CC BY
267
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Щ
Применение Н1-антигистаминных средств в клинической практике: проблемы и решения
Соболенко Т.М.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Sobolenko Т.М.
Vitebsk State Medical University, Belarus
Clinical use of ^-antihistamines: problems and solutions
Резюме. Представлены современные данные о механизме действия Н-антигистаминных средств, дана клинико-фармакологическая характеристика Н--антигистаминных средств 1-го и 2-го поколений. Рассмотрены вопросы рационального и безопасного использования Н-антигистаминных средств в клинической практике, описаны особенности их применения при беременности и лактации, в детском и пожилом возрасте.
Ключевые слова: гистамин, рецепторы гистамина, Н-антигистаминные средства, побочные эффекты, Н-антигистаминные средства второго поколения.
Медицинские новости. — 2016. — №3. — С. 4-9. Summary. Review presents the current data on Hl-antihistamines mechanism of action, clinical and pharmacological characteristics of Hl-antihistamines 1st and 2nd generations, problems of rational and safe use of antihistamines in clinical practice, describes the features of Hl-antihistamines administration in pregnancy and lactation, in children and in the elderly.
Keywords: histamine, histamine receptors, H-antihistamines, adverse event, second-generation H-antihistamines. Meditsinskie novosti. - 2016. - N3. - P. 4-9.
В клинической практике Н1-анти-гистаминные средства (Н1-АГС) используются с начала 40-х годов XX столетия. В настоящее время известны более 40 соединений этой группы лекарственных средств (ЛС).
За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных механизмов взаимодействия гистамина с его рецепторами, получены данные о противовоспалительном действии Н1-АГС, дополнены сведения о нежелательных эффектах этого класса ЛС. В данном обзоре описаны современные представления о механизме действия Н1-АГС, рассмотрены вопросы рационального и безопасного использования антигиста-минных средств 1-го и 2-го поколений для лечения аллергических и неаллергических заболеваний, в патогенезе которых принимает участие гистамин.
Гтстамин
и рецепторы гистамина
Гистамин играет важную роль в различных физиологических и патологических процессах в организме человека. Синтез гистамина осуществляется из аминокислоты Ьгистидина под действием гисти-диндекарбоксилазы - фермента, который экспрессируется в нейронах центральной нервной системы (цНс), париетальных клетках слизистой оболочки желудка, тучных клетках, базофилах и других клетках организма. Большая часть гистамина содержится в неактивном связанном состоянии в гранулах тучных клеток и базофилов
[19, 20]. Свое действие гистамин реализует через активацию специфических поверхностных клеточных рецепторов. Известно 4 типа гистаминовых рецепторов: Н1, Н2, Н3, Н4, относящихся к семейству рецепторов, связанных с G-белками [7].
^-рецепторы локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов и кишечника, сосудах, нейронах ЦНС. Взаимодействуя с ^-рецепторами, гистамин вызывает сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, кожный зуд и играет важную роль в патогенезе таких заболеваний, как аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, бронхиальная астма и анафилаксия. В ЦНС через ^-рецепторы гистамин участвует в регуляции аппетита, цикла сон/бодрствование, когнитивных функций (внимание, обучение, память и др.) [7, 38].
Активация Н2-рецепторов приводит к стимуляции желу2дочной секреции, также известна их роль в модуляции иммунного ответа [20].
Н3-рецепторы располагаются преси-напти3чески и имеют высокую экспрессию в нейронах головного мозга. Их активация приводит к ограничению высвобождения гистамина, серотонина, дофамина и других нейромедиаторов. Н3-рецепторы участвуют в развитии расстройств сна, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, эпилепсии, когнитивных нарушений, ожирения [24, 36].
Н4-рецепторы представлены в клетках иммунной системы, таких как лимфоци-
ты, тучные клетки, дендритные клетки. Получены убедительные доказательства значения Н4-рецепторов в патогенезе аллергическ4ого ринита, астмы и зуда [26]. Установлена роль Н4-рецепторов в развитии иммунно-опосре4дованных воспалительных заболеваний кишечника, желудочного канцерогенеза, висцеральной боли и язвенной болезни желудка [15].
Все 4 типа рецепторов гистамина участвуют в иммунной модуляции и развитии аллергического воспаления, однако основная роль принадлежит Н1-рецепторам. Установлена сопряженность стимуляции ^-рецепторов с активацией внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (ядерного фактора NF -кВ), что указывает на участие гистамина в развитии поздней фазы аллергического ответа и аллергического воспаления [9].
Механизм действия Н(-АГС
Н1-рецептор состоит из 7 трансмембранных доменов (рис. 1А). Опубликованы данные, свидетельствующие о существовании двух конформационных форм рецептора - активной и неактивной, находящихся в равновесном состоянии. Спонтанная активность рецептора, проявляющаяся в отсутствие агониста и занятия им рецептора, получила название «конститутивная рецепторная активность». Равновесие между активным и неактивным состоянием рецептора может смещаться в ту или другую сторону в зависимости от вида лиганда, воздействующего на рецеп-
Рисунок
| Схема Н1-рецептора гистамина (адаптировано из [11]).
тор [2, 11, 25]. В случае действия агониста (в частности, гистамина) он связывается с трансмембранными доменами III и V и стабилизирует рецептор в активной кон-формации (рис. 1В). Н1-АГС, не имеющие структурного сходства с гистамином, не противодействуют его связыванию с рецептором, а взаимодействуют с другими участками рецептора и вызывают смещение в сторону неактивного состояния. Например, цетиризин связывается с IV и VI трансмембранными доменами, что способствует стабилизации рецептора в неактивном состоянии (рис. 1С) [18]. Таким образом, Н1-АГС являются обратными аго-нистами ^-рецепторов гистамина. Исходя из вышеизложенного, для определения данной группы ЛС не следует применять термины «антагонисты Н1-рецепторов», «^-антагонисты».
Н1-АГС используются главным образом для лечения различных аллергических заболеваний. Антигистаминные средства 1-го поколения применяются для лечения рвоты, преимущественно связанной с укачиванием, симптоматического лечения острых респираторных заболеваний, как адъювантные средства для анальгезии [38].
Классификация ^-АГС
Традиционно Н1-А ГС классифицируются в зависимости от химического строения на следующие группы: алки-ламины, этаноламины, этилендиамины, фенотиазины, пиперазины, пиперидины, хинуклидины [12, 37]. Существует также функциональная классификация, согласно которой Н1-АГС подразделяются на средства 1-го поколения - проникающие
через гематоэнцефалический барьер (гЭб), так называемые «седативные», и 2-го поколения - проникающие через ГЭБ в минимальной степени, «неседативные» (табл. 1).
Требования к современным АГС сформулированы экспертами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААКИ) в 2003 г. [30]: способность к селективному воздействию на ^-рецепторы; способность оказывать быстрый антиаллергический эффект; действие в течение 24 часов; отсутствие тахи-филаксии; отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарственными средствами; отсутствие токсического эффекта (высокий уровень безопасности).
Клинико-фармакологическая характеристика Н(-АГС первого поколения
АГС 1-го поколения применяются в клинической практике более 60 лет, однако их фармакокинетические и фармакоди-намические параметры не изучались в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях. Большинство АГС 1-го поколения хорошо всасываются при энтеральном введении, максимальной концентрации в плазме достигают через 1-2 часа, продолжительность действия составляет 4-12 часов. Для ЛС этой группы характерны большой объем распределения, биотрансформация в печени. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой. Липофильность Н1-АГС 1-го поколения способствует прохождению плацентарного и гематоэнцефалического барьеров [4].
АГС 1-го поколения имеют невысокую селективность к ^-рецепторам и поэтому действуют непродолжительно, для получения клинического эффекта их необходимо использовать в высоких дозах и многократно (3-4 раза в сутки). Являясь производными холинергических мускари-новых антагонистов, транквилизаторов, антипсихотических и противогипертензив-ных средств, АГС 1-го поколения способны взаимодействовать с различными видами рецепторов, что приводит к развитию характерных нежелательных эффектов [11, 37].
Практически все Н1-АГС 1-го поколения обладают высокой аффинностью к мускариновым рецепторам. Признаком М-холиноблокирующего действия Н1-АГС, используемых в терапевтических дозах,
ЛИШЛ Классификация Ц-антигистаминных средств [38, с изменениями]
Химический класс Функциональный класс
1-е поколение 2-е поколение
Алкиламины Хлорфенирамин,* фенирамин,* диметинден* Акривастин
Пиперазины Гидроксизин**, меклозин** Цетиризин (метаболит гидроксизина), левоце-тиризин (L-энантиомер цетиризина)
Пиперидины Ципрогептадин, кетотифен Лоратадин, дезлоратадин (метаболит лората-дина), фексофенадин (метаболит терфенади-на), эбастин, азеластин,*** левокабастин,*** олопатадин,*** рупатадин
Этаноламины Клемастин, дифенгидрамин (димедрол), дименгидринат**, доксиламин,** карбиноксамин* -
Этилендиамины Хлоропирамин, антазолин* -
Фенотиазины Прометазин -
Хинуклидины Хифенадин, сехифенадин -
П р и м е ч а н и е : * - Хлорфенирамин, фенирамин входят в состав комбинированных средств для лечения симптомов ОРЗ; диметинден, карби-ноксамин (в составе назальных капель), антазолин (в составе назальных и глазных капель) применяются в комбинации с а-адреномиметиками; ** - классифицируются также: гидроксизин как анксиолитик; меклозин, дименгидринат - противорвотные средства; доксиламин - снотворное; *** - азеластин, левокабастин - глазные капли, назальный спрей; олопатадин - глазные капли.
является сухость слизистых оболочек полости рта, носа, горла. Антимускари-новое действие может приводить также к расширению зрачков и повышению внутриглазного давления, тахикардии, задержке мочеиспускания и др. Свойство уменьшать секрецию слизи может быть полезно при рините, но усиливает обструкцию дыхательных путей при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты).
Некоторые представители АГС 1-го поколения имеют высокую способность блокировать серотониновые (например, пиперидины - ципрогептадин) и дофаминовые (фенотиазины - прометазин) рецепторы. Антисеротониновое действие приводит к повышению аппетита и увеличению массы тела. Фенотиазины обладают
а-адреноблокирующим действием, что может вызвать ортостатическую гипо-тензию, головокружение, рефлекторную тахикардию. Отдельные АГС 1-го поколения (дифенгидрамин, прометазин) проявляют свойства местных анестетиков и способны блокировать ионные каналы кардиомиоцитов (1Кг, 1№ и др.), что может привести к удлинению интервала Q-Т и развитию желудочковой аритмии [1, 31].
Отрицательная характеристика «се-дативных» Н1-АГС - развитие снижения терапевтической эффективности (тахи-филаксия) при длительном применении, что требует замены средства каждые 10-14 дней. Механизмы возникновения тахифилаксии пока не ясны [1].
Влияние Н(-АГС 1-го поколения на ЦНС. АГС 1 -го поколения хорошо проникают через ГЭБ и блокируют от 50 до 90% Н1-рецепторов головного мозга [40]. Угнетающее влияние на ЦНС проявляется седативным и снотворным эффектами даже при использовании обычных терапевтических доз. Выраженность снотворного действия варьирует от легкой сонливости до глубокого сна. Седативное действие сопровождается чувством вялости, снижением способности концентрировать внимание, нарушением координации [31]. Все АГС 1-го поколения имеют в той или иной степени выраженное седативное действие, но наиболее оно заметно у этаноламинов, фенотиазинов, пиперидинов, пиперазинов, в меньшей степени - у этилендиаминов и алкиламинов. У последних может проявляться стимулирующее действие на
ЦНС. Седативный эффект усиливается при сочетании с психотропными средствами и алкоголем. Иногда может возникнуть психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических - у взрослых) [28, 31].
В клинической практике АГС 1 -го поколения часто назначаются на ночь с целью либо нивелировать седативное действие, либо получить снотворный эффект у пациентов с сопутствующей бессонницей. Однако АГС 1-го поколения угнетают фазу быстрого сна и нарушают физиологический процесс сна. При этом необходимо учитывать, что продолжительность противоаллергического эффекта составляет 1,5-6 часов, а седативного - 24 часа. Доказано, что у детей, длительно полу-
чающих АГС 1-го поколения, способность к мышлению, развитию эмоциональной сферы запаздывает, снижается память, способность к обучению. Пожилые люди также особенно уязвимы к нежелательным эффектам Н1-АГС 1-го поколения на ЦНС [12, 31].
Н1-АГС - производные хинуклидина.
Особое положение занимают Н1-АГС, являющиеся производными хинуклидина: хифенадин (Фенкарол®) и сехифенадин (Гистафен®), созданные в лаборатории академика М.Д. Машковского в начале 1980-х. Они имеют свойства как АГС 1-го поколения (короткая продолжительность действия, антисеротониновый эффект), так и 2-го поколения (низкая липофиль-ность, отсутствие холинолитической и адренолитической активности). Помимо Н1-антигистаминного действия, хифенадин уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации фермента диа-миноксидазы (гистаминазы), инактивиру-ющей гистамин. Сехифенадин в большей степени, чем хифенадин, блокирует серотониновые рецепторы, что проявляется более выраженным противозудным действием [3].
Применение Н1-АГС 1-го поколения. Побочные эффекты «седативных» Н1-АГС ограничивают применение этой группы лС. Вместе с тем Н1-АГС 1-го поколения остаются в арсенале средств широкого клинического применения. Наличие инъекционных форм незаменимо в лечении аллергических заболеваний при оказании экстренной помощи. Н1-АГС 1-го по-
коления дифенгидрамин, доксиламин используются для лечения бессонницы. Седативный и анальгезирующий эффекты АГС 1-го поколения позволяют использовать некоторые из них, например дифенгидрамин, с целью премедикации перед проведением диагностических обследований и хирургических вмешательств. Дименгидринат, дифенгидрамин, доксиламин, меклозин, прометазин способны блокировать гистаминерги-ческий сигнал от вестибулярного ядра к центру рвоты в продолговатом мозге. Они используются для предотвращения и лечения синдрома укачивания, лечения тошноты и рвоты во время химиотерапии, в послеоперационном периоде, в лечении рвоты беременных [27, 37].
Относительные противопоказания к назначению АГС 1-го поколения: беременность, кормление грудью, деятельность, требующая активного внимания и быстрой реакции, задержка мочеиспускания. С осторожностью назначаются при бронхиальной астме, глаукоме, аденоме предстательной железы, астено-депрессивных состояниях, нарушении функции печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваниях [4].
Клинико-фармакологическая
характеристика
Н1-АГС второго поколения
Наличие выраженных побочных эффектов и несовершенство Н1-АГС 1-го поколения способствовало разработке новых АГС - 2-го поколения, вошедших в клиническую практику с 1980-х годов.
Н1-АГС 2-го поколения, в частности лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин, были тщательно исследованы в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в лечении аллергического риноконъ-юнктивита и хронической крапивницы. Современные Н1-АГС 2-го поколения обладают способностью к селективному воздействию на ^-рецепторы, оказывают выраженное антиаллергическое действие, быстрый клинический эффект. Указанные ЛС практически не проникают через ГЭБ, поэтому не вызывают седативного и снотворного эффектов [11, 38].
Параметры фармакокинетики Н-АГС 2-го поколения хорошо изучены (табл. 2). После перорального приема пик плазменной концентрации достигается в течение 1-2 часов. Период полувыведения находится диапазоне от около 6 часов для цетиризина и левоцетиризина до 24-27 часов для лоратадина и дезлоратадина. Лоратадин и дезлоратадин метаболи-зируются в печени и выводятся печенью и почками, цетиризин и левоцетиризин
Современные Н1-АГС 2-го поколения обладают способностью к селективному воздействию на Н1-рецепторы, оказывают выраженное антиаллергическое действие, быстрый клинический эффект. Указанные ЛС практически не проникают через ГЭБ, поэтому не вызывают седативного и снотворного эффектов
выводятся в неизмененном виде с мочой, фексофенадин - кишечником. Большинство Н1-АГС 2-го поколения имеют продолжительность действия не менее 24 часов и применяются 1 раз в сутки. Толерантность к ним во время регулярного ежедневного приема не возникает. Период полувыведения интраназальных и офтальмологических Н1-АГС, таких как азеластин, левокабастин, олопатадин, колеблется от 7 до 40 часов, тем не менее все они назначаются с 6-12-часовыми интервалами из-за вымывания из слизистой оболочки носа или конъюнктивы [11, 13, 39].
Н1-АГС 2-го поколения характеризуются высокой аффинностью к Н1-рецепторам и медленной диссоциацией из связи с ними. По степени сродства к Н1-гистаминовым рецепторам аГс 2-го поколения можно расположить следующим образом (по убыванию): дезлоратадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > фексофенадин [8]. Однако сила противо-гистаминного действия зависит не только от сродства к рецептору, но и от степени занятости ^-рецепторов антигистаминным средством. Занятость рецептора, помимо аффинности к рецепторам, определятся концентрацией свободного вещества вблизи ^-рецепторов. Антигистаминные средства с низкой величиной объема распределения, такие как левоцетиризин и цетиризин, имеют наибольшие показатели занятости рецептора. Занятость Н1-рецепторов через 4 и 24 часа после приема левоцетиризина составляет 90 и 57%, для фексофенадина - 95 и 24%, для дезлоратадина - 71 и 43% соответственно [2, 13].
АГС 2-го поколения вызывают минимальные побочные эффекты со стороны ЦНС (табл. 3). Дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин являются неседативными АГС; левоцетиризин, цетиризин - слабо-седативными [16].
Противовоспалительная активность Н(-АГС 2-го поколения. АГС 2-го поколения угнетают активацию ядерного фактора NF -kB, что приводит к ингиби-рованию хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, уменьшению экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии (ICAM-1), снижению IgE -зависимой активации тромбоцитов и уменьшению выделения цитотоксических медиаторов [9]. Для цетиризина и лоратадина показана способность ингибировать высвобождение гистамина из тучных клеток, возможно, за счет подавления внутриклеточного накопления ионов кальция. Однако концентрации, необходимые для проявления такого эффекта in vitro, значительно превышают
концентрации данных ЛС, используемые in vivo [21]. Следует учитывать, что для получения противовоспалительного эффекта требуется регулярное ежедневное дозирование Н1-АГС 2-го поколения, а не прием «по требованию».
«Метаболизируемые» Н(-АГС 2-го поколения и активные метаболиты. Среди Н1-АГС 2-го поколения выделяют:
- «метаболизируемые» средства -оказывающие терапевтический эффект только после прохождения метаболизма в печени с участием изофермента CYP3A4
системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений: лоратадин, эбастин, рупатадин;
- активные метаболиты - ЛС, поступающие в организм сразу в виде активного вещества: цетиризин, левоцетиризин, дез-лоратадин, фексофенадин [6, 13].
Действие «метаболизируемых» Н1-АГС 2-го поколения может зависеть от вариабельности экспрессии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 печени. Такая вариабельность может быть
обусловлена генетическими факторами, заболеваниями органов гепатобилиарной системы, одновременным приемом ряда ЛС (макролиды, производные имидазола, антипсихотические, противомалярийные, противомигренозные и др.) и продуктов (грейпфрут), оказывающих ингибиру-ющее воздействие на оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. В больших дозах или в сочетании с ингибиторами цитохрома Р450 у таких АГС 2-го поколения, как терфенадин и астемизол, установлена способность бло-
кировать ионные каналы кардиомиоцитов и вызывать удлинение интервала Q-T с развитием полиморфных желудочковых аритмий, в связи с чем данные ЛС сняты с производства.
Исследования кардиобезопасности лоратадина, цетиризина, эбастина, фек-софенадина, азеластина, дезлоратадина и левоцетиризина показали отсутствие у них кардиотоксического эффекта [11, 13, 14].
Преимущества активных метаболитов: быстрота развития эффекта; предсказуе-
1Я1ЯЯ Фармакокинетика антигистаминных АГС 2-го поколения у здоровых взрослых [39, с изменениями]
ЛС T , ч max' Тда ч Начало действия, ч Продолжительность действия, ч
Лоратадин (метаболит: descarboethoxy-loratadine) 1,2±0,3 (1,5±0,7) 7,8±4,2 (24±9,8) 2 24
Дезлоратадин 1-3 27 2-2,6 >24
Цетиризин 1,0±0,5 6,5-10 0,7 >24
Левоцетиризин 0,8±0,5 7±1,5 0,7 >24
Фексофенадин 1-3 11-15 1-3 24
Рупатадин 0,75-1,0 6 (4,3-14,3) 2 24
П р и м е ч а н и е : Ттах - время достижения максимальной концентрации в плазме после первой дозы; Т - период полувыведения.
ШЯН Седативные эффекты АГС 2-го поколения [16]
Эффект ЛС
Дезлоратадин Фексофенадин Левоцетиризин
Сонливость, % 0,7 0 2,1-6,8
Когнитивные и психомоторные нарушения Нет влияния Нет влияния Есть влияние
Влияние алкоголя Нет потенцирования Нет потенцирования Не рекомендуется сочетать
Преимущества активных метаболитов: быстрота действия; предсказуемость противоаллергического эффекта; возможность совместного приема с лекарственными средствами и продуктами, подвергающимися метаболизму через систему цитохрома Г450; отсутствие дополнительной нагрузки на печень
мость противоаллергического эффекта; возможность совместного приема с ЛС и продуктами, подвергающимися метаболизму через систему цитохрома Р450; отсутствие дополнительной нагрузки на печень [6].
Долгосрочная безопасность цети-ризина, лоратадина, дезлоратадина, фексофенадина и левоцетиризина была зарегистрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях про-
должительностью от 6 до 18 месяцев у взрослых и детей [32, 37].
Применение. Н1-АГС 2-го поколения.
Являются ЛС выбора для лечения таких заболеваний, как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и крапивница, что подтверждено соответствующими рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями [12, 17, 30].
Пероральные Н1-АГС 2-го поколения эффективно предотвращают и облегчают чихание, зуд и насморк как проявления ранней фазы аллергической реакции и несколько уменьшают заложенность носа, отражающую позднюю фазу аллергического ответа. Пероральные Н1-АГС более эффективны, чем кромоны и монтелукаст, но менее эффективны, чем интраназаль-ные глюкокортикоиды [30, 37]. Интрана-зальные Н1-АГС начинают действовать быстрее, чем пероральные средства (например, 15 минут для азеластина). Высокой эффективностью обладает комбинация азеластина с интраназальными глюкокортикоидами [22].
У пациентов с аллергическим конъюнктивитом пероральные и конъюнкти-вальные Н1-АГС облегчают слезотечение, зуд, покраснение и отек слизистой век. Офтальмологические средства характеризуются быстрым началом действия (3-15 минут) и дополнительно могут облегчать назальные симптомы [10, 41].
Антигистаминные средства 2-го поколения являются ЛС выбора для лечения острой (продолжительность менее 6 недель) и хронической крапивницы. Высококачественные испытания таких ЛС, как лоратадин, цетиризин, дезлора-тадин, фексофенадин, левоцетиризин, рупатадин, подтверждают, что они снижают симптомы и улучшают качество жизни
пациентов с хронической крапивницей [17, 42]. Пациенты, не отвечающие на стандартные дозы этих ЛС, могут реагировать на увеличение суточной дозы до 4-кратной. Использование высоких доз Н1-АГС 2-го поколения требует обоснования назначения и получения информированного согласия пациента [35, 42].
Применение Н1-АГС при ряде заболеваний не подтверждено в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Н1-АГС не являются ЛС первого выбора при лечении атопического дерматита, бронхиальной астмы, анафилаксии и наследственного ангионевротического отека [38, 39].
Н1-АГС продолжают широко использоваться для симптоматического лечения инфекций верхних дыхательных путей, острого отита, синусита, полипов носа, неспецифического кашля и неспецифического зуда. Однако доказательная база их эффективности и безопасности при этих заболеваниях слабая или вообще не поддерживается исследованиями, отвечающими современным стандартам [38, 39]. Следует отметить, что применение АГС 2-го поколения обосновано у пациентов с острыми вирусными инфекциями и сопутствующими аллергическими заболеваниями [5].
Применение Н(-АГС у особых категорий пациентов Применение H-АГС в период беременности и лактации. Н1-АГС 1-го поколения хлорфенирамин и дифенгидрамин и Н1-АГС 2-го поколения - цетиризин, левоцетиризин и лоратадин отнесены FDA к категории B, то есть исследования на животных не выявили риска отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было, применение возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного. Тем не менее особую осторожность следует соблюдать при использовании Н1-АГС 1-го поколения, так как при применении в больших дозах они вызывают сокращение матки из-за окситоциноподобного эффекта. Кроме того, если большие дозы «седативных» Н1-АГС применяются непосредственно перед родами, новорожденные могут
иметь симптомы абстиненции, например дрожь, раздражительность. Другие Н1-АГС обозначаются как категория C, то есть исследования на животных выявили отрицательное воздействие ЛС на плод, а надлежащих исследований у беременных не проводилось [31, 37].
Н1-АГС секретируются в материнское молоко. Грудные дети получают примерно 0,1% от дозы, принятой матерью внутрь. АГС 1-го поколения следует избегать в период лактации, особенно в первые месяцы жизни ребенка в связи с риском раздражительности, седативного эффекта и сокращения лактации. Н1-АГС должны использоваться в период лактации только тогда, когда потребность в их использовании превышает риски для ребенка [31, 33].
Применение Н-АГС в детском возрасте. Н1-АГС широко используются в педиатрической практике не только для лечения аллергического риноконъюнктивита и крапивницы, но также при простудных заболеваниях, кашле и других заболеваниях. Из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности средств для лечения простуды и кашля, содержащих АГС 1-го поколения, они не рекомендованы детям в возрасте до 2 лет. Учитывая неблагоприятные эффекты АГС 1-го поколения на ЦНС, FDA признано нежелательным их назначение детям до 6 лет [31, 34].
АГС 2-го поколения цетиризин и дез-лоратадин изучены у детей в возрасте от 6 до 11 месяцев в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью несколько недель [38]. Долгосрочный профиль безопасности цетиризина, лево-цетиризина и лоратадина, сходный с плацебо, подтвержден в рандомизированных слепых контролируемых исследованиях у детей в возрасте от 12 до 36 месяцев [32].
Применение Н-АГС у пожилых людей. Пожилые люди имеют повышенную чувствительность к нежелательным эффектам Н1-АГС 1-го поколения на ЦНС. Антимускариновые эффекты «седативных» Н1-АГС, такие как мидриаз, сухость глаз и сухость во рту, задержка мочи, и анти-альфа-адренергические эффекты, такие как головокружение и гипотензия, также потенциально неблагоприятны у пожилых людей. Эффективной и безопасной альтернативой классическим АГС в пожилом возрасте являются Н1-АГС 2-го поколения [23].
Таким образом, в соответствии с современными международными рекомендациями, Н1-АГС 1-го поколения не должны использоваться в качестве ЛС первого выбора для лечения аллергических заболеваний, за исключением ситуаций, когда
В соответствии с современными международными рекомендациями, Н1-АГС 1-го поколения не должны использоваться в качестве лекарственного средства первого выбора для лечения аллергических заболеваний, за исключением ситуаций, когда преимущества их применения перевешивают риски или в случае невозможности применения антигистаминных средств 2-го поколения
преимущества их применения перевешивают риски, или в случае невозможности применения АГС 2-го поколения по каким-либо причинам [12, 31, 35]. Перспективны исследования, направленные на изучение антигистаминных средств с новыми свойствами. Например, для рупатадина помимо Н1-антигистаминного действия установлена способность блокировать рецепторы фактора активации тромбоцитов [29]. Создание новых Н3- и Н4-антигистаминных средств может сыграть важную роль в подавлении воспаления при аллергическом рините, атопическом дерматите, бронхиальной астме и других хронических воспалительных заболеваниях [7, 24, 39].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гущин И.С. Антигистаминные препараты. Пособие для врачей. - М., 2000. - 55 с.
2. Гущин И.С. // Хим.-фарм. журн. - 2010. - №1. -C.3-8.
3. Лусс Л.В. // Терапевт. архив. - 2014. - №8. -С.106-109.
4. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Рук. для практ. врачей / Р.М.Хаитов [и др.]. - М., 2007. - 504 с.
5. Федоскова Т.Г.// Рос. аллерг. журн. - 2010. -№5. - C.100-105.
6. Федоскова Т.Г. // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. - 2014. - №5. -С.28-36.
7. Alexander S.P., Benson H.E, Faccenda E. et al. // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol.170 (8). - P.1459-1581.
8. Anthes J.C., Gilchrest H, Richard C. et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol.449. - P.229-237.
9. BakkerR.A, Schoonus S.B., Smit M.J. et al. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol.60. - P.1133-1142.
10. Bohets H, McGowan C, Mannens G. et al. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.27. - P.187-195.
11. Church D.S., Church M.K. // World Allergy Organ. J. - 2011. - Vol.4. - P.22-27.
12. Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): present status and recommendations / STHolgate, G.W.Canonica, FE.R.Simons et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol.33 (9). - P.1305-1324.
13. Cuvillo A.D., MullolJ., Bartra J. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2006. - Vol.16. - P.3-12.
14. Davila I, Sastre J., Bartra J. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2006. - Vol.16. - P.13-23.
15. Deiteren A., De Man J.G., Pelckmans P.A., De Winter BY// Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol.172 (5). - P.1165-1178.
16. Devillier P., Roche N, Faisy C. // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - Vol.47 (4). - P.217-230.
17. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria / T.Zuberbier, R.Asero, C.Bindslev-Jensen et al. // Allergy. - 2009. -Vol.64. - P.1427-1443.
18. Gillard M, Van Der Perren C, Moguilevsky N. et al. // Mol. Pharmacol. - 2002. - Vol.61 (2). - P.391-399.
19. Jones B.L., Kearns G.L. // Clin. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol.89 (2). - P.189-197.
20. JutelM, Akdis M, Akdis C.A. // Clin. Exp. Allergy. -2009. - Vol.39 (12). - P.1786-1800.
21. Hill S.J., Ganeiin C.R., Timmerman H. et al. // Pharmacol. Rev - 1997. - Vol.49. - P.253-278.
22. KalinerM.A., Berger WE., RatnerP.H., Siegel C.J. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2011 - Vol.106. -P.6-11.
23. Kaliner M.A. //. Clin. Allergy Immunol. - 2002. -Vol.17. - P.465-481.
24. Kuhne S, Wijtmans M, Lim H.D. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2011. - Vol.20(12). - P.1629-1648.
25. Leurs R, Church M.K, Tagiialatela M. // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol.32 (4). - P.489-498.
26. Liu WL // Drug Discov. Today. - 2014. - Vol.19 (8). - P.1222-1225.
27. Lu Cheng-W., Jean Wei-H., Wu Chia-C. et al. // Eur. J. Anaesthesiol. - 2010. - Vol.27. - P.1052-1057.
28. McDonald K., Trick L., Boyle J. // Hum. Psychopharmacol. - 2008. - Vol.23. - P.555-570.
29. Metz M., Maurer M. // Expert Rev. Clin. Immunol. -2011. - Vol.7(1). - P.15-20.
30. Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. Eur. Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) / J.Bousquet, P.Van Cauwenberge, C.Bachert et al. // Allergy. - 2003. -Vol.58. - P.192-197.
31. Risk of first-generation ^antihistamines: a GA2LEN position paper / M.K.Church, M.Maurer, (FE.R.Simons et. al. // Allergy. - 2010. - Vol.65. - P.459-466.
32. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study / FE.R.Simons // Pediatr. Allergy Immunol. - 2007. - Vol.18. - P.535-542.
33. Schatz M. // Clin. Allergy Immunol. - 2002. -Vol.17. - P.421-436.
34. Sharfstein J.M., North M., Serwint J.R. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - P.2321-2324.
35. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol.123. - P.672-679.
36. Singh M., JadhavH.R. // Mini. Rev. Med. Chem. -2013. - Vol.13 (1). - P.47-57.
37. Simons FE.R. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol.351. -P.2203-2217.
38. Simons FE.R, Simons K.J. // World Allergy Organ. J. - 2008. - Vol.1(9). - P.145-155.
39. Simons FE.R., Simons K.J. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol.128. - P.1139-1150.
40. Tashiro M, Duan X., Kato M. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol.65. - P.811-821.
41. Torkildsen G.L.., Williams J.I., Gow J.A. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2010. - Vol.105. - P.57-64.
42. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report / M.Maurer, K.Weller, C.Bindslev-Jensen et al. // Allergy. - 2011. -Vol.66. - P.317-330.
Поступила 26.06.2015 г.
- ВНИМАНИЕ!
6-7 октября 2016 года в Минске состоится Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Медицина Беларуси: традиции и инновации», посвященная 85-летию государственного учреждения «Республиканский клинический медицинский центр» Управления делами Президента Республики Беларусь.
В конференции примут участие ведущие ученые Республики Беларусь, ближнего и дальнего зарубежья. В конференции будут представлены следующие основные научные направления:
1. Современные образовательные и организационно-управленческие технологии в медицине.
2. Новые диагностические и лечебные технологии в терапии, кардиологии, хирургии.
3. Онкология: от скрининга и ранней диагностики к инновационным направлениям.
4. Реабилитация и профилактика.
В рамках конференции пройдут «школы» с проведением мастер-классов по эндоскопической хирургии и маммологии:
• Первая школа эндоскопических хирургов «Лапароскопическая хирургия толстой и прямой кишки».
• Первая школа практического маммолога «Медицина молочной железы».
Во время работы конференции планируется проведение выставки современной медицинской техники, материалов, лекарственных препаратов и медицинской литературы.
Государственное учреждение «Республиканский клинический медицинский центр»
Управления делами Президента Республики Беларусь 220030, г. Минск, ул. Красноармейская, 10; Контактный телефон: (+37517) 327 59 41; e-mail: info@vip-clinic.by, www.vip-clinic.by
