CC BY
162
00 00
ПРИМЕНЕНИЕ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ В ЛЕЧЕНИИИ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА
Щербаков П. Л.
ЦНИИГ, ДЗ г. Москвы
Щербаков Петр Леонидович
111123 г.Москва, ш. Энтузиастов, д.86, ЦНИИГ
E-mail: petersh@su29.ru
РЕЗЮМЕ
Статья посвящена вопросам изучения микроэкологии кишечника, диагностике и классификации дисбиоза, методам его коррекции с использованием энтерособентов и заместительной терапией про-биотиками. Подчеркивается значение цитомукопротективных свойств энтеросорбентов. Ключевые слова: микрофлора кишечника, энтеросорбция, дисбиоз, пробиотики.
SUMMARY
The article reports about gastrointestinal microecology, dysbiosis' diagnostics and classification, methods of its correction using enterosorbents and probiotic replacement therapy. The importance of cytomucoprotective features of enterosorbents is pointed out. Keywords: gastrointestinal microflora, enterosorbtion, dysbiosis, probiotics.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта человека является «передовой линией» в столкновении между организмом и огромным количеством чужеродных веществ и микроорганизмов, попадающих в организм естественным путем. Огромная площадь поверхности, которая превышает несколько квадратных километров, обладает эффективными защитными факторами от внешнего воздействия. Этими факторами являются мощный кислотный барьер желудка, высокоактивные ферменты кишечника, слизистый барьер, создаваемый в тонкой и толстой кишке, быстрая обновляемость эпителия слизистой оболочки. К сожалению, этот комплекс защитных механизмов и реакций не всегда справляется с агрессивным внешним воздействием, особенно если это воздействие бывает комплексным, и наряду с агрессивными микроорганизмами на слизистую оболочку воздействуют различные токсины. В условиях современной жизни, когда большинство трудоспособного населения сосредоточено в городах и мегаполисах, поражения кишечника приносят не только физические страдания, но и становятся причиной социального дискомфорта, последствия которого бывают даже более тяжелыми, чем органическое поражение кишки.
В результате агрессивных внешних воздействий происходит повреждение эпителиального слоя киш-
ки, ослабевают связи между энтероцитами, нарушается слизеобразование, происходит физическое повреждение эпителиальных клеток. Как следствие, нарушается механизм реадсорбции жидкости в толстой кишке и развивается диарея и сопровождающие ее повышенное газообразование и метеоризм. Кроме этого, при повреждениях слизистой оболочки кишечника, под воздействием агрессивных факторов и (или) антибактериальных препаратов, принимаемых человеком при различных заболеваниях, страдает сбалансированная система микрофлоры кишечника [1]. Микроэкологическая система организма сложилась в процессе филогенетического развития в пищеварительном тракте человека и животных. На значение микробной флоры впервые обратил внимание в 1914 году И. И. Мечников [2,3]. Микрофлора кишечника участвует во многих жизненно важных процессах макроорганизма, который, в свою очередь, является для нее средой обитания.
Всю микрофлору толстой кишки можно разделить на три группы: основная, сопутствующая и остаточная флора. Среди основной флоры наибольший интерес представляют бифидобактерии (Bifidobacterium bifidum, B. brevis, B. longum, B. adolescentis и др.) и лак-тобациллы (Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, L. brevis и др.). Сопутствующую флору составляют, в основном, кишечные палочки с типичными биоло-
гическими свойствами и энтерококки (Е^етососст fecalis, Е. faecium). Остаточная флора представлена условно-патогенными бактериями семейства энтеробактерий: клебсиеллами, цитробактерами, протеями и др., а так же эпидермальным и сапрофитным стафилококками и дрожжеподобными грибами [4,5,6].
Одна из основных функций нормальной микрофлоры — защитная, так как бактерии — симбионты человека обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Так, например, бифидобактерии образуют в процессе своей жизнедеятельности молочную, уксусную, муравьиную и янтарную кислоты, снижающие рН среды кишечника и препятствующие, тем самым, колонизации его посторонними, попавшими извне, микроорганизмами. Лактобациллы в процессе брожения молочной кислоты образуют антибиотические вещества — лактолин, лактоцидин, ацидофилин. Кишечная палочка способна к синтезу колицинов и микроцинов — специфических белков, обладающих антибактериальной активностью [7].
Микробные ассоциации в кишечнике влияют на состояние синтетической функции печеночных клеток, участвуя в печеночно-кишечной циркуляции важнейших компонентов желчи — солей желчных кислот, холестерина и желчных пигментов. Нормальная микрофлора человека активно участвует в обменных процессах: способствует утилизации непереваренных пищевых соединений и инактивации биологически активных веществ, выделяющихся с пищеварительными соками. Также нормальная микрофлора участвует в синтезе витаминов группы В, К, никотиновой и фолиевой кислот, различных биологически активных соединений: эстрогенов, промазина, морфина, колхицина, диэстилбестрена, дигоксина и др. [8,9,10].
Кроме того, микрофлора кишечника активно участвует в формировании иммунобиологической реактивности макроорганизма. В результате антигенной стимуляции аутофлорой иммунной системы в организме человека создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов [6].
На основании вышеизложенного, можно говорить о том, что нормальная микрофлора с ее специфическими функциями — защитной, обменной и иммуноиндуцирующей — определяет микробную экологию пищеварительного тракта и поддерживает гомеостаз макроорганизма [8,11,12]. Нарушение любой из этих функций приводит к нарушению различных видов метаболизма, возникновению дефицита микронутриентов — витаминов, микроэлементов, минеральных веществ в организме человека, снижению его иммунного статуса.
Нарушения состава и количественного соотношения в микробиоценозе кишечника, получивших термины «дисбактериоз», «дисбиоз» или «микроэко-
логический дисбаланс», вызываются разнообразными причинами. В основе развития дисбактериоза лежит изменение условий обитания в биотопе. В результате этого популяции одного или нескольких видов ау-тофлоры или видов, занесенных из других биотопов хозяина или внешней среды, получают преимущества для роста и размножения перед своими конкурентами и приобретают несвойственное им доминирующее положение в микробиоценозе. Изменения биоценоза, возникающие в результате воздействия различных факторов, бывают двух типов. Кратковременные (в пределах 5-10 дней) нарушения называются «дисбиотической реакцией». Они, как правило, самопроизвольно исчезают после устранения вызвавшего их фактора без каких-либо специальных терапевтических мероприятий. Стойкие и выраженные изменения, получившие название «дисбактериоз» («дисбиоз»), развиваются при нарушении механизмов аутостабилизации, присущих всем эволюционно сложившимся микробиоценозам и не исчезают даже после устранения неблагоприятного фактора [4,9,13]. Дисбаланс микробиоценоза кишечника может отягощать течение различных заболеваний и затруднять лечение [1,3,13].
Заключение о наличии дисбактериоза основывается на результатах микробиологического, дыхательного водородного теста, а в последние годы — и биохимического (хроматографического) исследования фекалий в совокупности с клинической картиной болезни. Микробиологические исследования показывают соотношения различных микроорганизмов в биоценозе толстой кишки, а биохимический анализ позволяет оценить их способность утилизировать различные азот- и углерод-содержащие соединения с образованием широкого спектра микробных метаболитов [14].
В настоящее время существует несколько приблизительно равнозначных классификаций дис-бактериоза.
Согласно классификации дисбактериоза толстой кишки, предложенной С. Д. Митрохиным с соавторами [15], различают четыре степени тяжести:
Первая степень — латентная фаза дисбиоза проявляется только в снижении на 1-2 порядка количества защитной молочно-кислой флоры — би-фидобактерий, лактобацилл; а также полноценных кишечных палочек до 80% от общего количества. Остальные показатели соответствуют физиологической норме (эубиозу). При биохимическом анализе определяется снижение содержание скатола и повышение содержания фенилуксусной кислоты и метиламина. Клинических дисфункций кишечника не возникает.
Б >
ст
I- Е
IX
¡§1 V а
га е 2|
а
га ■&
17
га
й <и т 5 X
I
Ф
Ф
Вторая степень — пусковая фаза — характеризуется выраженным дефицитом бифидобактерий на фоне нормального или сниженного количества лактобацилл или сниженной их кислотообразующей активности, дисбалансом в количестве и качестве кишечных палочек, размножением условно-патогенных микроорганизмов (коагулирующих плазму стафилококков, протеев до lg 5 и выше КОЕ/Г) или грибов рода Candida. Отмечаются изменения, как в общих, так и в специфических показателях микробного метаболитного паспорта фекалий: 1) снижение величины экскреции с фекалиями фенольных соединений (ФС): п-крезола и индола; 2) уменьшение в десятки раз количества скатола и увеличение фенилпропионовой кислоты; 3) изменение профиля ФС: возрастание удельного веса индола более чем в 2 раза, умеренное снижение удельного веса п-крезола и более чем в десять раз снижение удельного веса скатола. Функциональные расстройства пищеварения выражены неотчетливо — спорадически жидкий стул зеленоватого цвета с неприятным запахом, сдвигом рН в щелочную сторону, иногда, напротив, задержки стула, диспеп-тические явления (тошнота, метеоризм).
Третья степень — фаза агрессии аэробной флоры. Характеризуется прогрессивным нарастанием, до десятков миллионов в ассоциации, микроорганизмов, вызывающих гемолиз эритроцитов, коагуляцию плазмы, образование капсулы — золотистый стафилококк, протей, кишечных палочек микроорганизмами рода Klebsiella, Enterobacter и др. Значительно снижается количество бифидо-бактерий в сочетании со снижением количества лактобацилл. Увеличивается количество условно-патогенных бактерий с патогенными свойствами и дрожжеподобных грибов (родов Кандида, Геотрихум и др.). Как в общих, так и в специфических показателях микробного метаболитного паспорта фекалий характерны еще более выраженные изменения. Снижается величина экскреции с фекалиями фенольных соединений: п-крезола и индола. В фекалиях практически отсутствует скатол. Изменен профиль летучих жирных кислот. При нарушениях стула по типу диареи удельный вес уксусной кислоты снижается, а удельный вес пропи-оновой и масляной кислот, наоборот, повышается. Клинически эта фаза проявляется выраженными нарушениями моторики кишечника. Диарея нередко чередуется запорами, сопровождающимися выраженным метеоризмом и урчанием кишечника.
Четвертая степень характеризуется значительным уменьшением количества или полным отсутствием кишечных палочек с типичными свойствами, резким снижением количества бифидобактерий и лактобацилл. При этом нарастает количество энтеропатогенных E. coli, сальмонелл, шигелл. Возможно размножение клостридий до lg 5-6 и выше. Качественные изменения в микробном ме-
таболитном паспорте остаются такими же, как и при третьей степени, но их количественные характеристики еще более изменены, характерна глубокая разбалансировка биохимических регуляторных механизмов микробной экосистемы, сочетающаяся с аналогичной разбалансировкой микробной инфраструктуры кишечника. Клинически определяется бледность кожных покровов, снижение аппетита. Кишечные дисфункции выражены. Стул частый, нередко со слизью, примесью крови, с резким кислым или гнилостным запахом.
Тактика рационального, индивидуального лечения и профилактики дисбактериоза кишечника должна основываться на принципах комбинированной терапии:
1. Нормализация работы кишечника.
2. Создание условий, способствующих более благоприятному развитию собственной флоры (ау-тофлоры) организма.
3. Санация кишечника от патогенной и условно-патогенной флоры.
4. Длительное (не менее 6 месяцев) интермитти-рующее лечение (пульс-терапия) при Ш-ГУ степени тяжести дисбактериоза.
5. Сохранение и поддержание микробной экологии кишечника.
Для нормализации работы кишечника используются и индивидуально подбираются средства с учетом нарушений функций толстой кишки и особенностей действия препаратов с наиболее вероятным воздействием на причину имеющегося нарушения работы кишечника (запор, диарея) и адсорбирующих свойств, а также ферментативной недостаточности [16].
Патогенетически обоснованным и очень важным — особенно в условиях роста уровня резистентности микробов к антибактериальным средствам, является включение в комплексную терапию дис-биоценоза энтеросорбентов, с помощью которых происходит извлечение, фиксация и выведение из желудочно-кишечного тракта бактериальных токсинов, продуктов естественного обмена в высоких концентрациях, активированных ферментов, желчных кислот, медиаторов воспаления, биологически активных веществ, активных компонентов комплемента, условно-патогенных микроорганизмов и вирусов.
В условиях кишечного дисбактериоза, как правило, повышается интестинальная проницаемость, а бактериальная транслокация возрастает в несколько раз с параллельным изменением ее состава. Патология толстой кишки ответственна за увеличение риска развития синдрома эндогенной интоксикации. Т. к. данный процесс носит циклический характер, т. е. токсические продукты, прежде чем покидают организм, многократно всасываются и вновь экс-кретируются кишечной системой, то использование
энтеросорбентов заключается в прерывании этого «порочного» круга, фиксировании ауто- и экзотоксинов на поверхности сорбента с последующим их удалением с каловыми массами. Сорбция микробных клеток и их токсинов начинается с того отдела ЖКТ, где существует бактериальная транслокация [17]. Связывание газов при гнилостном брожении позволяет устранить метеоризм и улучшить кровоснабжение кишечника. Приоритет отдается препарату Смекта® (диоктаэдрический смектит), имеющему предсказуемый клинический эффект и являющемуся самым используемым энтеросорбентом в детской практике. Смекта® имеет высокоактивную поверхность, содержащую гидрофильные и гидрофобные центры с пластинчатой структурой, и способствует активному выведению широкого спектра условно-патогенных микроорганизмов. Препарат характеризуется высокой сорбционной способностью, так как может фиксировать на себе и выводить не только микроорганизмы, но и их токсины и метаболиты, которые вызывают наиболее тяжелые повреждения кишечного слизистого барьера (шигеллы Зоне, сальмонеллы, кампилобактеры, холерные вибрионы), а также ротавирусы, желчные кислоты, кишечные газы, непереваренные углеводы. Препарат производится по стандартам GMP, имеет хорошую совместимость с внутренней средой организма и высокий профиль безопасности, поскольку не метаболизиру-ется в желудочно-кишечном тракте и полностью выводится из последнего естественным путем. Обладая высокой биологической активностью, Смекта® проникает в слизистый (муциновый) слой, взаимодействует с гликокаликсом (образуя нековалентные прочные связи с гликопротеинами слизи), что способствует улучшению качественных и количественных показателей слизи толстой кишки, повышает сопротивляемость слизистой оболочки, и тем самым способствует нормализации процессов всасывания [19]. Таким образом, Смекта обладает самым широким набором основных и дополнительных свойств, позволяющим ей быть эффективным компонентом оптимальных схем, используемых для коррекции дисбактериозов кишечника у детей. [18].
Следует помнить о роли энтеросорбентов-ци-томукопротекторов в схемах профилактики и лечения основных побочных эффектов антибактериальной терапии. С современных практических позиций предполагается совершенно по-новому подходить к нарушению первичных механизмов защиты и восстановления функциональных свойств слизистого слоя. По данным различных авторов в зависимости от класса используемых препаратов при приеме антибиотиков у 3-12% пациентов могут появляться различные побочные реакции (кожная сыпь, тошнота, рвота, зуд). К основным побочным эффектам применения антибиотиков относят следующие: антибиотико-ассоциирован-ная диарея, появление антибиотикоустойчивых
штаммов микроорганизмов, развитие кан-дидозов, формирование дисбактериозов, проявляющихся в виде нозокомиальных колитов и собственно антибиотико-ассо-циированных колитов. Для восстановления микробиологического баланса усилия должны прилагаться по двум основным направлениям: избавление организма от избыточного количества патогенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, с другой стороны повышение резистентности и восстановление структуры слизистой оболочки. Сочетание свойств мощного энтеросорбента и цитомукопротектора создает предпосылки для возможности назначения Смекты для профилактики антибиотико-ассоции-рованных диарей и в схемах восстановления микробиологического баланса кишечника после антибактериальной терапии.
После восстановления структуры слизистой оболочки и ее муцинового слоя необходимо восстановить нормальную микрофлору кишечника [8,16]. Как правило, при антиби-отико ассоциированной диарее, синдроме избыточного микробного роста и других состояниях, сопровождающихся дисбалансом в составе микрофлоры кишечника, колонии симбиотических микроорганизмов, обитающих в кишечнике при нормальных условиях, угнетаются. Для восстановления нормальной микрофлоры и подавления роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов проводится заместительная терапия. Для проведения заместительной терапии используются пробиотики. Крайне важно, чтобы пробиотики с минимальными потерями преодолевали верхние отделы ЖКТ, для чего необходимо использовать штаммы, обладающие высокой кислотоустойчивостью [20]. В настоящее время широкое распространение получили препараты, в составе которых, внутри энтеросолюбильных капсул находятся лиофилизированные или живые микроорганизмы (преимущественно представители бифидо — или лактобактерий. В таких лекарственных формах микроорганизмы являются активными и начинают активно заселять слизистую оболочку сразу же по выходу из капсулы. Терапевтический эффект большинства пробиотических продуктов связан с продукцией бактериями молочной, уксусной и пропионовой кислот. Создаваемая кислая среда является неблагоприятной для развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Важной особенностью микроорганизмов, входящих в состав современных пробиотических средств является их резистентность к пенициллинам, в том числе полусинтетическим макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам. Поэтому они активно используются для профилактики развития
Б >
ст
I- Е
IX
¡§1 V а
га е 2|
а
га ■&
17
га
й <и т 5 X
I
Ф
Ф
CN О
дисбиотических состояний на фоне проводимой антибиотикотерапии. Наиболее известными в этом плане являются препараты Линекс (содержащие высокоактивные лиофилизированные штаммы би-фидо- и лактобактерий) и Бифиформ, внутри капсул которого находятся живые микроорганизмы, вместе с питательной средой и адгезивным компонентом, способствующим скорейшему заселению слизистой оболочки кишечника бактериями, сразу же по выходу из капсулы. Для наиболее эффективного
лечения пробиотиками их необходимо назначать сразу же после окончания курса лечения Смектой, поскольку именно в этом случае произойдет эффективная фиксация и размножение симбиотической микрофлоры пробиотиков в восстановленном пристеночном слое.
Таким образом, комбинация сорбента-цитому-копротектора (Смекта®) и пробиотиков является патогенетическим подходом к терапии дисбиоти-ческих состояний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кривова,Н. А. Структурно-функциональная организация защитного слизистого барьера пищеварительного тракта/Н. А. Кривова, Т. И. Селиванова, Т. А. Лаптева и др.//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1996. — № 3. — С. 21-24.
2. Билибин А. Ф./А.Ф. Билибин // Клин. мед. — 1970.— №2.— C.7 -12.
3. Воробьев, А. А./А. А. Воробьев, Л. О. Иноземцева, Е. П. Буданова и др.//Вестник РАМН. — 1995. — № 5.— С. 59-64.
4. Куваева,И. Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора/И. Б. Куваева. — М., 1976. — 248 с.
5. Куваева, И. Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей/И. Б. Куваева, К. С. Ладодо. — М., 1991.— 240 с.
6. Пинегин, В. В. Дисбактериозы кишечника/В. В. Пинегин,
В. Н. Мальцев, В. Н. Коршунов. — М., 1984.— 144 с.
7. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабо-раторный синдром: современное состояние проблемы/В. М. Бондаренко, Т. В. Мацулевич//Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 304 с.
8. Митрохин, С. Д./С.Д.Митрохин // Антибиотики и химиотерапия. — 1991. — № 8. — С. 46-50.
9. Haenel, H./H. Haenel, J.Bending //Pergramon Press. — 1975. — Vol. 1, № 1. — P. 21-69.
10. Hidaka, H./H. Hidaka, T. Eida, T. Takizawa et al.//Bifidobacteria Microflora. — 1986. — Vol. 5, № 1. — P. 37-50.
11. Шендеров, Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание/ Б. А. Шендеров. — М., 1998. — Т. 1. — 288 с.
12. Перетц, Л. Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека/Л. Г. Перетц. — М., 1955. — 436 с.
13. Ивашкин, В. Т. Синдром диареи/В. Т. Ивашкин, А. А. Шепту-лин. — М.: ГЭОТАР-Мед., 2000. — С. 135.
14. Баранов,А.А. Методы нормализации пищеварения у детей с дис-бактериозом (пособие для врачей)/А. А. Баранов, П. Л. Щербаков, С. Д. Митрохин и др. — М.: МЗ РФ — ГУ НЦЗД РАМН, 2005. — 60 с.
15. Митрохин, С. Д. Комплексная диагностика лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней (Методические рекомендации)/ С. Д. Митрохин,М. Д. Ар-датская, Е. В. Никушкин и др. — М., 1997. — 45 с.
16. Маев, И. В. Антибиотикоассоциированная диарея/И.В. Маев, А. А. Самсонов, Н. Н. Голубев//Consilium medicum, приложение Гастроэнтерология. — 2007. — № 1. — С. 45-49.
17. Учайкин, В. Ф. Энтеросорбция эффективный метод этиопато-генетической терапии острых кишечных инфекций/В. Ф. Учайкин, А. А. Новокшонов, Н. В. Соколова//Дет. инфекции. — 2005. — № 3. — С. 39 - 43.
18. Урсова, Н. И. Базовые функции кишечной микрофлоры и формирование микробиоценозау детей / Н.И. Урсова // Практика педиатра. — Март, 2006.— С. 30-37.
19. Щербаков, П. Л. Сравнительная эффективность энтеросорбентов при диарее у детей/П. Л. Щербаков, В. А. Петухов//Вопросы современной педиатрии. — 2005. — № 4. — С. 85-89.
20. Секачева, М. И. Антибиотико-ассоциированная диарея/М. И. Се-качева//Консилиум-медикум. — 2007 — № 2. — С. 39-42.
21. Bartlett, J. Antibiotic-associated diarrhea/J. Bartlett//N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — Р. 334-339.
22. Szajewska, H. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials / H. Szajewska,M.Ruszczyski, A.Radzikowski //J. Pediatr. —2006. — Vol. 149, № 3. — Р. 367-372.
23. Beniwal, R. A randomized trial of yogurt for prevention of antibiotic-associated diarrhea/R. Beniwal, V. Arena, L.Thomas et al.//Dig. Dis. Sci. — 2003. — Vol. 48, № 10. — Р. 2077-2082.
