CC BY
23
А.К. БЕРКЕНОВ1, У.М. ДАТХАЕВ1, Б.И.ТУЛЕУОВ2
1 Казахский Национальный медицинский университет им.С.Д.Асфендиярова, Институт Фармации, Алматы, 2АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия», ЛХСС, Караганда
УДК 577.175.62.:615.77
ПОЛУЧЕНИЕ АЦИЛЬНЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ 2В, 3В, 14A, 20R, 22R, 25-ГЕКСАГИДРОКСИ-5В (Н)-ХОЛЕСТ-7-ЕН-6-ОН
И АНАЛИЗ ХИМИЧЕСКИХ СДВИГОВ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Ацильные производные экдистероидов представляют интерес для разработки лекарственных препаратов ранозаживляющего действия. В этой связи проведены работы по получению и анализу химических сдвигов ацильных производных 2р, 3р, 14а, 20г, 22г, 25-гексагидрокси-5р (н)-холест-7-ен-6-он по разработанной схеме. Ключевые слова: 20-гидроксиэкдизон, ацилирование 2р, 3р, 14а, 20Я, 22Я, 25-гексагидрокси-5р (Н)-холест-7-ен-6-она
Введение: Экдистероиды - класс стероидных соединений природного происхождения -привлекают интерес исследователей благодаря своей высокой биологической активности. Они представляют собой группу полигидроксистероидов, структурно близких экдизону - основному гормону линьки насекомых. В природе экдистероиды синтезируются беспозвоночными для контроля процессов, сопровождающихся сложной
перестройкой организма, таких как линька, метаморфоз, диапауза (зооэкдистероиды). Целью нашей работы явилось идея получения производных методом прямого ацилирования 20E с детально анализированными изменениями и сдвигами в структурном скелете, которые должны повлиять на биоактивность и биодоступность модифицируемой основы.
Материалы и методы: 20E выделен из листьев растений Serratula coronata L. (98% методом ВЭЖХ). Синтез соединений (2), (3), (4) и (5) проводили методом прямого ацилирования 20E в соответствии с методиками [1, 2, 3]. Соединения (6) и (7) получали по разработанной нами схеме (Рисунок 1). Продукты реакций разделяли методом колоночной хроматографии (200x40 mm, silica gel L 100/250 цт), элюент - этанол : хлороформ (0 до 100%), очищали ПВЭЖХ (4x250 mm, Diasorb 130/6 цт, элюент гексан :
изопропанол : вода 100 : 40 : 3, 254 пт). Структуры синтезированных продуктов подтверждали методом 1Н ЯМР-спектроскопии ("Вгикег", 500 МГц). Результаты: В структуре 20-гидроксиэкдизона содержится шесть гидроксильных групп; реакционная способность вторичных ОН-групп в реакциях ацетилирования уменьшается в следующем ряду: С2 > С22 > С3 [2]. При ацилировании 20Е (1) большим избытком ангидрида карбоновой кислоты достаточно легко образуются его три- и тетра-производные. Так, при ацилировании 20Е 100-кратным избытком уксусного ангидрида нами были получены 2,3,22,25- тетраацетат (3) с выходом 63% и 2,3,22-триацетат (2) с выходом 31% (схема 1). Синтез 2,3,22- трипальмитата 20Е (4) (рис. 2) проводили в аналогичных условиях, используя 25-кратный избыток хлорангидрида пальмитиновой кислоты. Выход продукта реакции (4) составил 63%. При эквимольном соотношении 20Е (1) и ацилирующего агента образуются смеси разнообразных продуктов, из которых хроматографическими методами можно выделить монопроизводные 20Е. Ацильная группа вводится преимущественно во второе положение стероидного ядра, в небольших количествах образуются также 22-моно-, ди- и поли-производные. [2]
Рисунок 1 - Синтез 2,3,22-триацетата (2) и 2,3,22,25-тетраацетата (3) 20-гидроксиэкдизона
При соотношении 20Е и уксусного ангидрида 1 : 1 в качестве продуктов реакции мы получили смесь моно-, ди-, три- и тетраацетатов. Из этой смеси
методом препаративной ВЭЖХ был выделен 2-ацетат (5) (Рисунок 2) с выходом 15%.
Рисунок 2 - Структуры 2,3,22- трипальмитата (4) и 2-ацетата (5)
Протоны 20Е (1) 2,3,22-триацетат 20Е (2) 2,3,22,25-тетраацетат 20Е (3) 2,3,22- трипальмитат 20Е(4) 2-ацетат 20Е (5)
2 На 3,87 (м, w=22,3)) 5,05 (уш.т, w=21 5,05 (уш.т, w=22,1) 5,05 (уш. т) 5,02 (уш. т, w=22,1)
3Не 4,02 (уш. с, w=9) 5,35 (уш.с, w=7,8) 5,35 (уш.с, 8,3) 5,35 (м, w=9,6) 4,12 (уш. с, w=8,1)
5Н 2,43 (дд, 13,1; 4,2) 2,39 (м) 2,35 (дд, 12,6; 3,8) - 2,52 (дд, 13,4; 3,8)
7Н 5,86 (д, 2,5) 5,85 (д, 2,0) 5,85 (д, 2,5) 5,85 (д, 2,5) 5,85 (д, 2,0)
9 На 2,89 (уш.т, w=22) 3,10 (уш.т, w=22,4) 3,10 (уш.т, w=22,7) 3,12 (уш. т, w=33,4) 3,08 (уш.т, w=22,4)
17Н 2,34 (уш.т, 8,8) 2,38 (уш.т, 8,8) 2,33 (уш.т, 8,3) 2,21 (м) 2,34 (уш.т 8,3)
22Н 3,45 (м) 4,85 (дд, 10,4; 2,0) 4,82 (дд, 10,3; 2,0) 4,79 (д, 10,0) 3,45 (м)
18Ме 0,86 (с) 0,83 (с) 0,83 (с) 0,83 (с) 0,87 (с)
19Ме 0,98 (с) 1,01(с) 1,01 (с) 1,01 (с) 0,98 (с)
21Ме 1,21 (с) 1,26 (с) 1,21 (с) - 1,18 (с)
26Ме 1,24 (с) 1,20 (с) 1,35 (с) - 1,22 (с)
27Ме 1,25 (с) 1,22 (с) 1,40 (с) - 1,23 (с)
Сигналы заместителей ацетат 1,98 (с), 2,08 (с), 2,10 (с) ацетат 1,98 (с), 2,0 (с), 2,1 (с), 2,12 (с) X 1,23 (м); Y 0,86 (т, 6,3); Ъ 2,35(т, 6,5) ацетат 2,07 (с)
Примечание: X - метиленовые группы пальмитатных остатков; Y - концевые метильные группы пальмитатов; Z - метильные группы, соседствующие с карбоксилом; с - синглет, д - дублет, дд - дублет дублетов, м - мультиплет, т - триплет, уш. т - уширенный триплет, уш. с. - уширенный сигнал
Выводы: Таким образом, успешно произведен синтез по ацелированию молекул 20-гидроксиэкдизона с получением таких производных как 2,3,22-триацетат 20Е (2), 2,3,22,25-тетраацетат 20Е (3), 2,3,22-трипальмитат 20Е(4) и 2-ацетат 20Е (5). А анализ химических сдвигов протонов (м.д.) 20-
гидроксиэкдизона и его производных дает нам данные, благодаря которым, возможно более детально описывать полученные результаты и продолжать исследовательские работы в данном направлении.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Зацны И.А., Горовиц М.Б., Абубакиров Н.К. Фитоэкдизоны Serratula. Витикостерон Е из Serratula sogdiana и его частичный синтез // Химия природных соединений. - 1973. - №2. - С. 175-178.
Galbraith M.N., Horn D.H.S. Insect molting hormones: crustecdysone from Podocarpus elatus // Austr. J. Chem. - 1969. - V. 22. - P. 1045-1057.
Dinan L. The chemical synthesis of ecdysone 22-long chain fatty acyl esters in high yield // J. Steroid Biochem. - 1988. - V. 31. - №2. - P. 237-245.
А.К.БЕРКЕНОВ1, ¥.М.ДАТХАЕВ1, Б.И.Т0ЛЕУОВ2
1С.Ж.Асфендияров атындагы К,азак ¥лттык медицина университету Фармация институты, Алматы к. 2АК, «Халыкаралык гылыми e^ipi^^ «Фитохимия» холдингi», Караганды
2 В, 3В, 14A, 20R, 22R, 25-ГЕКСАГИДРОКСИ-5В (Н)-ХОЛЕСТ-7-ЕН-6-ОН АЦИЛЬ ТУЫНДЫЛАРЫН АЛУ ЖЭНЕ
ХИМИЯЛЫК ЖЫЛЖУЛАРЫН САРАПТАУ
Тушн: Бупнп тан,да экдистероидтардын, ацильдi туындылары жараны емдеушi к;асиетше ие болу арк;асында, фармацевтикалык; жасамалар ретшде кэрастырылып жур. Осы орайда 2р, 3р, 14а, 20r, 22r, 25-гексагидрокси-5р (н)-холест-7-ен-6-он к;осылысынын, ацильдi туындыларын жан,а синтез жолымен алу жэне олардын, химиялык; жылжуларын зерттеуге жумыстар ЖYргiзiлдi.
ТYЙiндi сездер: 20-гидроксиэкдизон, 2р, 3р, 14а, 20R, 22R, 25-гексагидрокси-5р (Н)-холест-7-ен-6-он к;осылысын ацильдеу
A.K. BERKENOV1, U.M. DATKHAYEV1, B.I.TULEUOV2
1Pharmacy Institute of Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty 2«lnternatioml science industrial holding «Phytochemistry» The Joint Stock Company, Karagandy
PREPARATION AND ANALYSIS OF OF CHEMICAL SHIFTS ACYL DERIVATIVES 2В, 3В, 14A, 20R, 22R, 25-GEKSAGIDROKSI-5B (H) CHOLEST-7-EN-6-OH
Resume: The acyl derivatives of ecdysteroids are of interest for the development of medicines wound-healing action. In this connection, we made efforts to obtain synthesis and analysis of the chemical shifts of the acyl derivatives of 2p, 3p, 14а, 2 0r, 22r, 25 geksagidroksi-5p (n) cholest-7-en-6-one.
Keywords: 20-hydroxyecdysone, acylation 2p, 3p, 14а, 20R, 22R, 25-geksagidrokso-5p (H) cholest-7-en-6-one
У.М. ДАТХАЕВ1, К.С. ЖАКИПБЕКОВ1, Г.М. ДАТКАЕВА2, С.К. ТУЛЕМИСОВ1, Н.Т. ИСАТАЕВА1
Институт фармации Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова, г. Алматы, Республика Казахстан1 Шымкентский медицинский институт, Международный Казахско-турецкий университет им. ХАЯсави, г. Шымкент, Республика Казахста2
УДК 615.1/.7:380.13(073)
РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ПАРТНЕРСКИХ ОТНОШЕНИЙ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СУБЪЕКТОВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА
В данной статье исследованы современные концепции и инструменты налаживания и развития партнерских отношений; определена роль и значение партнерских отношений в деятельности субъектов фармацевтического рынка; доказано актуальность внедрения логистического подхода в формировании партнерских отношений; охарактеризована суть, особенности и виды партнерских отношений в звеньях фармацевтического логистической цепи, а также выполнен анализ существующих методов и показателей оценки эффективности партнерских отношений.
Ключевые слова: партнерские отношение, фармацевтическая отрасль, логистическая цепь, лекарственные средства, изделия медицинского назначения.
Введение. Сотрудничество с партнерами обеспечивает разнообразные возможности для увеличения ценностей (оптимизация количества партнеров, налаживание двусторонней связи на соответствующих уровнях в обеих организациях для
содействия быстрому решению проблем без задержек и споров, что приводит к излишним потерям, привлечение партнеров к определению закупочных потребностей и разработки совместной стратегии, оценка, признание и вознаграждение усилий
1
2
3
