CC BY
29
К^Ш /ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.2-002.1-018.73-085:615.233/.28-053.2 DOI: 10.22141/2224-0551.13.6.2018.143163
Абатуров О.С., Агафонова О.О., Токарева Н.М. та iH.1
ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра'/ни», м. Днпро, Украина, та iншi установи в 24 репонах Укра!ни
Застосування препарату мзоциму й деквалЫю хлориду в лкуваны гострих рестраторних захворювань верхых дихальних шляхiв у дггей
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(6):576-584. doi: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.143163
Резюме. Акшуальшсшь. Tocmpi рестраторт eipymi тфекцИ — група найбльш поширених хвороб, що проявляються насамперед катаральним синдромом зураженнямротоглотки й потребують м1с-цевого застосування антисептишв. Мета: вивчити клжчт ocoбливocmiуражень глотки й гортат при гострихрестраторних тфекщях у piзнихрегюнах Украти, оцтити на великому клЫчному ма-mеpiалi ефективтсть i безпеку застосування препарату Лiзак i його здаттсть впливати на актив-тсть нативного iмyнimеmy. Машерiали тамешоди. Обстежено 25 229 дтей вжом вiд 4 до 18ротв з гострими рестраторними iнфекцiями, що проявлялись запальним процесом у ротоглотщ. Проведет загально^тчт, iмyнoлoгiчнi, бакmеpioлoгiчнi до^дження. Резульшаши. Встановлено, що застосування препарату Лiзак у клжчтй практищ е ефективним i приводить до зменшення iнmенcивнocmi клгмчних ознак запалення в ротоглотщ, кутруе сухсть ротоглотки, больовий синдром, вiднoвлюе голосову функцт. При вивчент кореляцШних зв'язшв мiж клiнiкo-анамнеcmичними даними було встановлено, що найбльш сильт взаемозв'язки вiдзначалиcя мiж тонзилтом i виражетстю тем-пературно'1 реакци в першу й третю добу вгд початку лкування (r = 0,43 i 0,69вiдпoвiднo), наявтсть тонзилту корелювала також з iнmенcивнicmю болю в гopлi (r = 0,46) i наявтстю кашлю на 7-му добу захворювання (r = 0,39). У той же час виражетсть кашлю в першу й третю добу захворювання корелювала з гостримларингтом (r = 0,51 i r = 0,36вiдпoвiднo). Охриплсть корелювала зi ступенем cyхocmi вротоглотщ (r = 0,47) i була притаманналарингту. Для визначення iмyнoлoгiчнoiефектив-mcmi препарату Лiзак були обстежет 124 дитини вжом 7—12ротв, ят мали гocmpiресшраторт тфекцп з ураженням ротоглотки. Встановлено, щоpiвень ттерферону гамма вротоглотковтргди-т й сироватщ кpoвi мав тенденцт до зниження, що cвiдчиmь про зменшення акmивнocmi запального процесу вротоглотщ. Зроблено висновок, що препарат Лiзак, зменшуючи ттенсивтсть запального процесу вротоглотщ, здатен впливати наpiвень прозапальних цитоштв, зокрема ттерферону гамма. При проведент бакmеpioлoгiчнoгo до^дження мжрофлори ротоглотки в пацiенmiв, за якими спостерШли, до початку лжування було виявлено тдвищення числа патогенних i умовно-патоген-них мiкpoopганiзмiв. Псля застосування препарату Лiзак вiдбyвалocя вiднoвлення мкробюценозу, в основному зарахунок зменшення кiлькocmi паmoгеннo'i й yмoвнo-паmoгеннoi флори (S.aureus, Candida albicans та т.) i збльшення кiлькocmi iндигеннoi флори. Препарат Лiзак не мав пoбiчних ефекmiв у бiльшocmi пацiенmiв, хоча в невеликo'i кiлькocmi хворих (0,76 %) спостеркалися ознаки алеpгiчнoi реакцп (перштня в гopлi, набряклкть язичка, незвичайний смак). Ефективтсть препарату Лiзак була оцтена лкарями й патентами в 99 % випадшв як добра. Висновки. Застосування препарату Лiзак у клжчтй практищ е ефективним i приводить до зменшення iнmенcивнocmi ^тчних ознак
'Повний список aBTopiB дослщження (103 особи) наведений наприкшщ стати.
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (<idorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Абатуров Олександр €вгенович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри пед1атри 1 та медично!" генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академю МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
запалення вротоглотщ, кутруе cyxicmbротоглотки, больовий синдром, вiдновлюe голосову функцю, сприяе зменшенню mmeHcuemcmi запального процесу вротоглотщ й впливае наpieeHb прозапальних цитошшв, зокрема ттерферону гамма, вiдновлюе мшробшценоз ротоглотки за рахунок зменшен-ня ^b^rni патогенно! й умовно-патогенног флори (S.aureus, Candida albicans та т.) i збльшення ^b^rni шдигенно'1 флори. Препарат Лiзак мае добру переносимсть i е ефективним у 99 % випадшв застосування.
Ключовi слова: дти; гоcmрiрестраторт шфекци; ттерферон гамма; лiзоцим; деквалшт хлорид
Вступ
Гострi респраторш шфекци (ГР1) — група най-бшьш поширених хвороб дихальних шляхiв. За да-ними офщшно'1 статистики, щорiчно в Укра'1ш ре-еструеться до 4—4,5 млн випадюв захворювання на грип i гострi респiраторно-вiруснi шфекци в дггей. Порiвняно з дорослим населенням дiти хворiють на ГР1 в 1,5—3 рази частiше. Бшьше за iнших схильнi до рестраторних iнфекцiй дiти, якi вiдвiдують ди-тячi (шкiльнi й дошкiльнi) установи. Так, на першо-му рощ вщвщування дошкiльного дитячого закладу понад 50 % дггей хворiють на ГР1 понад 6 разiв на рж, на другому роцi — 25 % дггей, на третьому роцi 10 % дiтей залишаються такими, що часто хворiють на ГР1 [1].
Безумовно, основним проявом ГР1 е катараль-ний синдром, який у першу чергу проявляеться запальними змiнами в глотцi. Останшми роками захворюванiсть з ураженням глотки зросла, i вщ-значаеться тенденцiя до 11 подальшого зростання [2]. За даними ВООЗ, п1д час етдемш ГР1 у 6—8 % випадюв ураження глотки мають бактерiальну природу, у позаепiдемiчний перiод кшьюсть хво-рих зменшуеться, але число бактерiальних уражень залишаеться досить високим — 2—3 % [3]. Щ даш свiдчать про необхiднiсть адекватно'1 роботи натив-ного iмунiтету п1д час елiмiнащ1 вiрусу з оргашзму, а також для протиди бактер!альному ураженню ротоглотки. Тому для л!кування запальних захворювань глотки бажано застосовувати мюцев! антисептичнi протизапальнi препарати, яю можна використову-вати як у вигляд! монотерапи, так ! у складi комплексного л!кування. Перевага надаеться препаратам, що можуть доповнювати або стимулювати роботу нативного iмунiтету. У захистi респратор-ного тракту в1д бактерiальних патогенних агенпв значна роль належить л1зоциму (Lyz, мурамщаза, N-ацетилмурамiлгiдролаза; ЕС 3.2.1.17) — лужному ферменту з молекулярною масою 14 kDa, що мгс-титься в тканинних рiдинах людини — у сльозах, слин1, перитонеальнш р1дин1, плазмi й сироватцi кров1 тощо [2, 4—6].
Мета досЛдження: вивчити кл1н1чн1 осо6ливост1 уражень глотки й горташ при ГР1 в р1зних регiонах Укра1ни, оц1нити ефектившсть i безпеку застосу-вання препарату Лiзак i його здатнiсть впливати на активнiсть нативного iмунiтету.
Характеристика дослщницькоК программ: про-спективне багатоцентрове наглядове клшко^му-нологiчне дослщження.
Дослщження проведено у 24 perioHax Укра1ни (Вiнницька, Волинська, Днiпропетровська, До-нецька, Житомирська, Закарпатська, 3aropi3bKa, Iвано-Франкiвська, Ки1вська, К1ровоградська, Лу-ганська, Львiвська, Микола1вська, Одеська, Пол-тавська, Рiвненська, Сумська, Терношльська, Хар-кiвська, Херсонська, Хмельницька, Черкаська, Чершвецька,Чершпвська областi).
Критер1ями включення в дослiдження хворих на ГР1були:
— вiк вщ 4 роюв до 17 рокiв 11 мгс.;
— наявнiсть уражень глотки й горташ з показан-нями для мюцево'1/поеднано1 терапГi;
— можливють лiкування в амбулаторних умовах;
— шформована згода пацieнта та/або батьюв на участь у дослщженш
Критер1ями виключення були:
— наявнiсть у пащента бак1^ально'1 шфекци, що потребуе системного застосування антибактерь альних препарапв;
— наявнiсть захворювань легенiв (астма, хрошчне обструктивне захворювання легенiв), що потребують лiкування, а також юстозний фiброз, недостатнiсть альфа-1-антитрипсину, сарко1доз, бронхоектатична хвороба, алерпчний альвеолiт, туберкульоз;
— наявшсть серцево-судинно'1, гематолопчно'1, печшково'1, нирково1, шлунково-кишково1 патоло-гГ1, порушень обмшу речовин та iнших патологiчних змш, що могли б вплинути на рiвень безпеки препарату, його переносимють i/або фармакокiнетику;
— онколопчш захворювання (супутнi або в анамнез^;
— наявнiсть у пацiента первинного або вторин-ного iмунодефiциту;
— явш ознаки алерги (наприклад, шюрш або респiраторнi прояви).
Матерiали та методи
У дослщженш взяли участь 25 229 пащенпв обох статей iз 24 регiонiв Укра1ни вжом вiд 4 рокiв до 17 роюв 11 мiсяцiв.
Проводилось клшчне й iмунологiчне обсте-ження хворих. Клтчне обстеження включало: збiр основних скарг, анамнезу життя й хвороби, огляд шюри й слизових оболонок пацiента, орофаринго-скопiю, аускультацiю серця й легешв, вимiрювання частоти серцевих скорочень, артерiального тиску й температури тша.
Як лабораторш дослiдження всiм пацiентам до л^вання було проведено загальний аналiз кровi,
загальний aHani3 ce4i, бактерюлопчне дослщжен-ня матерiалу, що був отриманий i3 noBepxHi глотки. Вмют iнтерферону гамма (IFN-y) у сироватцi KpoBi й ротоглотковiй рiдинi визначався за допомогою iмуноферментного аналiзу ELISA в сертифжованш iмунологiчнiй лабораторп лiкувально-дiагностич-ного центру «Аптека медично! академп», лiцензiя АЕ № 459359 вщ 18.09.2014, 3i застосуванням набору «Гамма-штерферон-1ФА-БЕСТ А-8752» фiрми «Вектор-Бест». Враховували побiчнi ефекти у вигля-дГ алергiчних реакцш. Оцiнка ефективностi лжуван-ня визначалася лжарем i пацieнтом. Оцiнку скарг i орофарингоскопп проводили в день звернення, на 3-й i 7-й день хвороби. Для ощнки даних у динамь цi використовували вiзуально-аналогову 4-бальну шкалу: 0 — вщсутнють ознаки, 3 — максимальний стутнь Ii вираженостi. Бактерiологiчне дослщжен-ня проводили в день звернення до лжаря.
Результати та обговорення
Результата обстеження хворих у 24 репонах Укра!ни подано в табл. 1.
Вжовий i гендерний розподiл пащентш подано в табл. 2.
Наведенi данi свщчать про те, що найбшьш по-ширеною формою ГР1 був фаринпт. Ця клiнiчна
форма ГР1 як показання для призначення оральних антисептиюв домiнувала у Винницькiй, Дншропе-тровськш i Кшвськш областях. Гострий тонзили" був найчастiшою причиною звернення до лжаря у Харювськш, Тернопiльськiй, 1вано-Франювськш, Хмельницькiй i Чернiвецькiй областях. У той же час гострий ларинпт був причиною призначення оральних антисептиюв переважно у Львiвськiй та Одесь-кiй областях, а стоматит — у Дншропетровському й Волинському репонах.
За результатами обстеження 25 229 пащенпв iз ГР1, яю мали ураження ротоглотки, можна подати структуру клшчних форм (рис. 1).
Бшьшють пацieнтiв, включених у дослщження, хворши протягом року епiзодично, але 6632 (26,3 %) дитини часто хворши на ГР1.
При вивченш кореляцiйних зв'язкiв м1ж клiнi-ко-анамнестичними даними було встановлено, що найбшьш сильнi взаемозв'язки вiдзначалися м1ж тонзил1гом i вираженiстю температурно! реакщ! в першу й третю добу вщ начала лiкування (r = 0,43 i r = 0,69 вщповщно), наявнiсть тонзилГту корелювала також з штенсивнютю болю в горлГ (г = 0,46) й наяв-нютю кашлю на 7-му добу захворювання (r = 0,39). У той же час виражешсть кашлю в першу й третю добу захворювання корелювала з гострим ларинп-
Таблиця 1. Розподл хворих за кл1н1чними формами
Кшшчна форма ГР1 Ктьшсть хворих
n %
Тонзил^ 5174 20,5
Фарингiт 12556 49,76
Тонзилофарингiт 854 3,38
Ларинпт 3800 15,06
Тонзил^ + ларингiт 68 0,28
Фарингiт + ларинпт 550 2,18
Тонзилофаринпт + ларингiт 35 0,15
Стоматит 1605 6,37
Тонзил^ + стоматит 109 0,43
Фарингiт + стоматит 334 1,32
Тонзилофаринпт + стоматит 32 0,13
Ларинпт + стоматит 92 0,37
Тонзил^ + ларинпт + стоматит 4 0,01
Фаринпт + ларинпт + стоматит 16 0,06
Таблиця 2. В1ковий i гендерний розподл обстежениххворих
^^^^^^ BiK Стать 4-8 poKiB 9-12 poKiB Понад 12 poKiB Усього
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Хлопчики 5606 22,2 4717 18,7 2513 9,9 12 836 50,9
Дiвчатка 5891 23,4 3547 14,1 2955 11,7 12 393 49,1
Усього 11 497 45,6 8264 32,8 5468 21,6 25 229 100
том (r = 0,51 i r = 0,36 вщповщно). Охриплiсть коре-лювала 3i ступенем cyxocTi в ротоглотщ (r = 0,47) й була притаманна ларинпту.
Бактерiологiчнi дослщження вмiстy ротоглотки в обстежених дггей показали пригнiчення зростан-ня шдигенно! флори (Streptococcus viridans, Neisseria mucosa, Lactobacillus). У той же час вщзначалось над-лишкове зростання Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus i Candida albicans.
У широкш клшчнш практищ при лiкyваннi фа-рингтв, тонзилiтiв i стоматитiв використовуеться комплексний препарат Лiзак (ПАТ «Фармак»), що мiстить: лiзоцим i деквалiнiю хлорид (в 1 таблетщ мiститься 10 мг лiзоцимy гiдрохлоридy в перерахун-ку на суху речовину i 0,25 мг деквалiнiю хлориду в перерахунку на 100% суху речовину). Препарат використовуеться для мюцевого застосування й мае виражену антисептичну, фунгщидну й антибактерь альну актившсть [14—18].
Встановлено, що препарат Лiзак пiдвищyе актив-нiсть фагоцитозу in vitro щодо iнертного матерiалy типу латекс. При впливi препарату на клггини миг-даликiв вiдзначаеться виражена тенденцiя до зни-ження вмюту як IFN-a, так i IFN-y, що, ймовiрно, свщчить про зниження вiрyсного навантаження на клiтини мигдалиюв. Також показано, що препарат Лiзак мае виражену противiрyснy активнiсть щодо аденовiрyсy 2-го типу [19]. М.С. Пухлик i спiвавт. вщзначають [3], що при гострому тонзилофарингт як у дорослих, так i в дггей вже у першi години тсля застосування препарату Лiзак вщбуваеться усунен-ня або значне зменшення iнтенсивностi клтчних проявГв хвороби. Автори вважають, що препарат
Л1зак може бути рекомендований для л1кування го-стрих i хрон1чних запальних захворювань глотки, а також як профГлактичний засiб пiсля перенесених оперативних втручань у порожнинi рота й глотки. Зпдно з даними Ю.В. Марушка i спiвавт. [20], лжу-вання компенсовано! форми хронiчного тонзилiту в дггей препаратом Лiзак супроводжуеться вiрогiдним покращанням стану слизово! оболонки ротоглотки, зниженням рГвня колошзацГ! слизово! оболонки ротоглотки патогенною й умовно-патогенною флорою, шдвищенням вмюту р-дефензишв i лактофе-рину.
У результатi лiкування препаратом Лiзак дiтей Гз гострими рестраторними шфекцГями вщбуваеться вщновлення еубютичного стану мжробюценозу ротоглотки. Шсля курсу терапГ! препаратом ЛГзак по-вшстю елГмшуються колони бактерш Staphylococcus aureus i грибГв Candida albicans [18].
КлЫчна оцнка ефективност препарату Лiзак
Препарат ЛГзак застосовувався за призначенням лжаря зпдно з шструкщею Гз застосування.
Динамжа симптомГв оцшювалась за бальною шкалою. При аналГзГ даних було встановлено, що на момент звернення до лжаря 13 599 (53,9 %) пащ-енпв вщчували сильний бГль у горлГ, 10 743 (42,6 %) скаржились на помГрний бгль.
На 3-тю добу лГкування препаратом ЛГзак кгль-юсть пащенпв з штенсивним болем зменшилась до 6716 (26,7 %), а на 7-й день лжування штенсивний бгль збериався тГльки в 1004 (3,9 %) дггей. СлГд вгд-значити, що це були хворГ, яю мали гострий тонзи-ли", нали" на мигдаликах i потребували системного застосування антибактерГально! терапп.
Сухють у горлГ вщзначали 12 228 (48,5 %) пащ-енпв. Зазвичай це були дгти з гострим фаринптом. На 3-тю добу лГкування помГрна сухють у горлГ була
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
До л^ування 3-тя доба л^ування 7-ма доба лiкування
-^^Бть у горлi -■-Сухють у горлi —Д-Змiна голосу
Рисунок 1. Структура клiнiчних форм ГР1 у пац1ент1в з ураженням ротоглотки
Рисунок 2. Динамка симптом'в гострих прояв1в ураження ротоглотки на тлi терапИ препаратом Лiзак
%
присутня у 8469 (33,5 %) д1тей, а п1д час останньо-го в1зиту до лiкаря (7-ма доба лiкування) незначну сух1сть у горл1 вщзначали т1льки в 674 (2,7 %) пащ-ентiв.
Змiна голосу, що була в основному характерна для хворих ¡з гострим ларингiтом, фiксувалась у 9770 (38,7 %) дггей, на 3-й день лжування — у 2998 (11,9 %), а на 7-й день охриплють голосу була вщ-сутня в ус1х пацiентiв (рис. 2).
Температурна крива на тл1 лжування препаратом Лiзак знижувалась л1тично, г до 7-го дня температура т1ла нормал1зувалась у вс1х пащент1в. Повторних пщйом1в температури не спостер1галось у жодного пац1ента.
Пперем1я з1ва е проявом запального процесу в ротоглотщ, 11 динам1ка вщображае штенсивнють за-палення. На початку лжування гшерем1я з1ва р1зно1 штенсивносп була присутня в 100 % вщсотюв об-стежених пац1ент1в, при цьому штенсивна гшере-м1я з1ва була в 13 899 (55,1 %), пом1рна — у 10 213 (40,5 %), на 3-тю добу л1кування штенсивну гшере-м1ю спостер1гали в 7857 (31,1 %) пащенпв, на 7-му добу л1кування штенсивну гшеремго не ф1ксували в жодного хворого, але пом1рна гшерем1я з1ва збер1га-лась у 4178 (16,6 %) хворих (рис. 3).
Зернистють задньо1 ст1нки глотки е клшч-ною ознакою фаринг1ту. Цей симптом мали 11 995 (47,5 %) пащенпв, на 3-тю добу л1кування 1х кгль-к1сть зменшилась до 6853 (27,1 %) (рис. 4).
У хворих на гострий тонзили" у 63 % випадюв спостер1гався налгт на мигдаликах, що значно змен-шувався на 3-тю добу лжування (до 36,5 %), а на 7-му добу л1кування збер1гався т1льки в 7 % хворих.
Збгльшення л1мфатичних вузл1в ми спостер1гали в 9933 (39,3 %) хворих, на 7-му добу лжування 1х к1ль-юсть зменшилась до 4236 (16,8 %). Л1мфаденопат1я е одн1ею з ознак дитини, яка часто хвор1е на ГР1.
Отже, застосування препарату Л1зак у кл1н1чн1й практиц1 е ефективним 1 призводить до зменшення
штенсивносп клГнГчних ознак запалення в ротоглотщ, кушруе сухГсть ротоглотки, больовий синдром, вщновлюе голосову функщю.
Бактер'юлопчна ефективнсть препарату Лiзак
При проведенш бактерiологiчного дослщжен-ня мжрофлори ротоглотки в пацieнтiв, яю брали участь у дослiдженнi, до початку лГкування було виявлено тдвищення числа патогенних i умовно-патогенних мiкроорганiзмiв. У бшьшосп випадкiв на слизовш о6олонцГ глотки виявляли стафГлоко-ки: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus (25,3—37,1 %), а також Moraxella catarrhalis (3,6 %), Haemophilus influenzae (7,9 %), Candida albicans (7,4 %). У 16,7 % обстеже-них пащенпв була виявлена резистентнють бакте-рГй до цефтрiаксону, цефуроксиму й кларитромщи-ну, що е ознакою неконтрольованого застосування антибютиюв у пацiентiв Гз запаленням ротоглотки. Це засвГдчуе, що в бГльшостГ випадкГв слГд застосо-вувати локальш препарати антибактерГально!, фун-гщидно! й антисептично! дГ!.
ПозаклГтинно розташований Lyz викликае де-градацГю мультимерного бактершного пептидога-кану (PG) з утворенням солютабних фрагментГв, якГ активують Nod-подГбш рецептори (NLR) епгге-лГальних клГтин слизових оболонок, що призводить до секрецГ! чинникГв, якГ мають властивостГ викли-кати хемотаксис i активацГю нейтрофГлГв i макро-фапв [7]. Проте Lyz-опосередкована деградацГя бактерш призводить до збГльшення концентрацГ! не лише дериватГв PG, але й шших PAMP, якГ активують ТоИ-подГбш рецептори та NLR, що шдукуе про-дукцГю прозапальних цитоюшв. ЦГкавим е факт, що навгть у випадках вщсутностГ помГтного впливу Lyz на життездатнГсть бактерГй функщонування Lyz призводить до вГрогГдного пщвищення концентрацГ! дериватГв PG. ВГдомо, що основною молекулярною
%
70,00
До початку лжування
3-тя доба лтування
7-ма доба лiкування
□ 3 бали В2 бали □! бал Н0 балiв
Рисунок 3. Динамка пперемп 3iBa при гострому фарингт
90,00 80,00
70,00
60,00
0,00
50,00 --
40,00 — —- -
30,00 — Н- -
20,00 — Н- -
10,00 — Н - Н -Н
0,00___■__.__1 ■ , Щ
До початку лiкування
3-тя доба лiкування
7-ма доба лтування
□ 3 бали
2 бали □ 1 бал
0 балiв
Рисунок 4. Динамiка зернистост задньо/ стнки глотки при гострому фарингт
%
мшенню Lyz е PG бактерГально! стшки. 1мовГрно, що Lyz, деградуючи PG, призводить до шдвищення рГвня концентрацГ! його деривапв, яю активують мехашзми елГмшацГ! бактерш з макрооргашзму, але актившсть руйнування бактерГально! стшки може бути недостатньою для того, щоб викликати руйну-вання бактерГ! [8].
Контрольш поави зГ слизових ротоглотки дь тей тсля закшчення курсу лГкування препаратом ЛГзак показали вщновлення стану еубюзу в 37 % наших спостережень. Вщновлення мжробюцено-зу вщбувалося в основному за рахунок зменшення кглькосп патогенно! й умовно-патогенно! флори (Staphylococcus aureus, Candida albicans та ш.) i збГль-шення кшькосп шдигенно! флори. СлГд зазначити, що навиъ у разГ неповного вщновлення еубюзу, що мало мюце в дгтей Гз частими повторними рестраторними захворюваннями, тсля лГкування препаратом ЛГзак кшьюсть шдигенно! флори значно збГльшувалася (табл. 3).
Шунолопчна ефективнсть препарату Лiзак
Для визначення ¡мунолопчно! ефективносп препарату ЛГзак були обстежеш 124 дитини вжом 7—12 роюв, яю мали ГР1 з ураженням ротоглотки. Дгти були розподшеш на двГ групи. Основна група пащенпв (94 дитини), яю хворГли на ГР1, отриму-вала стандартну тератю вщповщно до протоколГв лжування ГР1, що рекомендован МОЗ Укра!ни, i препарат ЛГзак. Дгти друго! групи (30 дггей) отриму-вали тГльки стандартну тератю. Вплив стандартно! терапп й стандартно! терапп в поеднанш з препаратом лГзоциму на вмют IFN-y у сироватщ кровГ i ро-тоглотковш рщиш в дгтей, яю мали ознаки запален-ня в ротоглотщ, подано в табл. 4.
Сл1д зазначити, що перед початком лжування кон-центращя IFN-y як у сироватщ кров1, так i в ротоглот-ковш рщиш не мала виражених вщмшностей в групах, що отримували/не отримували тератю з додаванням препарату Л1зак. На початку захворювання р1вень IFN-y у сироватщ кров1 становив 1,43 ± 0,16 нг/мл i 1,48 ± 0,12 нг/мл в обох групах вщповщно; а на перь од реконвалесценцп вщбувалось в1рогщне зниження його р1вня до 1,13 ± 0,12 нг/мл (t-критерш = 1,50; p = 0,14) i 0,76 ± 0,09 нг/мл (t-критерш = 4,80; p = 0,00001) вщповщно. Р1вень IFN-y у ротоглотко-вш рщиш на тл1 лжування препаратом Л1зак також знижувався з 1,33 ± 0,10 нг/мл до 0,98 ± 0,12 нг/мл (t-критерш = 2,24; p = 0,03), що свщчить про контроль активносп мукозального 1муштету в ротоглотщ й пщкреслюе 1муномоделюючу д1ю препарату Л1зак. Неконтрольована актившсть 1мунно! системи може викликати бурхливий розвиток запального процесу й призвести до розвитку ускладнень (у тому числ1 алер-пчних i авто1мунних реакцш).
Вщомо, що лГзоцим обмежуе актившсть запального процесу. Використання препара^в ек-зогенного лГзоциму призводить до зменшення хемотаксису й активносп нейтрофЫв [9]. ЛГзоцим може безпосередньо зв'язувати й нейтралiзyвати позаклiтиннi, прооксидантш бiореактивнi похщш [10]. Iдентифiковано п'ять протизапальних бак-терицидних пептидiв, що е похщними лГзоциму людини. Щ пептиди зменшують LPS-iндyкованy експресiю прозапальних цитоюшв: фактора некрозу пухлини a, iнтерлейкiнy-6, iнтерлейкiнy-1ß i IFN-y у макрофагах мишей [11]. Вивчення вмюту INF-y i впливу л1зоциму на його секрецiю е важли-вим, бо цей фактор як впливае на запуск запально! шфекцп, так i знижуе ризик розвитку бактерiаль-них ускладнень.
Таблиця 3. Змiни мiкрофлори ротоглотки (%)
MiKpo$nopa До лжування Лiзаком Шсля лшування Лiзаком
Streptococcus viridans 12,8 29,2
Haemophilus influenzae 7,9 3,9
Neisseria mucosa 48,9 79,4
Lactobacillus 10,6 28,6
Staphylococcus aureus 25,3 16,7
Staphylococcus epidermidis 37,1 24,5
Moraxella catarrhalis 3,6 2,5
Candida albicans 7,4 3,3
Таблиця 4. Вплив терапП' на вмст IFN-y (нг/мл)
Показник Стандартна терашя без застосування препарату Лiзак Терашя iз застосуванням препарату Лiзак
До лжування Пiсля лiкування До лiкування Пiсля лжування
IFN-y У сироватщ KpoBi 1,43 ± 0,16 1,13 ± 0,12 1,48 ± 0,12 0,76 ± 0,09
IFN-y у ротоглотковш рщиш 1,51± 0,12 1,25 ± 0,11 1,33 ± 0,10 0,98 ± 0,12
ЛГзоцим сприяе активацГ! NLRP3-iнфламасоми i, як наслщок, посиленню продукцГ! штерлейкшу-1ß. Активацгя NLRP3-iнфламасоми може сприяти вивГльненню Гнших антибактерГальних чинникГв [7]. Також лГзоцим чинить Гмуностимулюючу дГю за рахунок фрагменту Thr-Leu-Lys-Arg, що шдукуе фагоцитоз i хемотаксис лейкоцитГв [12, 13].
Отже, препарат ЛГзак, зменшуючи штенсив-нГсть запального процесу в ротоглотщ, здатен впливати на рГвень прозапальних цитоюшв, зокре-ма IFN-y.
Перенюсимсть препарату Лiзак
Препарат ЛГзак не мав побГчно! дГ! в бГльшос-тГ пацГентГв, хоча в невелико! кшькосп хворих (0,76 %) спостерГгались ознаки алерпчно! реакцГ! (першшня в горлГ, набряклГсть язичка, незвичний смак).
Ефектившсть препарату ЛГзак була ощнена лжа-рями й пацГентами в 99 % випадюв як добра.
Висновки
1. Застосування препарату ЛГзак у клгшчшй практищ е ефективним i призводить до зменшення штенсивносп клГнГчних ознак запалення в ротоглотщ, кутруе сухГсть ротоглотки, больовий синдром, вщновлюе голосову функщю.
2. Застосування препарату ЛГзак у комплекснш терапГ! ГР1 сприяе зменшенню ГнтенсивностГ запального процесу в ротоглотщ й знижуе рГвень прозапальних цитокшш, зокрема IFN-y.
3. Препарат ЛГзак сприяе вщновленню мь кробГоценозу ротоглотки за рахунок зменшення кГлькосп патогенно! й умовно-патогенно! флори (Staphylococcus aureus, Candida albicans та гн.) i збГль-шення кГлькостГ шдигенно! флори.
4. Препарат ЛГзак мае добру переносимють i е ефективним у 99 % випадюв застосування.
Конфлжт 1нтерес1в. Не заявлений.
Дослвдження проводилося лшарями у 24 репонах Укра'ши:
Абатуров O.G., Агафонова О.О., Токарева Н.М., Хамун К.К., Луценко Н.Т., Кожухар О.М., Ал-бур О.Ф., Терлецький О.С., Лшкевич С.М., Ка-расевич Л.П., Калохша 1.В., Бахчеван О.М., Катаула Н.1., Максимович I.O., Бердега С.Д., Ра-зумович Т.П., Ружевич С.В., Триморуш Т.О., Тол-стенко Т.З., Соловйова 1.В., МГрГц Л.О., ВладГ М.1., Коротка Н.Я., Жуковська Г.М., Мордух С.Ф., 1ва-нова Т.В., Костильова 1.Ю., Ткаченко 1.В., Коваленко М.В., Тимчишина Л.Б., Мамедова Л.А., Винокурова О.Д., ФГронова О.О., Дем'яненко I.I., Фомичова Л.Д., Яцик В.М., Зайченко С.М., Бузин-на А.С., Мелаш 1.В., Лисянська В.В., Вавенко I.I., Лизогуб Р.Л., Бердюгова Н.С., Положай М.О., Павлова Т.В., РузГч Ю.В., ЗГмша Н.А., Нестоянова О.С., Бессонова О.О., Воронцова Л.А., Ма-медова С.А., Овсепян Ю.6., Парчинська 1.В., Ра-
сулова С.А., Семеряк О.В., Смоляк-Сметю С.П., Воронюк М.О., Голубова Т.О., Дудник Н.П., Була-вша 1.М., Николайчук Ю.П., Козенева 1.В., Лац-ков С.С., Сирбу Т.В., Писарева Г.В., Гиль О.О., Одинцова Т.М., Храпач Л.1., Колодяжна Н.В., 1о-нГна Н.В., Полич Т.М., Собко Н.А., Кишань Т.П., Макаренко Н.М., Коршенко М.В., Михай-лець Л.1., Курчак Л.М., Назаренко 1.В., 1рха Г.Р., АдамГв Г.В., Курдибаха О.В., Шумада Л.П., Гала-гань К.Т., Голуб Г.1., Попович С.В., Савша Т.А., Палагнюк 1.О., Кузьменко В.А., Гаращук Л.Л., Га-нша 1.М., ЛГсова П.М., Дерепа О.В., Шурик Ю.В., АгатГй С.1., 1щук Л.1., Скалецька О.М., Левчук 1.О., Андрух В.С., Нескоромна О.В., Кириченко Ю.Г., ШульгГна Т.П., Мельник Т.П., Закаблук Н.А., Старицька О.Р., Качмар С.О., Мацюра Н.О., Пида Г.О., Яндьо 1.Я., Лелик В.В., Галас В.О., Га-нуляк О.Ю., Дубляк О.Й., Яцканич В.М., Бортнов-ська В.А., Борщинський 1.Л., Подвацятник О.1., Гнапв С.В., Гуцал Г.1., бгер В.А., Синюк О.П., Юрко М.С., Штш В.Г., Шкода 1.В.
References
1. Yulish YeI, Chernysheva OYe. Etiopatogenetic therapy of acute respiratory viral infections for children. Zdorov e rebenka. 2014;(52):129-133. doi: 10.22141/2224-0551.1.52.2014.75622. (in Russian).
2. Tkachenko VN. Differential diagnosis of exacerbations of chronic pharyngitis. Journal of ear, nose and throat diseases. 2011;(3):27-28. (in Russian).
3. Puhlik MS, Tagunova IK, Andreev AV. Evaluation of the effectiveness of Lizak in tonsillopharyngitis. Zdorov'ja Ukrai'ny. Pul'monologija, Alergologija, Rynolaryngologija. 2012;(20):1-2. (in Russian).
4. Abaturov AE. Role of local inhibitors of proteasesis in nonspecific protection of the respiratory tract. Zdorove rebenka. 2011;(31):117-123. (in Russian).
5. Barer GM, Denisov AB. Kristallograficheskii metod izucheniia sliuny [Crystallographic method of studying saliva]. Moscow: FGOU VUNMTs Roszdrava; 2008. 240p. (in Russian).
6. Hung CR, Chen WH, Wang PS. Protective effect of lysozyme chloride on gastric oxidative stress and hemorrhagic ulcers in severe atherosclerotic rats. Med Sci Monit. 2007Dec;13(12):BR271-9.
7. Ragland SA, Criss AK. From bacterial killing to immune modulation: Recent insights into the functions of lysozyme. PLoS Pathog. 2017 Sep 21;13(9):e1006512. doi: 10.1371/journal. ppat.1006512.
8. Davis KM, Nakamura S, Weiser JN. Nod2 sensing of lysozyme-digested peptidoglycan promotes macrophage recruitment and clearance of S. Pneumoniae colonization in mice. J Clin Invest. 2011 Sep;121(9):3666-76. doi: 10.1172/JCI57761.
9. Derbise A, Pierre F, Merchez, M, et al. Inheritance of the lysozyme inhibitor Ivy was an important evolutionary step by Yersinia pestis to avoid the host innate immune response. J Infect Dis. 2013 May 15;207(10):1535-43. doi: 10.1093/infdis/jit057.
10. Dainin K, Ide R, Maeda A, Suyama K, Akagawa M. Pyridoxamine scavenges protein carbonyls and inhibits protein aggregation in oxidative stress-induced human HepG2 hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2017 May 6;486(3):845-851. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.03.147.
11. Ibrahim HR, Hamasaki K, Miyata T. Novel peptide motifs from lysozyme suppress pro-inflammatory cytokines in macrophages by antagonizing toll-like receptor and LPS-scavenging action. Eur J Pharm Sci. 2017 Sep 30;107:240-248. doi: 10.1016/j. ejps.2017.07.005.
12. Abaturov AE, Agafonova EA. Interferon therapy of acute respiratory viral infections in children. ChildS health. 2017;12(3):370-375. doi:10.22141/2224-055112.3.2017.104229. (in Russian).
13. Abaturov AE, Volosovets AP, Yulish EI. Induktsiia molekuliarnykh mekhanizmov nespetsificheskoi zashchity respiratornogo trakta [Induction of molecular mechanisms of nonspecific protection of the respiratory tract]. Kyiv: Pryvatna drukarnja FO-II Storozhuk OV; 2012. 240s. (in Russian).
14. Marushko YuV , Melnykov OF, Zelena NA, Movchan OS. Local therapy of acute pharyngitis. Sovremennaya pediatriya. 2011;(38):107. (in Russian).
15. Degtiarenko EV, Pershin SV, Iurina MS, Khoda S. Efficiency of Lizak in the treatment of catarrhal gingivitis in adolescents. Pytannja eksperymental'noi' ta klinichnoi' medycyny. 2012;16(2):267-270. (in Russian).
16. Kudryavtsev IV, Polevschikov AV. Complement evolution: early stages. Cytokines and Inflammation. 2005;1(4):11-21. (in Russian).
17. Suerkulov ES, Alymbaev ESh, Yuldashev IM, Jumaev AT, Mamyraliev AB, Bigishiev MP. Possibilities of using of preparation Lizak and other local immune suppression remedies on treatment of child with chronic recurrent aphtous stomatitis (literature review). Meditsina Kyrgyzstana. 2014;4(1):50-53. (in Russian).
18. Marushko YuV, Hyschak TV. Sanation of the oropharynx in pediatric infectious diseases. Sovremennaya pediatriya. 2017;(81):20-25. (in Russian).
19. Melnikov OF, Krivokhatskaya LD, Pysanko VN, et al. The research of antiseptic's action, which contains lysozyme, on the mechanisms of antiviral immunity of tonsil'scells in vitro. Journal of ear, nose and throat diseases. 2015;(4):22-26. (in Russian).
20. Marushko YuV, Melnykov OF, Zelena NA, Movchan OS. Actual problems of chronic tonsillitis therapy of non-streptococcal etiology. Zdorov'ja Ukrai'ny. Pul'monologija, Alergologija, Rynolaryngologija. 2013;(21):58-59. (in Ukrainian).
OTpuMaHO 10.09.2018 ■
Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Токарева Н.М. и др.1
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина, и другие учереждения в 24 регионах Украины
Применение препарата лизоцима острых респираторных заболеваний
Резюме. Актуальность. Острые вирусные респираторные инфекции — группа наиболее распространенных болезней, которые проявляются прежде всего катаральным синдромом с поражением ротоглотки и требуют местного применения антисептиков. Цель работы: изучить клинические особенности поражения глотки и гортани при острых респираторных инфекциях в различных регионах Украины, оценить на большом клиническом материале эффективность и безопасность применения препарата Лизак и его способность влиять на активность нативно-го иммунитета. Материалы и методы. Обследовано 25 229 детей в возрасте от 4 до 18 лет с острыми респираторными инфекциями, которые проявлялись воспалительным процессом в ротоглотке. Проведены общеклинические, иммунологические, бактериологические исследования. Результаты. Установлено, что применение препарата Лизак в клинической практике является эффективным и приводит к уменьшению интенсивности клинических признаков воспаления в ротоглотке, купирует сухость ротоглотки, болевой синдром, восстанавливает голосовую функцию. При изучении корреляционных связей между клинико-анамнестическими данными было установлено, что наиболее сильные взаимосвязи отмечались между тонзиллитом и выраженностью температурной реакции в первые и третьи сутки от начала лечения (г = 0,43 и 0,69 соответственно), наличие тонзиллита коррелировало также с интенсивностью боли в горле (г = 0,46) и наличием кашля на 7-е сутки заболевания (г = 0,39). В то же время выраженность кашля в первые и третьи сутки заболевания коррелировала с острым ларингитом (г = 0,51 и г = 0,36 соответственно). Охриплость коррелировала со степенью сухости в ротоглотке (г = 0,47) и была присуща ларингиту. Для определения иммунологической эффективности препарата Лизак были обследованы 124 ребенка в возрасте 7—12 лет, которые имели острые респираторные инфекции с поражением ротоглотки. Установлено, что
и деквалиния хлорида в лечении верхних дыхательных путей у детей
уровень интерферона гамма в ротоглоточный жидкости и сыворотке крови имел тенденцию к снижению, что свидетельствует о снижении активности воспалительного процесса в ротоглотке. Сделаны выводы, что препарат Лизак, уменьшая интенсивность воспалительного процесса в ротоглотке, способен влиять на уровень провоспалительных цитокинов, в частности интерферона гамма. При проведении бактериологического исследования микрофлоры ротоглотки у наблюдаемых пациентов до начала лечения было выявлено повышение числа патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. После применения препарата Лизак происходило восстановление микробиоценоза, в основном за счет уменьшения количества патогенной и условно-патогенной флоры (S.aureus, Candida albicans и др.) и увеличения количества индигенной флоры. Препарат Лизак не имел побочных эффектов у большинства пациентов, хотя у небольшого числа больных (0,76 %) наблюдались признаки аллергической реакции (першение в горле, отечность язычка, необычный вкус). Эффективность препарата Лизак была оценена врачами и пациентами в 99 % случаев как хорошая. Выводы. Применение препарата Лизак в клинической практике является эффективным и приводит к уменьшению интенсивности клинических признаков воспаления в ротоглотке, купирует сухость ротоглотки, болевой синдром, восстанавливает голосовую функцию, способствует уменьшению интенсивности воспалительного процесса в ротоглотке и влияет на уровень провоспалительных цитокинов, в частности интерферона гамма, восстанавливает микробиоценоз ротоглотки за счет уменьшения количества патогенной и условно-патогенной флоры (S.aureus, Candida albicans и др.) и увеличения количества индигенной флоры. Препарат Лизак имеет хорошую переносимость и является эффективным в 99 % случаев применения. Ключевые слова: дети; острые вирусные инфекции; интерферон гамма; лизоцим; деквалиния хлорид
1Полный список авторов исследования (103 человека) приведен в конце статьи.
O.Ye. Abaturov, O.O. Ahafonova, N.M. Tokarieva et al.1
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine, and another centers in 24 regions of Ukraine
Application of lysozyme and dequalinium chloride in the treatment of acute respiratory diseases
of the upper respiratory tract in children
Abstract. Background. Acute viral respiratory infections — a group of the most common diseases that manifest primarily by the catarrhal syndrome with oropharyngeal involvement and require topical application of antiseptics. The purpose was to study the clinical features of pharyngeal and laryngeal lesions in acute respiratory infections in different regions of Ukraine, to evaluate the effectiveness and safety of Lizak on a large clinical material and its ability to influence the activity of native immunity. Materials and methods. 25,229 children aged 4 to 18 years with acute respiratory infections were examined, which manifested by the inflammatory process in the oropharynx. General clinical, immunological, bacteriological studies were carried out. Results. It was established that the use of Lizak in clinical practice is effective and leads to a decrease in the severity of clinical signs of inflammation in the oropharynx, controls dry mouth, pain syndrome, restores the voice function. When studying the correlation between clinical and anamnestic data, it was found that the most significant relationship was observed between tonsillitis and the severity of the temperature response on the first and third days after treatment initiation (r = 0.43 and 0.69, respectively), the presence of tonsillitis also correlated with the intensity of throat pain (r = 0.46) and the presence of cough on day 7 of the disease (r = 0.39). At the same time, the severity of cough on the first and third days of the disease correlated with acute laryngitis (r = 0.51 and 0.36, respectively). Hoarseness correlated with the degree of dryness in the oropharynx (r = 0.47) and was characteristic of laryngitis. To determine the immunological effectiveness of Lizak, 124 children aged 7—12 years with acute respiratory infections and oropharyngeal le-
sions were examined. It was found that interferon gamma level in the oropharyngeal fluid and blood serum tended to decrease indicating a decrease in the activity of inflammatory process in the oropharynx. It is concluded that Lizak reducing the intensity of the inflammatory process in the oropharynx can influence the level of proinflammatory cytokines, in particular interferon gamma. During the bacteriological examination of the oropharyngeal microflora in patients under observation, an increase in the number of pathogenic and opportunistic microorganisms was observed before the treatment. After the application of Lizak, the microbiocenosis was restored mainly due to a decrease in the number of pathogenic and opportunistic flora (S.aureus, Candida albicans, etc.) and an increase in the number of indigenous flora. Lizak did not have side effects in most cases, although a small number of patients (0.76 %) had signs of allergic reaction (sore throat, uvular edema, unusual taste). The efficacy of Lizak was evaluated by doctors and patients in 99 % of cases as good. Conclusions. Application of Lizak in clinical practice is effective and leads to a decrease in the severity of clinical signs of inflammation in the oropharynx, controls dry mouth, pain syndrome, restores the voice function, reduces the severity of inflammatory process in the oropharynx and affects the level of proinflammatory cytokines, in particular interferon gamma, restores microbiocenosis of the oropharynx by reducing the number of pathogenic and opportunistic flora (S.aureus, Candida albicans, etc.) and increasing the number of indigenous flora. Lizak has good tolerability and is effective in 99 % of cases. Keywords: children; acute respiratory infections; interferon gamma; lysozyme; dequalinium chloride
'The full list of authors of the study (103 persons) is given at the end of the article.
