CC BY
104Половые различия как платформа для понимания фармакологического статуса женщин
Решетько О.В., Луцевич К.А.
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ, г. Саратов
Резюме. Существуют многочисленные пробелы в понимании связанных с полом различий в действии лекарственных средств (ЛС). Эти различия важны, так как они потенциально оказывают влияние на эффективность фармакотерапии или на нежелательные эффекты ЛС. Установлено, что нежелательные эффекты, вызываемые ЛС, наиболее часто наблюдаются у женщин, чем у мужчин. Связанные с полом особенности обычно вовлекают различия в фармакокинетике (то есть, всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию) или фармакодинамике (взаимоотношение между эффектом и концентрацией в месте действия) ЛС. В качестве первого шага к индивидуализированной или персонализированной медицине предлагается направить усилия на изучение половых различий, как в фундаментальной науке, так и в клинической практике.
Ключевые слова: половые различия, фармакокинетика, фармакодинамика, лекарственная экспозиция, нежелательные лекарственные реакции
Sex differences as a platform for understanding the pharmacological status of women
Reshetko O.V., Lutsevich K.A.
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russia
Abstract. There are still many gaps in the understanding of sex-related differences in drug action. These differences are important since they are potentially affecting the clinical effectiveness of the therapy or impacting on its side effects. It has been established that side effects produced by drugs are more frequent in women than in men. Sex-based effects usually involve differences in pharmacokinetics (i.e., the way the drug is absorbed, distributed, metabolized, and excreted) or pharmacodynamics (the relationship between drug effect and drug concentration at the site of action). Sex-based medicine could be the first step in offering individualized or personalized medicine that would consider individual differences both in basic science and in clinical practice.
Keywords: sex differences, pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug disposition, adverse drug reactions
Автор, ответственный за переписку:
Решетько Ольга Вилоровна — д.м.н, профессор, зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ; e-mail: reshetko@yandex.ru; адрес: г. Саратов, 410012, ул. Большая Казачья, 112
Введение
Одной из главных проблем современной клинической фармакологии, связанной с назначением большинства лекарственных средств (ЛС), является межиндивидуальная вариабельность фармакологического ответа, существенным образом зависящая от индивидуальных различий в лекарственном метаболизме и фармакокинетике. При этом большинство важных генетических детерминант охватывают гены, кодирующие синтез белков как вовлеченных в процессы абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME; Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion), так и таргетных белков ЛС [1, 2]. Вместе с тем в последнее десятилетие стало более понятно, каким образом на фармакологический ответ могут оказывать влияние вариации на уровне одного
гена (фармакогенетика), сообщества генов и/или целого генома (фармакогеномика). В перспективе решение проблемы лежит через внедрение в клиническую практику концепции персонализированной медицины с пониманием, в частности, взаимосвязи генотипа с различными фенотипическими признаками, ведущее к эффективному и безопасному оказанию лекарственной помощи пациенту [3]. В качестве первого шага к персонализированной медицине предлагается направить усилия на изучение половых различий, как в фундаментальной науке, так и в клинической практике [4]. Между тем, обзор исследований, опубликованных в 2004 г. в девяти влиятельных медицинских журналах, показал, что среди включённых в них участников женщины составили всего 37% (24%, когда ограничивались испытаниями ЛС), и только в 13% исследований полученные данные стратифицировались
по половому признаку [5]. Это свидетельствует о меньшей применимости у женщин принципов доказательной медицины, при этом недостаточно включать оба пола в исследование, необходимо также проведение анализа половых различий. Хотя в последние годы сделаны попытки улучшить положение дел, среди специалистов продолжает вызывать озабоченность отсутствие данных о правильном режиме дозирования, безопасности и эффективности большинства ЛС у женщин репродуктивного возраста, а также у беременных и их плодов, фармакологических эффектах на плаценту в течение гестации [6]. Следовательно, чтобы женщины не были отстранены от достижений современной фармакотерапии, в первую очередь, необходимы исследования, направленные на определение факторов, детерминирующих половые различия в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД).
Половые различия: фактор вариабельности фармакологического ответа
Для объяснения межиндивидуальных различий в фармакологическом ответе необходимо прояснить участие большого числа факторов. Возраст, вес, индекс массы тела, пол, гормональный статус (беременность, менструальный цикл или использование пероральных контрацептивов), раса, этничность, почечная и печёночная функции, генетический полиморфизм, патологическое состояние, сопутствующая терапия, курение, приём алкоголя и характер питания — все эти факторы могут вносить вклад в вариабельность фармакологического ответа [7]. ЛС с вариабельным распределением в организме с большей вероятностью демонстрируют непредсказуемый терапевтический ответ, как увеличивая риск нежелательных эффектов, так и меньший, нежели ожидаемый, терапевтический эффект у индивидуальных субъектов. Неудивительно, что фармакокинетическая вариабельность в первую очередь затрагивает ЛС с узким терапевтическим индексом и/или используемых в случае угрожающих жизни заболеваний. Для всех этих ЛС клинический ответ должен рассматриваться с целью коррекции и индивидуализации режима дозирования. Там, где это сделать нельзя, перед коррекцией дозы должен проводиться терапевтический мониторинг концентрации препарата в плазме. Таким образом, развитие персонализированной фармакотерапии в большой степени зависит от знания всех факторов, влияющих на лекарственную экспозицию, изменяя способность организма к ответу, величину ответа и взаимоотношение концентрация-ответ [8].
На сегодня имеется достаточно доказательств важной роли физиологических различий между мужчинами и женщинами в распространении, течении и исходов болезней, а также «ответа» на их лечение [9]. К сожалению, в медицинском исследовании термины «пол» и «гендер» довольно часто используются как взаимозаменяемые, что может вводить в заблуждение. В контексте клинической фармакологии (например, фармакокинети-ки, фармакодинамики, биотрансформации и фармакоге-
нетики) правильным и научно обоснованным термином является «пол», определяемый физиологией и генетикой индивида. Неподходящее использование терминов «пол» и «гендер» приводит к недооценке важности истинных биологических различий. Благодаря этому продолжает сохраняться архаичное понятие, что данные полученные в клинических исследованиях с участием мужчин (first-in-man) могут быть легко обобщены и перенесены на женщин [10]. Тем не менее, неоспоримо, что имеют место существенные как биологические, так и социальные различия в образе жизни женщин и мужчин, хотя систематические исследования с акцентом на социальные причины болезни и здоровья почти отсутствуют.
Пример половых различий в отношении болезней позволяет наблюдать фундаментальные биологические различия между мужчинами и женщинами. При этом физиологические и генетические различия между мужчинами и женщинами могут оказывать влияние как на ФК, так и на ФД ЛС [11-13]. Более низкая масса тела у женщин наиболее яркий пример полового различия. У женщин меньше как размеры внутренних органов, так и объём плазмы, различная скорость протекания биохимических реакций, на X-хромосоме отсутствуют копии многих генов, присутствующих на Y-хромосоме, сцепленной с мужским полом. Этиология половых различий распространяется дальше половых хромосом к таким явлениям, как, например, импринтинг, когда наследуемые от отца и матери гены подвержены экспрессии различными путями. Экспрессия и регуляция генов, вероятно, находятся под влиянием гормональных различий между мужчинами и женщинами. Геномный импринтинг, размеры тела и органов, содержание жировой ткани, течение фармакокинетических процессов ЛС могут повлиять на фармакологический ответ. Другие факторы, такие как время транзита через желудочно-кишечный тракт, функция печёночных ферментов, клиренс креатинина подвержены влиянию не только пола, но и возраста [1417]. Таким образом, собранные вместе вышеуказанные факторы определяют анатомические, физиологические, биохимические и эндокринные различия между мужчинами и женщинами, влияя на распределение препарата в организме и фармакологический ответ на него. Вместе с тем наблюдаемые в клинических испытаниях ЛС половые различия в ФК часто объясняются разницей в массе тела субъектов с последующей коррекцией фарма-кокинетических параметров [18]. Следовательно, помимо основных физиологических различий с целью оптимизации анализа результатов лечения требуется понимание влияния пола в качестве одной из важных вариабельных, влияющих на назначение ЛС.
Среди известных факторов риска развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) ЛС: пожилой возраст, полифармация, заболевания печени и почек, а также женский пол. Moore T.J. и соавт. провели анализ сообщений о НПР, поступивших в Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США между 1998 и 2005 гг., показав, что серьёзные не-
желательные явления (СНЯ) у пациентов возрастали в 4 раза быстрее, чем темпы роста назначения рецептурных препаратов за исследуемый период. Более того, наблюдалось половое различие в сообщениях об этих событиях: 56% отчётов поступило от женщин и 44% от мужчин [19]. Показано, что для женщин по сравнению с мужчинами риск НПР повышен в 1,5-1,7 раза с более тяжёлой формой их проявления [20-22]. Обнаружено, что для всех категорий ЛС, исключая противомикробные препараты, женщины имели более высокий риск для проявления СНЯ, чем мужчины. Причём риск у женщин был также выше и для всех серьёзных неблагоприятных случаев [23]. Однако в другом исследовании отмечено, что антибактериальные и противовоспалительные средства в большей степени становятся причиной НПР у женщин по сравнению с мужчинами [24]. Связанные с полом различия в частоте НПР могут быть вследствие особенностей ФК или ФД, полифармации, когда женщины принимают больше препаратов, чем мужчины, увеличивая риск нежелательных реакций от лекарственных взаимодействий, или в потреблении отдельных фармакотерапевтических категорий ЛС. Только из-за различия в массе тела, женщины часто получают более высокие дозы ЛС, что в результате приводит к более высоким сывороточным концентрациям и лекарственной экспозиции, независимо от других фармакокинетических различий. С другой стороны, фармакодинамические факторы (изменения количества лекарственных мишеней или ответов) могут увеличить чувствительность женщин к отдельным препаратам [25]. Это тот случай, когда свободная концентрация препарата и длительность его присутствия в организме сходны у мужчин и женщин, однако у женщин может наблюдаться модификация фармакологического ответа [17].
В последние годы половое различие в ФК и последующая дифференциальная восприимчивость к НПР получило признание регуляторных органов. К примеру, в 2013 г. FDA США сделало рекомендацию снизить для женщин наполовину дозу снотворного препарата зол-пидема [26]. Систематический анализ 14 исследований показал, что у женщин чаще, чем у мужчин нарушается способность управления транспортным средством после приёма накануне вечера золпидема (10 мг). Этот нежелательный эффект связан с уменьшением клиренса золпидема у женщин и значительно более высокой сывороточной концентрацией препарата, чем у мужчин [27]. Между тем связанные с полом различия в ФК и ФД ЛС не могут быть единственным объяснением более частого проявления НПР у женщин. Так, в одном из исследований обнаружено, что женщины в среднем использовали 1,9 препаратов, в то время как мужчины — 1,3 [21]. Полифармация также может быть фактором, способствующим НПР, когда наблюдалась выше доля женщин (83%), чем мужчин (72%), получавших регулярно консультацию своих лечащих врачей, что, вероятно, приводило к повышенному уровню отчетности о НЯ [21]. Не исключено, что различия в проявлении НПР могут поддерживаться биологическими механизмами [28, 29]. Половые
различия в проявлении анафилактоидных реакций и индуцированных медикаментами сердечных аритмий, включающих желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes), указывает на другие факторы. У женщин в отличие от мужчин в норме более длительный интервал QT, что предрасполагает к появлению torsade de pointes вследствие приёма противоаритмических средств (амиодарон, дизопирамид), антибактериальных препаратов (эритромицин, моксифлоксацин), антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин) и нейролептиков (хлорпро-мазин) [30].
Связанная с полом межиндивидуальная вариабельность в фармакокинетике
и фармакодинамике лекарственных средств
Фармакокинетический профиль ЛС зависит от абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME). Эти процессы требуют взаимодействия лекарственного вещества с многочисленными белками организма-хозяина. Первоначально абсорбция и распределение ЛС происходит на уровне транспортёров из разных семейств и зависит, главным образом, от молекулярной структуры препарата [31, 32]. Важно отметить, что параллельно с процессом абсорбции происходит процесс элиминации препарата, складывающийся из биотрансформации (метаболизма) и собственно экскреции. При этом все этапы ФК ЛС находятся под контролем соответствующих генов. Причём наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм генов, контролирующих синтез и работу ферментов лекарственного метаболизма, а также транспортных белков, участвующих в абсорбции и элиминации ЛС. Экспрессия различных аллельных вариантов может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что может быть причиной изменения скоро -сти метаболизма (замедление или ускорение).
Фармакокинетические методы позволяют произвести расчёт оптимальной и индивидуальной дозировки препарата при выполнении следующих условий. При поступлении препарата в системный кровоток его концентрация постепенно возрастает, достигая максимального (пикового) значения C в момент времени T и затем начинает
у max 1 max
убывать. Первоначальная концентрация препарата после внутривенной инъекции или нагрузочной дозы и Cmax зависимы от объёма распределения (Vd). Средняя стационарная концентрация зависит от клиренса препарата (CLt). Для большинства ЛС параметры Vd и CLt зависят от индекса массы тела. Однако только для некоторых препаратов режим дозирования рассчитывается исходя из массы тела. Биодоступность (F) ЛС представляет собой часть принятой внутрь дозы препарата, достигшей системного кровотока в неизменённом виде и в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе абсорбции и в результате пресистемного метаболизма при первичном прохождении через печень. Определяется биодоступность при сравнении площадей под кривой «концентрация-время» (AUC). Важно отметить, что данный параметр даёт
информацию в отношении общего уровня, а не скорости абсорбции, так что величина C и T после приёма дозы
1 ^ max max 1
ЛС внутрь может различаться, даже если биодоступность остаётся постоянной. В зависимости от способа назначения ЛС пересекает несколько барьеров, что способствует уменьшению его биодоступности.
Продемонстрированы половые различия процессов ADME ЛС, и хорошо известным примером служит более быстрое всасывание алкоголя у женщин по сравнению с мужчинами [33]. Женщины также более восприимчивы как к острым, так и хроническим эффектам алкоголя [34]. Это может быть частично приписано различиям в Vd и активности в желудке фермента алкогольдегидрогена-зы [35]. При приёме внутрь абсорбция ЛС определяется, главным образом, пассивной диффузией в тонком кишечнике. У женщин опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин, оказывая влияние на фармакокинетические показатели применяемых перо-рально препаратов [36]. В этой связи при назначении на голодный желудок необходимо время между приёмами пищи и препарата (например, каптоприла, фелодипина, ампициллина и лоратадина) [37]. Половые различия отмечены также в составе желчных кислот человека, что может оказывать влияние на растворимость ЛС. Мужчины имеют высокие концентрации холевой кислоты, в то время как у женщин повышено содержание хенодезоксихоле-вой кислоты [7]. Установлено, что секреция желудочного сока, время опустошения желудка, желудочно-кишечный кровоток, активность пресистемного метаболизма и транспортёров влияют на абсорбцию ЛС при перораль-ном назначении [38, 39]. Хотя имеется мало информации, рассматривающей влияние пола на эти факторы, тем не менее, в ранних работах установлена возможность изменения в биодоступности некоторых субстанций [36]. Сообщается также, что некоторые гормоны могут модифицировать секрецию желудочного сока и, следовательно, значение pH в желудке [40]. Последствие таких изменений — значительная задержка начала действия дозированных форм в кишечнорастворимых оболочках, и растворимость ЛС, и скорость растворения могут быть модифицированы [41]. Однако противоречивые результаты были опубликованы с доказательством отсутствия изменения в фармакокинетических параметрах. Как было отмечено, невозможно a priori предсказать, в каких случаях должны присутствовать различия между женщинами и мужчинами в абсорбции лекарственных форм с кишеч-норастворимой оболочкой. Также половым различиям в ФК ЛС может способствовать желудочно-кишечный кровоток [42]. Продемонстрировано, что обычно у женщин уменьшенный кровоток в органах, следствием чего может быть замедление скорости и, возможно, пониженная степень абсорбции ЛС [43]. Однако данные, оценивающие влияние желудочно-кишечного кровотока у женщин при изучении ФК ЛС, отсутствуют [36].
На биодоступность ЛС могут оказывать влияние пре-системный метаболизм и транспортные белки [44, 45]. Половые различия в лекарственном метаболизме имеют
место, как в желудке, так и печени, вовлекая многочисленные метаболические пути, и важным является то, что фармакокинетические различия ведут к изменению фармакодинамического ответа [46, 47]. Транспортные белки играют важную роль в транспортировании ЛС как внутрь клеток, так и в интерстициальную среду, и, следовательно, вовлечены в гепато-билиарную и почечную экскрецию [44]. В процессах абсорбции, распределения и выведения ЛС участвует гликопротеин Р, кодирующийся геном МБЯ1. Этот транспортер представляет собой АТФ-зависимый генный продукт множественной лекарственной резистентности из семейства транспортеров, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ЛС [48-50]. Так, в кишечнике он находится в роли своеобразного насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника. Располагаясь в гепатоцитах, гликопротеин Р способствует выведению ЛС в желчь. Гликопротеин Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ЛС в мочу. Показано, что синтетические и эндогенные половые гормоны регулируют экспрессию гликопротеина Р и ингибируют его функцию в стенке кишечника, повышая лекарственную абсорбцию [51]. У мужчин печёночная экспрессия глико-протеина Р выше. Это приводит к быстрому транспорту, укорачивая период полуэлиминации (Т1/2) препаратов, являющихся субстратами этого транспортера (например, хинидина и дигоксина). У женщин пониженная экспрессия гликопротеина Р и более высокие значения равновесной концентрации дигоксина в плазме могут объяснять рост уровня смертности среди пациенток с хронической сердечной недостаточностью [52, 53]. Так как ретроспективный анализ не показал увеличение смертности среди женщин с низкой концентрацией дигоксина в сыворотке, было предложено пациенткам с хронической сердечной недостаточностью назначать низкие дозы дигоксина и проводить мониторинг его содержания в крови [54].
По сравнению с мужчинами женщины имеют более высокий процент жира, но низкое содержание воды в организме, что может повлиять на объём распределения (Уа) некоторых ЛС. Для липофильных препаратов, таких как опиоиды и производные бензодиазепина, Уа обычно выше у женщин. После накопления в жировой ткани, которая выступает в качестве резервуара, Т1/2 этих липо-фильных препаратов в организме женщин увеличивается с потенциальным появлением токсических эффектов. Отсюда предлагается назначать женщинам производные бензодиазепина в более низких дозах, чем мужчинам. Так как среди женщин содержание жира в организме может возрастать несоразмерно с возрастом, зависимые от пола несоответствия в распределении липофильных препаратов могут с возрастом также увеличиваться [33, 37, 55]. Напротив, Уа водорастворимых препаратов, таких как мышечные релаксанты, у женщин меньше, что ведёт к высокой первоначальной их концентрации в плазме. Также продемонстрирована на 20-30% выше чувствительность женщин к мышечно-расслабляющим эффектам векуро-
ния, рокурония и панкурония. Следовательно, необходимо для женщин уменьшить дозу мышечного релаксанта, если целью является краткосрочное действие препарата (например, во время анестезии) [56]. Также сообщается, что у женщин по сравнению с мужчинами меньше объем плазмы, так же как ниже скорость тока крови в органах и пониженная концентрация кислого о^-гликопротеина — белка, связывающего ЛС нейтрального и основного характера. В отличие от альбумина, экспрессия кислого cdj-гликопротеина находится под контролем циркулирующих в крови половых гормонов [57]. Как приём перо-ральных контрацептивов, так и беременность добавочно уменьшают в плазме содержание кислого о^-гликопроте-ина. Показано, что свободная (несвязанная) фракция различных ЛС (диазепам, хлордиазепоксид и имипрамин) значительно выше в плазме у женщин, чем у мужчин.
Следует отметить, что среди процессов ADME половые различия в метаболизме ЛС рассматриваются как самая главная причина особенностей ФК у мужчин и женщин [58]. Несмотря на большие вариации в лекарственном метаболизме (биотрансформации) среди индивидов, поправка на рост, вес, площадь поверхности и состава тела устраняет некоторые, но не все зависимые от пола различия. Эти различия наблюдались для таких препаратов как никотин, хлордиазепоксид, флуразепам, ацетилсалициловая кислота (аспирин) и гепарин [17]. Метаболизм ЛС затрагивает две различные фазы, которые могут быть подвержены влиянию как генетических, так и средовых вариабельных [59, 60]. В первой фазе система цитохрома P450 (CYP), вовлечённая в лекарственный метаболизм, является доминирующей окислительной ферментной системой, играющая важную роль в распределении ЛС и отвечающая за биотрансформацию 70-80% всех ЛС [61]. Всего идентифицировано 18 генных семейств CYP, и в основном лекарственный метаболизм опосредуется CYP1, CYP2, and CYP3 [62, 63]. Связанная с полом активность ферментов CYP может быть причиной различия как терапевтической эффективности ЛС, так НПР между мужчинами и женщинами [17, 55, 64-69].
CYP1A2 представляет собой изофермент с более высокой активностью у мужчин, участвующий в метаболизме антипсихотических препаратов оланзапина и клозапина. Следовательно, клиренс этих препаратов протекает быстрее у мужчин, чем у женщин [16, 58]. У женщин вследствие замедленного метаболизма этих препаратов наблюдается улучшение психотических симптомов. В то же время проявляются побочные эффекты, ассоциируемые с лекарственным приёмом, например, прибавка в весе и метаболический синдром [55]. При назначении ЛС во время сопутствующего использования пероральных контрацептивов или при беременности в зависимости от специфики препарата и состояния пациента необходима коррекция дозы, так как уменьшается активность CYP1A2 [64, 70].
Отмечается более высокая экспрессия и активность изофермента CYP2B6 у женщин, чем у мужчин, активность которого также варьирует среди разных этнических
групп. Так, она ниже у латиноамериканцев, чем у белых и афроамериканцев. Напротив, латиноамериканки показали более высокий уровень активности CYP2B6, когда сравнивались с белыми женщинами и афроамериканка-ми. Таким образом, препараты, первоначально метаболи-зируемые CYP2B6, могут быть менее эффективны у женщин (особенно латиноамериканок), чем у мужчин [65].
Выраженный генетический полиморфизм демонстрирует изофермент CYP2D6, участвуя в биотрансформации >20% всех ЛС, к которым относятся анальгетики (например, кодеин), антидепрессанты (например, ингибиторы обратного захвата серотонина), и галоперидол [16, 55, 62]. Этничность представляет ключевой фактор для генетической вариации, и распространенность «экстенсивных» или «активных» метаболизаторов и «медленных» мета-болизаторов варьирует среди разных этнических групп. Среди «экстенсивных» метаболизаторов, уровень активности CYP2D6 выше у женщин, чем у мужчин [55]. Возрастающая активность CYP2D6 наблюдается во время беременности [64, 68].
Наиболее из экспрессируемых семейства CYP в печени и доминирующим в I фазе метаболизма является изофермент CYP3A4 [33, 58]. Его экспрессия (белка и мРНК) и активность выше у женщин, чем у мужчин. Такие препараты, как циклоспорин, эритромицин, нимодипин и кортизол являются субстратами CYP3A4, демонстрируя быстрый клиренс среди женщин [17]. Хотя CYP3A4 также ответственен почти за 60% CYP-опосредованного метаболизма золпидема, в действительности общий клиренс препарата медленнее у женщин, чем у мужчин. Так как тестостерон может стимулировать активность CYP3A в метаболизме некоторых лекарственных препаратов, было постулировано повышение метаболизма золпиде-ма у мужчин. Напротив, низкий уровень тестостерона у женщин может быть причиной замедления CYP3A4^-посредованного метаболизма золпидема. В результате у женщин замедленный клиренс и увеличенный риск остаточных эффектов золпидема на следующий день (risk of morning-after activity impairment) [71]. GreenblattD.L. и von Moltke L.L. проанализировали 38 наборов данных для 14 препаратов, являющихся субстратами P450 3A (CYP3A), но не субстратами гликопротеина P, тестированных у здоровых молодых мужчин и женщин. Авторы пришли к выводу, что пол имеет небольшое и статистически значимое влияние на метаболизм CYP3A, хотя, возможно, это не оказывает влияния в клинической практике. Данное исследование указывает на то, что необходимо получить дополнительные параметры, чтобы с определенностью охарактеризовать половые различия в лекарственном метаболизме [72]. В 2010 г. был опубликован мета-анализ зависимых от пола различий распределения мидазолама при внутривенном и пероральном введении. Показано, что женщины имели более высокий клиренс, чем мужчины, у которых наблюдались более высокие значения AUC. Причём половые различия более выражено наблюдались при внутривенном введении мидазолама, и между полами отсутствовало различие в пероральной биодоступности
препарата, что предполагает значительно более высокую активность СУР3Л у женщин, чем у мужчин [73]. В работе Chetty M. и соавт. сделана попытка смоделировать, каким образом различные субстраты метаболизируются изоферментами СУР3Л. Авторы пришли к заключению, что отсутствие консенсуса в литературе относительно половых различий в метаболизме ЛС может быть объяснено дизайном исследований с пониженной мощностью и несовместимыми методологически [74]. Отмечается, что большинство ЛС, метаболизируемых изоферментом СУР3Л4, являются также субстратами гликопротеина Р. Это затрудняет определение роли этого транспортера в связанных с полом различиях в пероральной ФК ЛС. В то же время группу препаратов, являющихся субстратами гликопротеина Р, но в их метаболизме СУР3Л4 не участвует, представляют фторхинолоны [75]. Некоторые исследования были выполнены путём сравнения влияния пола на пероральную ФК ряда препаратов из этой группы (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксаци-на, грейпфлоксацина и гатифлоксацина). Во всех случаях более высокие уровни содержания препаратов в плазме достигались у женщин по сравнению с мужчинами [76, 77]. Тем не менее, различия исчезали, когда данные были скорректированы к весу тела индивидов. Эти взятые вместе результаты, по-видимому, указывают, что глико-протеин Р не играет важной роли в связанных с полом различиях в пероральной ФК ЛС, что, однако, требует дальнейшего исследования.
Ферменты II фазы метаболизма представлены уридин-дифосфат (иБР)-глюкуронозилтрансферазами (иОТэ), сульфотрансферазами, М-ацетилтрансферазами или ме-тилтрансферазами [37]. Являясь суперсемейством с двумя главными подсемействами — ивТ1 и ивТ2, ивТБ наиболее доминирующие ферменты II фазы в печени, почках и кишечнике [78]. У мужчин уровень активности большинства ферментов II фазы выше, чем у женщин [17]. Как эстрогены, так и андрогены регулируют экспрессию ферментов подсемейства ивТ2Б, и активность ивТБ возрастает во время беременности [79]. Оксазе-пам метаболизируется главным образом изоферментом ивТ2Б15 и у женщин более длительный Т'/2, чем у мужчин [80]. Конъюгация с глюку роновой кислотой также главный метаболический путь для антиретровирусных препаратов. Среди ВИЧ-инфицированных пациентов больше случаев НПР и, возможно, выше эффективность
Литература
назначенных антиретровирусных препаратов наблюдалась у женщин, и такой феномен мог быть вследствие пониженной скорости глюкуронидации и медленного клиренса этих препаратов у женщин, чем у мужчин [49]. Как глюкуронидация, так и сульфатная конъюгация являются основными путями для элиминации ацетамино-фена. У женщин клиренс ацетаминофена медленнее, чем у мужчин, но половое различие, по-видимому, смещается с использованием комбинированных эстроген-прогестерон пероральных контрацептивов, которые увеличивают уровень активности ивТБ [81].
Как почечный кровоток, так и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше у мужчин, чем у женщин [17]. Следовательно, женщины демонстрируют замедленный клиренс ЛС, которые активно выводятся через почки (ди-гоксин, метотрексат, габапентин и прегабалин) [14, 37, 43].
Заключение
Вариабельность между пациентами показателей исходов лечения может возникать из-за разницы в лекарственной экспозиции и/или фармакологическом ответе. В целом фармакологический статус женщин менее изучен, чем у мужчин, что является проблемой, заслуживающей особого внимания. На первый план для оптимизации показателей исходов лечения пациентов, помимо основных физиологических различий, должно выходить понимание половых различий. Фармакологический ответ зависит от множества факторов, и половая принадлежность индивидуума — один из первых изучаемых факторов, оказывающих влияние на лекарственный метаболизм и действие ЛС в организме. Следовательно, дизайн клинических и доклинических исследований с целью индивидуализации фармакотерапии должен иметь подход, основанный на половых характеристиках испытуемых. Начинают появляться данные о связанных с полом специфических эффектах как на ФК, так и на безопасность и эффективность многочисленных ЛС. Тем не менее, участие женщин в клинических исследованиях остаётся недостаточным, особенно в первые фазы испытания новых ЛС. В настоящее время растут знания о связанных с полом фармакодинамических различиях, идентифицированных на молекулярном уровне. В понимании половых различий, в настоящее время, становится очевидной роль фармакогеномики и фармакогенетики.
1. Fuhr U., Jetter A., Kirchheiner J. Appropriate phenotyping procedures for drug metabolizing enzymes and transporters in humans and their simultaneous use in the "cocktail" approach. // Clin Pharmacol Ther 2007; 81:270-283.
2. Daly T.M., Dumaual C.M., Miao X., et al. Multiplex assay for comprehensive genotyping of genes involved in drug metabolism, excretion, and transport. // Clin Chem 2007; 53:1222-1230.
3. insburg G.S., WillardH.F. Genomic and personalized medicine: Foundations and applications. // Transl Res 2009; 154:277-287.
4. Tingen C.M., Kim A.M., Wu P.H., Woodruff T.K. Sex and sensitivity: the continued need for sex-based biomedical research and implementation. // Women's Health 2010; 6:511-516.
5. Geller S.E., AdamsM.G., CarnesM. Adherence to federal guidelines for reporting of sex and race/ethnicity in clinical trials. // J Women's Health 2006; 15:1123-1131.
6. MattisonD.R. Pharmacokinetics in real life: sex and gender differences. // Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20:e340-e349.
7. Nicolas J.M., Espie P., MolimardM. Gender and interindividual variability in pharmacokinetics. // Drug Metab Rev 2009; 41:408-421.
8. Huang S.M., Temple R. Is this the drug or dose for you?: Impact and consideration of ethnic factors in global drug development, regulatory review, and clinical practice. // Clin Pharmacol Ther 2008; 84:287-294.
9. BrenL. Does sex make a difference? // FDA Consum Mag 2005; 39:10-15.
10. Uhl K., Parekh A., Kweder S. Females in clinical studies: where are we going? // Clin Pharmacol Ther 2007; 81:600-602.
11. Federman D.D. The biology of human sex differences. // N Engl J Med 2006; 354:1507-1514.
12. Gray J. Why can't a woman be more like a man? // Clin Pharmacol Ther 2007; 82:15-17.
13. Mattison Faye A.C., Mattison D.R. Sex differences in drug development. // Blickpunkt DER MANN 2008; 6:21-25.
14. Anderson G.D. Sex and racial differences in pharmacological response: where is the evidence? Pharmacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. // J Women's Health 2005; 14:19-29.
15. Mode A., Gustafsson J.A. Sex and the liver — a journey through five decades. // Drug Metab Rev 2006; 38:197-207.
16. Schwartz J.B. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. // Clin Pharmacol Ther 2007; 82:87-96.
17. Soldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R. Sex differences in drug disposition. // J Biomed Biotechnol 2011; 2011:187103.
18. Parekh A., Fadiran E., Uhl K., Throckmorton D. Adverse effects in women: implications for drug development and regulatory policies. // Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4:453-466.
19. Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005. // Arch Intern Med 2007; 167:1752-1759.
20. Kando J.C., Yonkers K.A., Cole J.O. Gender as a risk factor for adverse events to medications. // Drugs 1995; 50:1-6.
21. Tran C., Knowles S.R., Liu B.A., Shear N.H. Gender differences in adverse drug reactions. // J Clin Pharmacol 1998; 38:1003-1009.
22. Zopf Y, Rabe C., Neubert A., et al. Women encounter ADRs more often than do men. // Eur J Clin Pharmacol 2008; 64:999-1004.
23. Evans R.S., Lloyd J.F., Stoddard G.J., et al. Risk factors for adverse drug events: a 10-year analysis. // Ann Pharmacother 2005; 39:1161-1168.
24. ZopfY., Rabe C., Neubert A., et al. Gender-based differences in drug prescription: relation to adverse drug reactions. // Pharmacology 2009; 84:333-339.
25. Coker S.J. Drugs for men and women — how important is gender as a risk factor for TdP? // Pharmacol Ther 2008; 119:186-194.
26. Chu T. Gender differences in pharmacokinetics. // US Pharm 2014; 39(9):40-43.
27. Verster J.C., Roth T. Gender differences in highway driving performance after administration of sleep medication: a review of the literature. // Traffic Inj Prev 2012; 13:286-292.
28. Anthony M., Berg M.J. Biologic and molecular mechanisms for sex differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenetics: Part I. // J Women's Health Gend Based Med 2002; 11:601-615.
29. Anthony M., Berg M.J. Biologic and molecular mechanisms for sex differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenetics: Part II — workshop held at the National Institutes of Health, May 4—6, 1999. // J Women's Health Gend Based Med 2002; 11:617-629.
30. Drici M.D., Clement N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. // Drug Saf 2001; 24:575-585.
31. Zhang L., Strong J.M., Qiu W., et al. Scientific perspectives on drug transporters and their role in drug interactions. // Mol Pharmacol 2006; 3:62-69.
32. Kim R.B., Zamek-Gliszczynski M.J., Hoffmaster K.A., et al. Transporters and drug discovery: why, when, and how. // Mol Pharmacol 2006; 3:26-32.
33. Ciccone G.K., Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating to anaesthesia. // Br J Anaesth 1999; 82:255-265.
34. Frezza M., di Padova C., Pozzato G., et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. // N Engl J Med 1990; 322:95-99.
35. Parlesak A., Billinger M.H.U., Bode C., Bode J.C. Gastric alcohol dehydrogenase activity in man: influence of gender, age, alcohol consumption and smoking in a Caucasian population. // Alcohol Alcoholism 2002; 37:388-393.
36. Carrasco-PortugalM.C., Flores-MurrietaF.J. Gender differences in the pharmacokinetics of oral drugs. // Pharmacol Pharm 2011; 2:31-41.
37. Whitley H.P., Lindsey W. Sex-based differences in drug activity. // Am Fam Physician 2009; 80:1254-1258.
38. Martinez M.N., Amidon G.L. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: a review of fundamentals. // J Clin Pharmacol 2002; 42:620-643.
39. Aichhorn W., Gasser M., Weiss E.M., et al. Gender differences in pharmacokinetics and side effects of second generation antipsychotic drugs. // Curr Neuropharmacol 2005; 3:73-85.
40. Gandhi M., Aweeka F., Greenblatt R.M., Blaschke T.F. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. // Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44:499-523.
41. DonovanM.D. Sex and racial differences in pharmacological response: Effect of route of administration and drug delivery system on pharmacokinetics. // J Women's Health 2005; 14:30-37.
42. Fletcher C. V., Acosta E.P., Strykowski J.M. Gender differences in human pharmacokinetics and pharmacodynamics. // J Adolesc Health 1994; 15:619-629.
43. Schwartz J.B. The influence of sex on pharmacokinetics. // Clin Pharmacokinet 2003; 42:107-121.
44. Giacomini K.M., Huang S.M., Tweedie D.J., et al. Membrane transporters in drug development. // Nat Rev Drug Discov 2010; 9:215-236.
45. Kadono K., Akabane T., Tabata K., et al. Quantitative prediction of intestinal metabolism in humans from a simplified intestinal availability model and empirical scaling factor. // Drug Metab Dispos 2010; 38:1230-1237.
46. Krecic-Shepard M.E., Barnas C.R., Slimko J., et al. Gender-specific effects on verapamil pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans. // J Clin Pharmacol 2000; 40:219-230.
47. KennedyM. Hormonal regulation of hepatic drug-metabolizing enzyme activity during adolescence. // Clin Pharmacol Ther 2008; 84:662-673.
48. Marzolini C., PausE., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. // Clin Pharmacol Ther 2004; 75:13-33.
49. Ofotokun I. Sex differences in the pharmacologic effects of antiretroviral drugs: potential roles of drug transporters and phase 1 and 2 metabolizing enzymes. // Top HIV Med 2005; 13:79-83.
50. Buchanan F.F., Myles P.S., Cicuttini F. Patient sex and its influence on general anaesthesia. // Anaesth Intensive Care 2009; 37:207-218.
51. Frohlich M., Albermann N., Sauer A., et al. In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins. // Biochem Pharmacol 2004; 68:2409-2416.
52. Rathore S.S., Wang Y, KrumholzH.M. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. // N Engl J Med 2002; 347:1403-1411.
53. RodenburgE.M., StrickerB.H., VisserL.E. Sex differences in cardiovascular drug-induced adverse reactions causing hospital admissions. // Br J Clin Pharmacol 2012; 74:1045-1052.
54. Adams K.F. Jr., Patterson J.H., Gattis W.A., et al. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. // J Am Coll Cardiol 2005; 46:497-504.
55. Rubinow D.R., Moore M. Sex-dependent modulation of treatment response. // Dialogues Clin Neurosci 2004; 6:39-51.
56. Pleym H., Spigset O., Kharasch E.D., et al. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. // Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47:241-259.
57. Beierle I., Meibohm B., Derendorf H. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. // Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37:529-547.
58. Waxman D.J., Holloway M.G. Sex differences in the expression of hepatic drug metabolizing enzymes. // Mol Pharmacol 2009; 76:215-228.
59. Lewis D.F. 57 varieties: the human cytochromes P450. // Pharmacogenomics 2004; 5:305-318.
60. Zamek-GliszczynskiM.J., HoffmasterK.A., NezasaK., et al. Integration of hepatic drug transporters and phase II metabolizing enzymes: mechanisms of hepatic excretion of sulfate, glucuronide, and glutathione metabolites. // Eur J Pharm Sci 2006; 27:447-486.
61. Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. // Pharmacol Ther 2013; 138:103-141.
62. NebertD.W., WikvallK., Miller W.L. Human cytochromes P450 in health and disease. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368:20120431.
63. Franconi F., Campesi I. Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. // Br J Pharmacol 2014; 171:580-594.
64. Tracy T.S., Venkataramanan R., Glover D.D., Caritis S.N. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A activity) during pregnancy. // Am J Obstet Gynecol 2005; 192:633-639.
65. Lamba V., Lamba J., Yasuda K., et al. Hepatic CYP2B6 expression: gender and ethnic differences and relationship to CYP2B6 genotype and CAR (constitutive androstane receptor) expression. // J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:906-922.
66. Higashi E., Fukami T., Itoh M., et al. Human CYP2A6 is induced by estrogen via estrogen receptor. // Drug Metab Dispos 2007; 35:1935-1941.
67. McGready R., Stepniewska K., Seaton E., et al. Pregnancy and use of oral contraceptives reduces the biotransformation of proguanil to cycloguanil. // Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:553-557.
68. WadeliusM., DarjE., Frenne G., Rane A. Induction of CYP2D6 in pregnancy. // Clin Pharmacol Ther 1997; 62:400-407.
69. Sinues B., Fanlo A., Mayayo E., et al. CYP2A6 activity in a healthy Spanish population: effect of age, sex, smoking, and oral contraceptives. // Hum Exp Toxicol 2008; 27:367-372.
70. Zaigler M., Rietbrock S., Szymanski J., et al. Variation of CYP1A2-dependent caffeine metabolism during menstrual cycle in healthy women. // Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38:235-244.
71. Cubaia W.J., Wiglusz M., Burkiewicz A., et al. Zolpidem pharmacokinetics and pharmacodynamics in metabolic interactions involving CYP3A: sex as a differentiating factor. // Eur J Clin Pharmacol 2010; 66:955.
72. Greenblatt D.J., von Moltke L.L. Gender has a small but statistically significant effect on clearance of CYP3A substrate drugs. // J Clin Pharmacol 2008; 48:1350-1355.
73. Hu Z.Y., Zhao Y.S. Sex-dependent differences in cytochrome P450 3A activity as assessed by midazolam disposition in humans: a meta-analysis. // Drug Metab Dispos 2010; 38:817-823.
74. Chetty M., Mattison D., Rostami-Hodjegan A. Sex differences in the clearance of CYP3A4 substrates: exploring possible reasons for the substrate dependency and lack of consensus. // Curr Drug Metab 2012; 13:778-786.
75. Aminimanizani A., Beringer P., Jelliffe R. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the newer fluoroquinolone antibacterials. // Clin Pharmacokinet 2001; 40:169-187.
76. Overholser B.R., Kays M.B., Forrest A., Sowinski K.M. Sex-related differences in the pharmacokinetics of oral ciprofloxacin. // J Clin Pharmacol 2004; 44:1012-1022.
77. ZhangX., Overholser B.R., Kays M.B., et al. Gatifloxacin pharmacokinetics in healthy men and women. // J Clin Pharmacol 2006; 46:1154-1162.
78. Mackenzie P.I., Bock K.W., Burchell B., et al. Nomenclature update for the mammalian UDP glycosyltransferase (UGT) gene superfamily. // Pharmacogenet Genomics 2005; 15:677-685.
79. Hu D.G., Mackenzie P.I. Estrogen receptor alpha, fos-related antigen-2, and c-Jun coordinately regulate human UDP glucuronosyltransferase 2B15 and 2B17 expression in response to 17beta-estradiol in MCF-7 cells. // Mol Pharmacol 2009; 76:425-439.
80. CourtM.H., Hao Q., Krishnaswamy S., et al. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B15 pharmacogenetics: UGT2B15 D85Y genotype and gender are major determinants of oxazepam glucuronidation by human liver. // J Pharmacol Exp Ther 2004; 310: 656-665.
81. Abernethy D.R., DivollM., GreenblattD.J., AmeerB. Obesity, sex, and acetaminophen disposition. // Clin Pharmacol Ther 1982; 31:783-790.
