CC BY
57
© А. Д. Талеб, Н. Г. Павлова,
В. М. Прокопенко, В. В. Абрамченко
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
ПРИМЕНЕНИЕ СТРУКТУРНОГО АНАЛОГА у-БУТИРОБЕТАИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ В РОДАХ ГИПОКСИИ ПЛОДА
УДК: 618.43-06-08
■ С целью уменьшения в родах окислительного стресса и лечения гипоксии плода был применен ингибитор карни-тинзависимого метаболизма жирных кислот структурный аналог у-бутиробетаина милдронат. На фоне его использования наблюдалось повышение общей антиок-сидантной активности (ОАА) и снижение свободнорадикального окисления (СРО) в крови плода.
■ Ключевые слова: гипоксия плода
в родах; милдронат; окислительный стресс.
Гипоксия плода и асфиксия новорожденного занимает одно из первых мест в структуре перинатальной смертности и перинатальной заболеваемости, составляя 4-6 % и 21-45 % соответственно [3]. Гипоксия плода, по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, выявляется в 5-10 0% всех беременностей [12].
В свою очередь, внутриутробная гипоксия занимает ведущее место среди причин неврологических заболеваний у детей первого года жизни, а также инвалидизации и нарушений социальной адаптации у них в последующие годы [7].
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разной патологии [11]. В наиболее обобщенном виде патогенез этого патофизиологического процесса на клеточном уровне можно охарактеризовать как несоответствие образующейся в митохондриях в процессе окислительного фосфори-лирования энергии энергопотреблению. Непосредственной же причиной этого патологического состояния в подавляющем большинстве является снижение поступления в митохондрии кислорода.
Известно, что под влиянием гипоксии усиливаются процессы перекисного окисления липидов, образуются свободные радикалы. В условиях нарушения доставки к тканям кислорода происходит накопление в клетках активных форм жирных кислот — производных ацилкарнитина и ацилкофермента А. Они препятствуют транспорту АТФ к органеллам клетки, повреждают клеточную мембрану, что, в конечном итоге, приводит к нарушениям функции антиоксидантной системы и гибели клетки [6].
Эффективность лечения гипоксии плода в родах ранее предложенными и применяемыми препаратами таких групп, как Р-адреномиметики и антагонисты кальция, до настоящего времени остается недостаточной [4, 2]. На это указывает высокая частота оперативного родоразрешения, осуществляемого в родах в интересах плода из-за отсутствия эффекта от медикаментозного лечения начавшейся гипоксии, составляющая 43 % всех случаев [1]. Это предопределяет необходимость поиска новых патогенетически обоснованных подходов к терапии начавшейся гипоксии плода в родах.
Одним из перспективных, на наш взгляд, подходов подобной терапии может быть ингибитор карнитинзависимого метаболизма жирных кислот структурный аналог у-бутиробетаина милдронат. Уникальным свойством этого препарата является способность оказывать избирательное сосудорасширяющие действие. На фоне его применения улучшается кровоснабжение только в тех участках тканей, где наблюдается ишемия, т. е. отсутствует эффект обкрадывания. Препарат обладает обратимым действием. У него отсутствует тератогенный и эм-бриотоксический эффект [9].
Проведенные в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН клинико-экспериментальные исследования (патент РФ) показали высокую эффективность милдроната при лечении хронической плацентарной недостаточности, в том числе при тяжелых степенях нарушениях гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод [10].
Цель исследования
Оценить влияние структурного аналога у-бутиробетаина милдроната на состояние анти-оксидантной системы плода, имеющего гипоксе-мию/гипоксию в родах.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. Влияние на функциональное состояние плодов, имевших начавшуюся гипоксию, инфузий 5,0 мл 3-(2,2,2-триметил-гидрозиний)-пропионата дигидрата (милдроната) в 200 мл 0,9 % раствора хлорида натрия исследовано в I периоде родов у 221 роженицы. Эти роженицы, получавшие милдронат, составили основную группу нашего исследования. Группу сравнения составили 442 роженицы, у которых лечение начавшейся гипоксии плода проводилось другими традиционными антиоксидантами (уни-тиол, аскорбиновая кислота).
Критериями включения рожениц в исследование являлись:
• I период срочных родов;
• одноплодная беременность;
• головное предлежание плода;
• снижение амплитуды осцилляций сердечного ритма плода по данным кардиотокографии (КТГ);
• наличие вариабельных или поздних децеле-раций легкой и средней степени по данным КТГ;
• выявление мекония в околоплодных водах. Критерии исключения рожениц из исследования:
• хроническая плацентарная недостаточность;
• преждевременные и запоздалые роды;
• многоплодная беременность;
• тяжелый гестоз;
• регионарные методы обезболивания;
• децелерации тяжелой степени (урежение сердцебиении плода более 60 уд/мин от базального уровня) по данным КТГ.
У всех рожениц I период родов проходил в условиях мониторного наблюдения за функциональным состоянием плода, осуществляемого с помощью кардиотокографов Fetalcard-2000 и Fetalcard-3000 Space analogic (США). Таким образом, регистрация сердечного ритма при начавшейся гипоксии плода проводилась, в том числе, до и после введения антиоксидантов.
При выявлении в процессе родов по данным КТГ признаков нарушения функционального состояния плода, соответствующим критериям включения в обследованные группы, из кожи предлежащей головки плодов рожениц основной группы методом Залинга дважды получали капиллярную кровь: до и через 40 минут после начала инфузии раствора милдроната.
С этой целью при отсутствии плодного пузыря в полость матки вводили амниоскоп с диаметром тубуса, соответствующим степени раскрытия шейки матки. Производили скарификацию кожных покровов головы плода на глубину не более 1-2 мм. В полученной и собранной в гепаринизи-рованные капилляры крови плода в последующем определяли: интенсивность свободнорадикального окисления (СРО) методом хемилюминометрии; общую антиокислительную активность (ОАА) в ХЛ-реакции рибофлавина с перекисью водорода в присутствии ионов двухвалентного железа; рН и газовый состав крови плода. Для оценки показателей, характеризующих дыхательную функцию крови, кроме капиллярной исследовали артериальную и венозную кровь плода. Артериальную кровь получали из вены, а венозную — из артерии пуповины сразу после рождения ребенка до его первого вдоха.
Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета стандартных программ Statistica у.5.0. Статистика для количественных признаков включала определение средних (М), стандартную ошибку среднего (т), стандартную девиацию. Для определения достоверности различий двух выборок определяли ^критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона.
Результаты и их обсуждение
Динамика общей антиокислительной активности (ОАА) и интенсивности свободнорадикального окисления (СРО) в крови, взятой из головки плода, до и после применение милдрона-та у беременных основной группы представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, через 40 минут после внутривенной инфузии матери 5,0 мл мил-дроната в крови плода наблюдалось достоверное повышение на 10,2 % общей антиоксидантной активности и снижение на 70,4 % процессов свободнорадикального окисления. Снижение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, наблюдавшееся в крови плода после инфузии милдроната, свидетельствует, с одной стороны, об уменьшении генерации под его влиянием активных форм кислорода, способных оказывать повреждающее действие, в том числе на
Таблица 1
Динамика общей антиоксидантной активности (ОАА) и интенсивности процессов свободнорадикального окисления (СРО) в крови плода до и после инфузий милдроната беременным основной группы
Показатель До лечения После лечения р
ОАА усл.ед./мг белка 148,90 і Зб,1З 1б4,10 і 35,б5 < 0,05
СРО усл.ед./мг белка 150,50 і 77,б5 44,54 і 22,02 < 0,05
Примечание: р дано по отношению к показателям до лечения.
Таблица 2
Динамика параметров кислотно-основного состояния (КОС) капиллярной крови плода до и после инфузий милдроната беременным основной группы
Параметры До лечения После лечения р
рН 7,209 ± 0,062 7,270 ± 0,038 < 0,01
рС02 мм рт ст 59,470 ± 8,357 51,190 ± 5,822 < 0,01
р02 мм рт ст 16,490 ± 4,255 18,170 ± 6,314 > 0,05
нсо3 22,050 ± 4,102 21,760 ±3,825 > 0,05
вв 41,810 ± 4,614 42,410± 4,247 > 0,05
ВЕ -5,179 ± 3,076 -4,171 ± 2,232 > 0,05
Примечание: р дано по отношению к показателям до лечения.
Таблица 3
Число новорожденных (%), родившихся в состоянии асфиксии у женщин основной группы и группы сравнения (шкала Апгар)
Баллы на 1-й минуте Основная группа Группа сравнения р
% %
1 0,34 ± 0,240 0,51 ± 0,190 > 0,05
2 0,17 ± 0,17 0,26 ± 0,136 > 0,05
4 0,17 ± 0,17 0,26 ± 0,136 > 0,05
5 0,17 ± 0,17 0,26 ± 0,136 > 0,05
6 3,06 ± 0,710 8,24 ± 0,733 < 0,001
Всего 3,91 ± 0,799 9,27 ± 0,773 < 0,001
в т. ч. тяжелой степени 0,68 ± 0,399 1,03 ± 0,269 > 0,05
Примечание: р дано по отношению к группе сравнения.
ЦНС плода и новорожденного. С другой стороны, этот процесс может быть обусловлен улучшением функционального состояния системы антиоксидантной защиты.
Известно, что наиболее объективным критерием функционального состояния плода в родах являются параметры кислотно-основного состояния его крови. Мы проанализировала исходные значения и динамику параметров кислотно-основного состояния (КОС) в капиллярной крови плода (до и после применение милдроната) у рожениц основной группы. Эти данные представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, исходные значения параметров кислотно-основного состояния крови плодов рожениц основной группы (до введения милдроната) свидетельствовали о развитии у плода метаболического ацидоза. Это подтверждается препатологическим значением рН и низким на-
пряжением в крови плода кислорода (рО2 < 20 мм рт ст), недостаточным для метаболизма молочной кислоты до углекислого газа, о чем свидетельствует низкий уровень последнего в крови [13].
Через 40 минут после внутривенной инфу-зии роженице милдроната отмечалось достоверное увеличение на 0,3 % рН крови плода. При этом рСО2 в крови плода снизилось еще на 14 % (р < 0,01), а остальные параметры, характеризующие кислотно-основное состояние крови плодов, на фоне применения милдроната достоверно не менялись.
Мы проанализировали число новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии (1-6 баллов по шкале Апгар) у женщин основной группы и группы сравнения. Данные представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, в условиях применения милдроната у пациенток основной группы
Таблица 4
Число новорожденных (%), родившихся в состоянии асфиксии у женщин основной группы и группы сравнения (шкала Апгар)
Формы АРД Основная группа Группа сравнения р
n % n %
Стремительные роды - - 3 1,4 і 0,313 < 0,01
Быстрые роды (2-6 часов) 4 2,34 і 0,568 27 10,9 і 0,831 < 0,001
Слабость родовой деятельности 23 8,96 і 0,762 22 12,2 і 1,229 < 0,05
Дискоординированная родовая деятельность 53 21,22 і 1,090 50 28,52і1,696 < 0,001
Примечание: р дано по отношению к группе сравнения.
общая частота рождения детей в асфиксии была в 2,37 раза меньше таковой у женщин группы сравнения. Различий по числу детей, родившихся в состоянии глубокой асфиксии (оценка по Апгар менее 5 баллов), у женщин основной группы и группы сравнения не выявлено.
Известно, что в условиях гипоксии милдронат, являющийся ингибитором карнитинзависимого транспорта жирных кислот, обратимо блокирует транспорт длинноцепочечных жирных кислот в клетку. При этом стимулируется их карнитиннеза-висимый метаболизм. Кроме того, восстанавливается кальций-связывающая активность митохондрий и уменьшается содержание его ионов внутри клетки. Милдронат повышает содержание проста-циклина, снижает П^2 и триглицеридов в эритроцитах, улучшает реологические свойства крови, способствует эффективному транспорту кислорода и минимизирует содержание метгемоглобина в крови [5]. Мембранно-стабилизирующие и антиок-сидантные свойства милдроната позволяют блокировать свободнорадикальные реакции и тормозить процессы ПОЛ [9].
Несмотря на то, что в нашем исследовании под влиянием милдроната в крови плодов рожениц основной группы отсутствовало достоверное увеличение напряжения кислорода и величины НС03, который используется в качестве буфера для нейтрализации молочной кислоты в условиях гипоксии, рН их крови достоверно увеличивалась. Кроме того, у пациенток основной группы значимо меньше родилось детей в состоянии асфиксии по сравнению с таковым в группе сравнения. При этом снижение в большей степени наблюдалось за счет числа детей, родившихся в асфиксии легкой степени. Видимо, милдронат в условиях умеренной гипоксемии оптимизирует само потребление клетками кислорода. Он оказывает не прямой ан-тиоксидантный эффект, а проявляет эти свойства за счет «тренировки» клетки к гипоксии: улучшения энергопродукции, на фоне которой снижается интенсивность СРО.
Поскольку известно, что аномалии родовых сил являются одним из наиболее частых осложне-
ний родового акта, оказывающих неблагоприятное влияние на функциональное состояние плода, мы провели сопоставление частоты этого акушерского осложнения у первородящих основной группы и группы сравнения, роженицы которой получали, соответственно, милдронат и традиционную антиоксидантную терапию в родах при начавшейся гипоксии плода. Данные о частоте аномалий родовой деятельности у первородящих рожениц сопоставляемых групп представлены в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, при применении мил-дроната у рожениц основной группы отсутствовала такая патологическая форма аномалий родовой деятельности, как стремительные роды, и в 4,6 раза реже наблюдались быстрые роды (от 2 до 6 часов). Кроме того, у рожениц основной группы в 1,3 раза реже развивалась слабость родовой деятельности и в 1,34 раза — дискоординирован-ная родовая деятельность. Следовательно, можно считать, что милдронат в условиях гипоксии оптимизирует метаболизм и в клетках миометрия, обеспечивая физиологический характер маточного сокращения.
Таким образом, инфузии милдроната в I периоде родов при начавшейся гипоксии плода приводят к улучшению рН его крови за счет уменьшения окислительного стресса на фоне оптимизации в клетках энергопродукции. Милдронат способствует профилактике аномалий сократительной активности матки.
Литература
1. Абрамченко В. В. Активное ведение родов: руководство для врачей. — СПб.: СпецЛит, 2003. — 664 с.
2. Абрамченко В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). — СПб.: ДЕАН, 2001. — 400 с.
3. Айламазян Э. К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. — 3-е изд. — СПб. 2003. — 282 с.
4. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: пер. с англ. — М.: Медицина, 1989. — 656 с.
5. Влияние милдроната на лигандный спектр гемоглобина у больных с ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Сахарчук И. И. [и др.] // Кардиология. — 1990. — Т. 30, № 9. — С. 87-88.
6. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. — М.: Наука, 2001. — 342 с.
7. Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. — М.: Знание-М, 2000. — 344 с.
8. Калвиньш И. Я., СкардсЯ. Милдронат. — Рига, 1995. — 31 с.
9. Особенности действия милдроната [дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата] на некоторые параметры красной крови при сердечной недостаточности / Сисецкий А. П. [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1992. — Т. 55, № 3. — С. 20-21.
10. Павлова Н. Г., Кривцова Е. И., Константинова Н. Н. Применение препарата милдронат в акушерстве // Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. — № 4. — С. 29-33.
11. Патофизиология внутриутробного развития / ред. Н. Л. Гар-машева. — М.: Медгиз, 1959. — 323 с.
12. ЧернухаЕ. А. Родовой блок: руководство для врачей. — 3-е изд. — М.: Триада-Х, 2003. — 712 с.
13. Fetal responses to asphyxia / Bennet L. [et al.] // Fetal and Neonatal Brain Injury / eds. D. K. Stevenson, W. E. Benitz, Ph. Sunshine. — Cambridge: University Press, 2003. — P. 83-110.
THE USING OF STRUCTURAL ANALOGIST OF y-BUTIROBETAINE AS ANTIOXIDANT TREATMENT OF FETUS IN LABOR
Taleb A. D., Pavlova N. G., Prokopenko V. M., Abramchenko V. V.
■ Summary: The inhibitor of carnithin depended metabolism of fatty acid, structural analogist of y-butirobetain — mildronat — was used in labor for decreasing of oxidant stress and treatment of fetal hypoxia. Hereupon the general antioxidant activity increased and free radical oxidation decreased in fetal blood.
■ Key words: hypoxia in the labor; mildronat; oxidative stress.
■ Адреса авторов для переписки
Талеб Артур Джамал — врач акушер-гинеколог.
ООО Северо-Западный центр красоты и здоровья.
E-mail: iagmail@ott.ru
Павлова Наталия Григорьевна — д. м. н., профессор, руководитель лаборатории физиологии и патофизиологии плода с отделением ультразвуковой диагностики.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: ngp05@yandex.ru
Прокопенко Валентина Михайловна — к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории перинатальной биохимии.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: vmp47@mail.ru
Абрамченко Валерий Васильевич — д. м. н., профессор, главный научный сотрудник родильного отделения.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
Taleb Arthur Dzhamal — the doctor the accoucheur-gynecologist of Open Company the Northwest center of beauty and health.
E-mail: iagmail@ott.ru
Pavlova Natalia Grigorievna — MD, the professor the principal of laboratory of physiology and a pathophysiology of a fetus with unit of ultrasonic diagnostics.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: ngp05@yandex.ru
Prokopenko Valentina Mihailovna — the senior research assistant of laboratory perinatal biochemistry.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: vmp47@mail.ru
Abramchenko Valery Vasilievich — MD, the professor the main research assistant of delivery room.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
