CC BY
43
Т. М. Драбкина, Е. В. Ващинкина, А. В. Прокофьев,
А. Н. Васильев, В. В. Кравцова, И. И. Кривой
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ИНОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ И ИЗМЕНЕНИЯ ЭЛЕКТРОГЕНЕЗА В ДИАФРАГМЕ КРЫСЫ ПРИ ЧАСТИЧНОЙ И ПОЛНОЙ БЛОКАДЕ УАБАИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ИЗОФОРМЫ ^,К-АТФАЗЫ*
Введение. Ыа,К-АТФаза - фермент, критически важный для поддержания работоспособности скелетной и сердечной мышц, а также других возбудимых клеток [6, 8, 9, 20]. В скелетной мышце, а также в сердечной и гладкой мышцах экспрессируются две изоформы каталитической а-субъединицы Ка,К-АТФазы: а1 и а2 [6, 11, 12, 21]. Предполагается,
что основную насосную функцию в скелетной мышце выполняет изоформа а1 [3, 15]. Роль
изоформы а2, электрогенный вклад которой в мембранный потенциал покоя (МПП) скелетных мышечных волокон относительно невелик [3, 15, 18], остается невыясненной и является предметом интенсивных исследований [см.: 2, 3, 4, 14, 15, 18].
Ыа,К-АТФаза является мишенью для сердечных гликозидов (или кардиостероидов) -веществ, применяемых при лечении сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды (уа-баин, дигоксин и др.) являются высокоспецифичными ингибиторами Ыа,К-АТФазы, так как внеклеточный домен ее каталитической а-субъединицы содержит участок, являющийся рецептором для этих веществ. При больших концентрациях сердечные гликозиды высоко токсичны. В терапевтических дозах эти агенты обладают кардиотоническим действием за счет положительного лиотропного эффекта в сердечной мышце. Считается, что этот эффект обусловлен частичным ингибированием №,К-АТФазы. По мнению ряда авторов, в реализации положительного инотропного эффекта в сердечной и гладкой мышцах ведущая роль принадлежит а.2-изоформе Ма,К-АТФазы, которая кластеризована с ^,Са-обменником в субклеточных микродоменах, тесно примыкающих к саркоплазматическому ретикулуму [7, 11. 12]. Благодаря такой кластеризации частичное ингибирование а2-изоформы может приводить к локальному повышению внутриклеточной концентрации №+, подавлению экскреции Са2^ из клетки через систему Ыа,Са-обмена и локальному накоплению Са2+, что и вызывает усиление сокращений.
В скелетной мышце морской свинки и крысы также описан положительный инотроп-ный эффект низких концентраций уабаина [1, 4, 14, 22]. Механизм этого эффекта не известен, однако по некоторым данным в нем также участвует а2-изоформа №,К-АТФазы [4, 14].
У грызунов а1-изоформа является уабаин-резистентной, а а2-изоформа - уабаин-чувствительной, что делает возможным фармакологическое разделение этих изоформ [14, 15, 21]. При этом уабаин в концентрации 1 мкМ полностью блокирует а2-изоформу, практически не влияя на активность изоформы а1. В данной работе мы исслодовали влияние частичного и полного блокирования а2-изоформы Ка,К-АТФазы уабаином в диапазоне концентраций до 1 мкМ на выраженность положительного инотропного эффекта в диафрагме крысы при различных режимах активности, а также на величины МПП и параметров потенциалов действия (ПД) мышечных волокон.
Материал и методы исследования. Эксперименты проведены на изолированном френико-диафрагмальном препарате самцов белых крыс линии Вистар, помещенном в экспериментальную ка-
* Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 04-04-49535)
© Т. М. Драбкина, Е. В. Ващинкина, А. В. Прокофьев, А. П. Васильев, В. В. Кравцова, И. И. Кривой, 2006
меру с проточным физиологическим раствором состава (в мМ): NaCl-137; КС1-5; CaClr2; MgCb-2; NaHC03-24; NaH2P04-l; глюкоза-11 (pH 7,4-7,5). Раствор аэрировали карбогеном (95% СЬ + 5% СО;), температура раствора составляла 28 °С. Перед началом эксперимента (регистрацией параметров) мышцы выдерживали в этих условиях в течение 60 мин.
Электрофизиологические исследования. С помощью стандартной микроэлектродной техники внутриклеточно регистрировали МПП и ПД, вызываемые стимуляцией нерва (длительность стимула
0,1 мс). Регистрация производилась во внесинаптическом районе мышечных волокон. Величину МПП регистрировали в течение 1 ч инкубации мышц либо в нормальном физиологическом растворе (контрольные опыты), либо после добавления уабаина. Затем, через 60 мин эксперимента, регистрировали Г1 Д. В каждой мышце в данный отрезок времени регистрировали МГ1П в 30-35 волокнах или ПД в 20-30 волокнах. Определяли латентный период, максимальную амплитуду ПД, время нарастания, скорость нарастания, длительность полуспада, площадь под кривой ПД.
Механографические исследования. С помощью механотрона 6М*5С регистрировали одиночные и тетанические (50 имп/с в течение 1 с) изометрические сокращения мышц в ответ на прямое раздражение (длительность стимула 1 мс). Раздражение осуществляли с помощью хлорсеребряных электродов, один из которых располагался под мышцей, а другой - на ней. Электроды располагали в безнервной части мышцы вблизи ребер. Сравнивали мышечные сокращения в контрольных опытах и в опытах с применением уабаина в соответствующие моменты времени. Измерялись максимальная сила и площадь под кривой сокращения.
Все регистрируемые сигналы оцифровывались аналого-цифровыми преобразователями (частота квантования 44 000/с в микроэлектродных опытах и 5000/с в опытах с механографией) и далее анализировались на персональном компьютере с помощью специально разработанных программ. Для статистической обработки применяли программу ORIGIN 6.1. В тексте, таблицах и на рисунках приведены средние значения величин с их ошибками (М±т).
Результаты исследований и их обсуждение. В первой серии экспериментов применяли уабаин в концентрации 1 мкМ, полностью ингибирующей а2-изоформу Na,K-ATfl>a3bi. Исследовали динамику силы сокращений в ходе одиночной стимуляции мышц 1 раз в 3 мин. В опытах с тетанической стимуляцией раздражение наносили через каждые 30 мин. Уабаин в концентрации 1 мкМ через 30 мин действия вызывал положительный инотропный эффект: увеличение силы одиночных и тетанических сокращений на 12,0±3,9% (р< 0,05) и на 10,4±4,5% {р < 0.05) соответственно; возрастала также площадь под кривой тетануса. Максимальный эффект наблюдался нриблизипгльно через 30 мин дейовия уабаина, за1ем сила сокращений снижалась и через 60 мин достоверно не отличалась от контрольной (рис. 1, 2).
В контрольных мышцах исходная величина МПП в начале опыта составила -77,6±0,4 мВ (164 волокна, 6 мышц) и далее достоверно не изменялась в течение 1 ч регистрации (рис. 3). В опытах с уабаином в концентрации 1 мкМ через 15 мин его действия наблюдалась деполяризация мембраны мышечных волокон до уровня -73,7±0,5 мВ (192 волокна, 6 мышц). Далее величина МПП уже не изменялась и через 1 час действия уабаина составила -73,2±0,5 мВ (см. рис. 3). Таким образом, вызываемая 1 мкМ уабаина деполяризация составила 4,3±0,7 мВ (р < 0,05), что соответствует полученным ранее данным [3, 15]. Анализ гистограмм распределения величин МПП показал, что эти распределения были близкими к нормальным и в контроле, и при развившемся деполяризующем действии 1 мкМ уабаина (рис. 4).
Через 1 ч действия уабаина (1 мкМ) достоверно уменьшалась амплитуда ПД (на 18%), увеличивались время нарастания (на 18%) и длительность полуспада ПД (на 11%). Наиболее значительным (на 30%) было уменьшение скорости нарастания ПД (габл. 1).
Далее мы исследовали действие наномолярных концентраций уабаина (до 100 нМ включительно), которые вызывают частичное угнетение а2-изоформы Ыа,К-АТФазы. В этой серии опытов при регистрации одиночных мышечных сокращений проводили редкую стимуляцию (каждые 30 мин в течение 1 ч), принимая во внимание следующие обстоятельства: 1)для равновесного связывания наномолярных концентраций уабаина требуется значительное время; 2) выделяемый из мышцы при частых сокращениях калий может существенно мешать связыванию уабаина.
Время, мин
?ис. 1. Динамика силы сокращений диафрагмы крысы в ходе действия уабаина (1 мкМ).
Прямая стимуляция 1 раз в 3 мин. По оси ординат - сила сокращений в процентах к силе в контрольных опытах (без добавления уабаина). Вверху - примеры записи сократительных ответов перед добавлением уабаина (/), на 30-й (2) и на 60-й мин (3) действия уабаина. Калибровка: по вертикали - сила (5 г); по горизонтали - длительность (100 мс). Вертикальной стрелкой отмечен момент добавления уабаина в раствор (то же для рис. 2, 3).
Время, мин
Рис 7 Изменение максимальной силы и площади тетанических сокращений (прямая стимуляция 50/с в течение 1 с) диафрагмы крысы после добавления уабаина в концентрации 1 мкМ.
По оси ординат - значения параметров в процентах к таковым в контрольных опытах (без добавления уабаина). Вверху - примеры записи тетанических сокращений в одном из опытов до добавления уабаина (/), на 30-й (?) и на 60-й мин (5) действия уабаина. Калибровка: по вертикали - сила (Юг), по горизонтали - длительность (500 мс).
—82 I т— | . |------.------1-----,--------р——
0 15 30 45 60
Время, мин
Рис. 3. Влияние уабаина в разных концентрациях на МПП мышечных волокон диафрагмы крысы. 1 - контроль; 2-2 нМ уабаина; 3 - 1 мкМ уабаина.
Таблица I. Параметры ПД мышечных волокон диафрагмы крысы через 1 ч экспозиции мышц в контрольном растворе или в присутствии уабаина в концентрации 1 мкМ
Параметры Г1Д Контроль Уабаин, 1 мкМ
Амплитуда, мВ 83,9 ± 1,2 68,4 + 1,2**
Время нарастания, мс 0,30 ±0,01 0,35+0,01**
Длительность полуспада, мс 0,61 ±0,01 0,68 + 0,01**
Скорость нарастания, мВ/мс 325 ± 13 226 ±8**
Площадь под кривой, мВ»мс 115 ± 4 100 + 3**
Число волокон 119 176
** р< 0,01.
Через 1 ч действия уабаина положительный инотропный эффект наблюдался уже при концентрации уабаина 2 нМ (увеличение силы сокращений на 9,7±2,8%, р < 0,01). При более высоких концентрациях уабаина (10 нМ и 100 нМ) сила сокращений возрастала на 16,4±5,3% (р < 0,01) и на 15,7±1,7% (р < 0,01) соответственно. Зависимость увеличения силы мышечных сокращений от концентрации уабаина через 1 ч его действия показана на рис. 5. Эта зависимость имеет колоколообразную форму с максимальным эффектом в районе 10-100 нМ. Видно, что максимальный эффект (около 16%) полностью развивается в диапазоне концентраций до 10 нМ, при этом величина ЭК50 составляет ~2 нМ.
Уабаин в концентрации 2 нМ не влиял на МПП: величина МПП через 1 ч действия уабаина составила -78,6±0,3 мВ, что достоверно не отличалось от величины -77,7±0,3 мВ в контрольных опытах через 1 ч регистрации. Таким образом, при усреднении результатов измерения МПП наблюдалась лишь тенденция к гиперполяризации волокон (см. рис. 3). Однако при анализе гистограммы распределения величин МПП оказалось, что в присутствии 2 нМ уабаина распределение отклонялось от нормального и в нем появлялась популяция более негативных значений МПП (см. рис. 4).
Время, мин
Рис. 4. Гистограммы распределения величин МПП в контроле {А), в присутствии уабаина в концентрации 2 нМ (£) и 1 мкМ (В).
Для каждой серии экспериментов приведены значения МПП, зарегистрированные на 30-й и 60-й мин эксперимента, п - количество случаев.
Уабаин в концентрации 2 нМ через 1 ч действия достоверно увеличивал амплитуду ПД (на 4%, р < 0,05) и скорость его нарастания (на 18%, р < 0,01). Наблюдалась также тенденция к укорочению времени нарастания и длительности полуспада ПД. Хотя изменения этих временных параметров по отдельности были недостоверными, общая длительность ПД (время нарастания + длительность полуспада) под воздействием уабаина достоверно укорачивалась с 0,98±0,13 мс до 0,90±0,18 мс,р < 0,01 (табл. 2).
Таблица 2. Параметры ПД мышечных волокон диафрагмы крысы через 1 ч экспозиции мышц
в контрольном растворе или в присутствии уабаина в концентрации 2 нМ
Параметры Г1Д Контроль Уабаин, 2 нМ
Амплитуда, мВ 88,0 ± 0,9 91,3 ± 1,2*
Время нарастания, мс 0,34 ±0,01 0,32 ±0,01
Длительность полуспада, мс 0,63 ±0,01 0,60 ±0,01
Скорость нарастания. мВ/мс 266 ±6 314±9**
Площадь под кривой, мВ*мс 104 + 2 100 ± 2
Число волокон 131 121
* р <0,05,
** р < 0,01.
Полученные результаты показывают, что уабаин вызывает положительное инотроп-ное действие в скелетной мышце крысы в наномолярном диапазоне концентраций, что предполагает вовлечение в этот эффект уабаин-чувствительной а2-изоформы №,К-АТФазы. Механизм увеличения силы сокращений при действии уабаина в скелетной мускулатуре не известен, но, по мнению некоторых авторов, может иметь ту же природу, что и положительное инотропное действие сердечных гликозидов в сердечной и гладкой мышце [14]. А именно, частичное блокирование а2-изоформы На,К-АТФазы приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ыа+ в непосредственной близости от Ыа,Са-обменника, что вызывает подавление экскреции Са:+ из клетки и усиление мышечного сокращения [7, 11, 12].
Ранее было показано, что уабаин блокирует электрогенный вклад а2-изоформы Иа,К-АТФазы в мышечных волокнах диафрагмы крысы с К<>.5= 109±39 нМ [1]. В наших опытах величина ЭК50 уабаина в его положительном инотропном эффекте составила около 2 нМ (рис. 5), что
должно было бы соответствовать угнетению этой изоформы всего приблизительно на 2%. Маловероятно, что такое слабое угнетение может приводить к подавлению экскреции Са"* из клетки через систему №,Са-обмена по описанному выше механизму.
В наших опытах в присутствии 2 нМ уабаина наблюдалось достоверное увеличение амплитуды и скорости нарастания ПД, а также уменьшение общей длительности ПД. Кроме того, была отмечена тенденция Уабаин, нМ к гиперполяризации волокон и к
Рис. 5. Влияние разных концентраций уабаина (60 мин дей- укорочению времени нараста-
ствия) на силу одиночных мышечных сокращений (в % к контролю). НИЯ И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ПОЛуСГШДЗ
ПД (см. табл. 2). Такие изменения могут быть отражением гиперполяризации волокон и дезинактивации Ка+-каналов. Действительно, очень слабая гиперполяризация величиной до 1 мВ всегда наблюдалась в наших опытах при действии этой концентрации уабаина. Этот эффект не был достоверным, однако анализ гистограмм распределения величин МПП показал, что в опытах с применением 2 нМ уабаина распределение начинает существенно отличаться от нормального, наблюдаемого в контрольных мышцах. В данном распределении выявляются две популяции: одна со средним значением МПП близким к контрольному (около -78 мВ) и небольшая группа с более высоким средним значением МПП (от -80 до -85 мВ). Поскольку в диафрагме крысы присутствуют разные группы волокон (белые, красные и промежуточные) [5, 17], можно предположить, что в части волокон МПП повышается до -80...-85 мВ, т. е. развивается гиперполяризация величиной около 5 мВ.
Обнаруженные нами изменения электрогенеза позволяют обсуждать другой возможный механизм положительного инотропного эффекта наномолярных концентраций уабаина, обусловленный гиперполяризацией мышечных волокон и увеличением амплитуды мышечных ПД. Механизм этой гиперполяризации неизвестен, можно лишь предполагать, что этот феномен как-то связан со способностью сердечных гликозидов в наномолярных концентрациях активировать ИаД-АТФазу [13]. Вместе с тем нельзя исключить, что при более высоких концентрациях уабаина - таких, как 100 нМ и 1 мкМ, данный эффект связан с блокадой а2-изоформы Na,K-ATOa3bi.
При полном блокировании а2-изоформы №,К-АТФазы уабаином в концентрации 1 мкМ положительный инотропный эффект становится преходящим, уменьшающимся во времени (см. рис. 1, 2). Это, скорее всего, обусловлено длительной деполяризацией мышечных волокон на 4-5 мВ, которая наблюдалась в наших опытах по изучению влияния уабаина на МПП (см. рис. 3). Такая деполяризация мембраны может вызывать инактивацию потенциалзависимых Na+ каналов, что, видимо, и является причиной снижения амплитуды и замедления временного хода мышечных ПД (см. табл. 1). Этот негативный эффект может быть усугублен в узких межклеточных пространствах Т-системы мышечных волокон из-за накопления внеклеточного К+, что может привести к нарушению электромеханического сопряжения.
К настоящему времени накоплены многочисленные данные о существовании в тканях и плазме крови человека и других млекопитающих эндогенных дигиталисоподобных факторов (ЭДПФ) - эндогенных ингибиторов Ыа,К-АТФазы. Эти вещества рассматривают в качестве важнейшего регулятора Ыа,К-АТФазы в сердечной и гладкой мышцах, ЦНС, почке [10, 16, 19]. В то же время ничего не известно о действии ЭДПФ в скелетной мышце млекопитающих* хотя основной пул г>а,К-АТФаЗы организма приходится именно на скелетную мускулатуру, которая активно участвует в поддержании ионного гомеоста-зиса организма в целом [9]. Наиболее исследован эндогенный уабаин-подобный фактор, концентрация которого, весьма незначительная в нормальных условиях, в десятки раз возрастает при стрессе, интенсивной физической нагрузке, гипертензии, достигая нано-молярного диапазона [19], т. е. диапазона, в котором экзогенный уабаин вызывал в наших опытах положительный инотропный эффект. Это позволяет предположить, что сокращение скелетных мышечных волокон может находиться под контролем таких ЭДПФ, как уабаин-подобный фактор.
Мы полагаем, что наши данные в дальнейшем помогут ответить на вопрос о вероятном механизме положительного инотропного эффекта наномолярных концентраций сердечных гликозидов.
Summary
Dmbkina Т. М., Vaschinkina Е. V., Prokofiev А. К, Vasiliev А. N.. Kravtsova V. V.. Krivoi I. /. Positive inotropic effect and changes of electrogenesis in rat diaphragm after complete or partial blockade of ouabain-sensitive isofonn of the Na,K.-ATPase.
Blockade by ouabain of a2-isofonn of the Na,K.-ATPase induced an enhancement of contractions of the rat diaphragm. This effect of ouabain in nanomolar concentrations is accompanied by hyperpolarization of muscle fibers, increase in amplitudes of muscle fiber action potentials and decrease in their duration. Ouabain in concentration 1 цМ induced depolarization of muscle fibers, decrease in amplitudes of the action potentials and increase in their duration. Mechanisms of positive inotropic effect of ouabain in skeletal muscle are discussed.
Литература
1. Васильев A. H., Драбкина Т. М., Ващинкина E. В.. Прокофьев А. В.. Кривой И. И. Положительный инотропный эффект сердечных гликозидов в скелетной мышце // Сб. мат. междунар. конф. «Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология-2004». СПб., 2004. С. 61-63. 1. Драбкина Т. М., Кривой И. И. От разнообразия молекулярных форм к функциональной специализации олигомерных белков. Никотиновый холинорецептор, ацетилхолинэстераза и Ыат,К"-АТФаза // Цитология. 2004. Т. 46, № 2. С. 89-104. 3. Кривой И. И., Васильев А. Н., Громова В. В., Прыткое А. Е., Марахова И. П., Кравцова В. В., Добрецов М. Г., Мандел Ф. Ингибирующее действие экстракта почек свиньи на а2-изофор-му Na,K-AT<t>a3bi мышечных волокон диафрагмы крысы •// Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2003. Т. 89, Н" 11. С. 1340-1351. 4. Кривой И. И., Драбкина Т. М., Васильев А. Н., Кравцова В. В., Добрецов М. Г. Влияние блокады уабаином а2-изоформы №,К-АТФазы на электрофизиологические и сократительные характеристики в диафрагме крысы // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2005. Т. 91, № 5. С. 530-542. 5. Шмерлинг М. Д., Филюшина Е. Е.. Бузуева И. И., Гоебнева О. Д., Плотникова Н. А. Скелетная мышца. Структурно-функциональные аспекты адаптации. Новосибирск, 1991. 6. Blanco С.. Mercer R. W. Isozymes of the Na-K-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1998. Vol. 275. P. F633-F655. 7. Blaustein M. P.. Golovina V. A. Structural complexity and functional diversity of endoplasmic reticulum Ca2+ stores // Trends Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 602-608. 8. Clausen T. Long- and short-term regulation of the Na+-K+ pump in skeletal muscle II News Physiol. Sci. 1996. Vol. 11. P. 24-30. 9. Clausen T. Clinical and therapeutic significance of the Na+,K7 pump// Clinical science. 1998. Vol. 95. P. 3-17. 10. Doris P. A., Bagrov A. Y. Endogenous sodium pump inhibitors and blood pressure regulation: an update on recent progress // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998. Vol. 218. P. 156—167. 11. Dostanic I.. Lorenz J. N.. Schultz J. E. J., Grupp I. L., Neumann,/. С. Want M. A., Lingrel J. B. The a2-isoform of Na,K-ATPase mediates ouabain-induced cardiac inotropy in mice // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 53026-53034. 12.Doslanicl., Paul R. J., Lorenz J. N.. Theriault S., Van HuysseJ. W., Lingrel J. B. The a2-isoform of Na,K-ATPase mediates ouabain-induced hypertension in mice and increased vascular contractility in vitro // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. Vol. 288. P. H477-H485. 13. Gao J., Wymore R. S.. Wang Y., Gaudette G. R., Krukenkamp I. B.. Cohen I. S., Mathias R. T. iso-torm-specific stimulation of cardiac Na/K pumps by nanomolar concentrations of glycosides // J. Gen. Physiol. 2002. Vol. 119. P.297-312. 14.HeS., Shelly D. A., Moseley A. E.. James P. F., JamesJ.H.. PaulR.J., Lingrel J. B. The al- anu u2-is>ofonns of Na-K-ATPase play different roles in skeletal muscie contractility // Am. J. Physiol. Reg. Integ. Comp. Physiol. 2001. Vol. 281. R917-R925. 15. Krivoi I. Vasiliev A, Kravtsova V, Dobretsov M. and Mandel F. Porcine kidney extract contains factor(s) that inhibit the ouabain-sensitive isoform of Na,K-ATPase (alpha2) in rat skeletal muscle: a convenient electrophysiological assay //' Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. Vol 986. P. 639-641. 16. Lichtstein D., Rosen H. Endogenous digitalis-like Na,K-ATPase inhibitors, and brain function // Neurochem. Res. 2001. Voi. 26. P. 971-978. 17. Metzger J. М.. Scheidt К. B.. Fitts R. H. Histochemical and physiological characteristics of the rat diaphragm // Appl. Physiol. 1985. Vol. 58. P. 1085-1091. 18. Radzyukevich T. L.. Moseley A. E., Shelly D. A., Redden G. A.. Behbehani М. М., Lingrel J. B., Paul R. J.. HeinyJ. A. The Na+-K~-ATPase cx2-subunit isoform modulates contractility in the perinatal mouse diaphragm // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004. Vol. 287. P. C1300-C1310. 19. Schoner W. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones // Eur. J. Biochem. 2002. Vol. 269. P. 2440-2448. 20. Sejersted О. М., Sjogaard G. Dynamics and consequences of potassium shifts in skeletal muscle and heart during exercise // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80. P. 1411-1481. 21. Sweadner K. J. Na,K-ATPase and its isoforms /•' Neuroglia / Ed. by H. Kettenmann, B. R. Ransom. New York; Oxford. 1995. P. 259-272. 22. Yamamoto S., Fox A. A.. Greeff K. Inotropic effects and Na".fC-ATPase inhibition of ouabain in isolated guinea-pig atria and diaphragm /7 Eur. J. Pharmacol. 1981. Vol. 71. P. 437-446.
Статья поступила в редакцию 1 декабря 2005 г.
