Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его роль в реализации эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ

© Коллектив авторов, 2009

Т.А. Баирова2, Л.И. Колесникова1, В.В. Долгих', А.Б-Ж. Бимбаев2,3, Н.А. Шадрина3

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ЕГО РОЛЬ В РЕАЛИЗАЦИИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

'ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН», г. Иркутск; 2Бурятский филиал ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН», г. Улан-Удэ; 3ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Министерства

здравоохранения Республики Бурятия, г. Улан-Удэ, РФ

Проведен сравнительный анализ распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов разных этнических популяций (русская и коренная бурятская), страдающих эссенциальной и симптоматической артериальной гипер-тензией (АГ) на фоне хронического гломерулонефрита (ХГН). Выявлены популяционные особенности в распределении частот аллелей и генотипов указанного полиморфизма: высокодостоверное преобладание частоты встречаемости инсерционного полиморфизма у подростков коренной этногруппы. Подтверждены однонаправленные тенденции, позволяющие оценивать носительство делетированно-го аллеля гена АПФ как фактора риска развития симптоматической АГ для пациентов обеих изученных этнических групп. При этом делетированный аллель гена АПФ в плане формировании ХГН следует рассматривать как индифферентный фактор.

Ключевые слова: популяционная генетика, артериальная гипертония, ген ингибитора АПФ, инсер-ционно-делеционный полиморфизм.

Comparative analysis of insertion-deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme (ACE) gene prevalence was performed in patients of different ethnic groups (Russian and native Buryat population) with essential arterial hypertension (AH) and with secondary arterial hypertension due to chronic glomerulonephritis (CGN). The study showed population peculiarities in distribution of alleles and genotypes of this polymorphism: significant prevalence of insertion polymorphism rate in adolescents of native ethnic group. Authors showed unidirectional tendencies, permitted to estimate carriage of deleted ACE inhibitor gene as risk factor of secondary AH development in both examined ethnic groups. As for chronic glomerulomephritis development, carriage of ACE gene deleted allele must be estimated as indifferent factor.

Key words: population genetics, arterial hypertension, ACE inhibitor gene, insertion - deletion polymorphism.

В сложнейшей системе регуляции артериального давления (АД) ключевая роль отводится ре-нин-ангиотензиновой системе. Все ее компоненты генетически детерминированы панелью генов-кандидатов: ген ангиотензиногена, ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и др.

Ген АПФ (angiotensin converting enzyme, ACE) расположен на хромосоме 17 (17q 22-q 24). В инт-

роне 16 этого гена обнаружен полиморфный участок типа «вставка/отсутствие вставки» (инсер-ция/делеция). Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АСЕ определяет проявление при амплификации с одной парой праймеров двух аллелей: длинного I (инсерция, 490 п.н.) и короткого D (делеция, 190 п.н.). Соответственно выделяют три варианта генотипа - II, ГО, DD (рис. 1).

Контактная информация

Баирова Татьяна Ананьевна - к. м. н., зам. дир. Бурятского филиала ГУНЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН Адрес: 670042, г. Улан-Удэ, пр. Строителей, 2а

Тел.: 8 (3012) 45-19-13, факс: 8 (3012) 63-74-18, E-mail: tbairova@mail.ru Статья поступила 30.01.09, принята к печати 10.06.09

Рис. 1. Электрофореграмма в 2% агарозном геле гена АСЕ.

I, 3, 5, 6, 8, 13, 14, 15, 19, 23, 25 - гомозиготы по инсерции (490 п.н.); 2, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 21, 22 - гетерози-готы (190; 490 п.н.); 17, 24 - гомозиготы по делеции [190 п.н.); 26 - маркер молекулярного веса («100 Ьр ДНК-маркеры», Сибэнзим).

Продукт гена АСЕ - АПФ выделяется клетками кровеносных сосудов и участвует в конвертации ангиотензина I в вазоактивный ангиотензин

II. Известно, что полиморфизм гена АСЕ определяет активность АПФ в системах и тканях: у носителей генотипа II имеет место минимальная активность АПФ, тогда как максимальная его активность отмечена у лиц с генотипом DD, а у лиц-носителей гетерозиготного генотипа имеют место промежуточные значения [1].

Целью нашей работы явилось изучение роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ в реализации эссенциальной и симптоматической АГ на фоне хронического гломерулонефри-та (ХГН) у подростков двух популяций Восточной Сибири (некоренной русской и коренной бурятской, относящейся к монголоидной расе), а также оценка риска реализации указанных патологических состояний у пациентов-носителей разных аллелей изучаемого полиморфизма.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 335 детей и подростков двух указанных этнических групп, у которых по совокупности анамнеза, клинико-функциональных и лабораторных данных, результатов морфологического исследования почечных биоптатов диагностирована эссенциальная или симптоматическая АГ.

Пациенты распределены на 3 клинические группы. 1-ю группу составили пациенты с ХГН -96 детей, в т. ч. больных коренной этногруппы -58 (60,42%), некоренной - 38 (39,58%).

2-я группа - 60 пациентов с симптоматической АГ (САГ) на фоне ХГН, в т. ч. 38 пациентов коренной этногруппы (63,33%), 22 - некоренной (36,67%).

В 3-ю группу включены дети и подростки с эс-сенциальной АГ (ЭАГ). Всего - 179, в т.ч. 97 пациентов некоренной этногруппы (61,32%) и 82 - коренной (38,68%).

В качестве популяционного контроля для сравнения распределения генотипов и аллелей полиморфного маркера гена АСЕ использовали выборку из 173 здоровых подростков, в т. ч. предста-

вителей коренной этногруппы - 79 (45,7%), некоренной - 94 (54,3%).

Всем пациентам проводили стандартное общеклиническое обследование с целью верификации диагноза, определения степени активности заболевания и уточнения функции почек.

Офисное измерение АД проводили по стандартной методике. Уровень АД оценивали на основании центиль-ных таблиц величин АД, соответствующих 90-му, 95-му и 99-му перцентилю в зависимости от пола, возраста и перцентиля роста в соответствии с рекомендациями, сформулированными Американской рабочей группой по контролю АД у детей и подростков (2004). Наряду с этим, с целью подтверждения наличия АГ и уточнения степени ее выраженности всем детям проводили суточный мониторинг АД (СМАД) с использованием компьютерной системы «BR-102» фирмы «Shiller» (Швеция).

Для выделения ДНК при исследовании I/D полиморфизма гена АСЕ использовали неэнзиматический метод. Амплификацию участков ДНК, содержащих полиморфные фрагменты и сайты рестрикции, проводили с помощью полимеразной цепной реакции в автоматическом термоциклере «Biometra» (Германия) с последующим электрофоретическим разделением фрагментов ДНК в 2% агарозном геле.

Расчет релятивного риска (RR) развития патологии проведен нами по формуле: RR=a-d/b-c, где «а» и «Ь» -число больных, имеющих (а) и не имеющих (Ь) мутант-ный генотип; «с» и «d» - число пациентов группы контроля, имеющих (с) и не имеющих (d) мутантный генотип. Оценка проведена в соответствии со следующими значениями: RR>1 - наличие фактора риска; RR<1 - отрицательная ассоциация; RR=1 - отсутствие зависимости.

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятой методике вариационной статистики. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди-Вайнберга использовали критерий %2. Все различия считали статистически значимыми при р<0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили, используя пакет прикладных программ «Statistica for Windows®» версии 6.0 (StatSoft, USA).

Результаты и их обсуждение

Частоты генотипов полиморфного маркера I/D гена ACE в популяционных выборках обеих этногрупп представлены в табл. 1 и 2. Достоверные различия в частотах генотипов выявлены среди носителей генотипа II: частота встречаемости данного генотипа в некоренной популяции составила 24,48% и 41,77% - среди подростков коренной этногруппы (р=0,0125). Частота гетерозигот ID составила 52,12% и 39,24% соответственно (р=0,0893). Носители гомозиготного генотипа по мутантному диаллелю DD выявлены среди подростков некоренной популяции в 23,4% случаев, в коренной - в 18,99% (р=0,5221).

Частота аллеля I среди подростков некоренной популяции составила 0,5053, среди подростков

Таблица 1

Сравнительная характеристика частот генотипов и аллелей гена АСЕ у больных и здоровых детей некоренной этногруппы

Группы детей Генотип II, % Генотип ГО, % Генотип DD, % Аллель I Аллель D

Группа контроля (п=94) 24,48К8* 52,12 23,40К2* 0,5053±0,0365 0,4947±0,0365

ХГН-АГ ф1) (п=38) 21,05 47,37 31,58 0,4474±0,0570 0,5526±0,0570

ХГН+АГ ф2) (п=22) 18,18 36,36 45 45К2*, к8* 0,3636±0,0725 0,6364±0,0725

ЭАГ ф3) (п=97) 11,54К2* 63,08 25,38К2* 0,4308±0,0307 0,5692±0,0307

* р<0,05.

Таблица 2

Сравнительная характеристика частот генотипов и аллелей гена АСЕ у больных и здоровых детей коренной этногруппы

Группы детей Генотип II, % Генотип ID, % Генотип DD, % Аллель I Аллель D

Группа контроля (ВZ) (п=79) 41 77В8**В2* 39,24В3**В2* 18,99 0,6139± 0,0387 0,3861±0,0387

ХГН-АГ (В1) (п=58) 51,73 34,48 13,79 0,6897±0,0430 0,3103±0,0430В2*

ХГН+АГ (В2) (п=38) 21,05В2* 68,42В2* 10,53 0,5526±0,0570 0,4474±0,0570В1*

ЭАГ (В3) (п=82) 21,95В2** 64,63В2** 13,41 0,5427± 0,0389 0,4573±0,0389

* р<0,05; ** р<0,01.

коренной - 0,6139 (р=0,0412), что указывает на высокодостоверное преобладание частоты встречаемости инсерционного полиморфизма у подростков коренной этногруппы, относящейся к монголоидной расе. Наши результаты сопоставимы с данными других исследователей, изучавших частоты аллелей в популяциях мира (табл. 3). К. Duru и соавт. (1994) показали, что в популяци-онной выборке негроидов частоты аллелей АСЕ отличаются от описанных у японцев и европейцев. В частности, у негроидов преобладает аллель D над аллелем I, чаще встречается генотип ГО. Эти данные согласуются с результатами Т. Кузнецовой (1998), указывающей на зависимость распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ от расовой принадлежности: наибольшая частота инсерции регистрируется у монголоидов -60,9%, наименьшая - у представителей негроидной расы (39,7%), у европеоидов этот показатель представлен средними значениями - 43,8% (табл. 3).

При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов изучаемого полиморфизма гена АСЕ в анализируемых группах показано достоверное увеличение частоты диаллеля DD среди пациентов

некоренной этногруппы, страдающих САГ. Так, в группе контроля распространенность указанного генотипа составила 23,4%, среди пациентов с САГ -45,45% (р=0,0390), частота делетированного ал-леля соответственно составила 0,4947 и 0,6364 (р=0,0954). Среди больных ЭАГ частота встречаемости делетированного аллеля и гомозиготного генотипа DD в сравнении с группой контроля не имела достоверных отличий (р=0,3850 и р=0,6258 соответственно). Сравнительный анализ распространенности аллеля D и генотипа DD у пациентов с САГ и ЭАГ выявил тенденцию увеличения частоты встречаемости диаллеля DD (р=0,0637) в группе пациентов с САГ (рис. 1).

Среди пациентов коренной этногруппы выявлено статистически значимое различие частоты делетированного аллеля в группе пациентов с САГ в сравнении с группой больных ХГН без АГ (0,3103 и 0,4474, р=0,0503). Среди больных ЭАГ частота встречаемости делетированного аллеля и гомозиготного генотипа DD в сравнении с группой контроля не имела достоверных отличий (р=0,2050 и р=0,3001 соответственно). Сопоставление частоты встречаемости D-аллеля у пациен-

Таблица 3

Частота делеции гена АСЕ в различных

популяциях мира

Выборка n Частота делеции

США, Европа [4, 5] 0,52-06

Франция [6] 743 0,54

Норвегия [7] 172 0,5669

Пакистан [4] 42 0,5714

Афганистан [8] 50 0,48

Индусы-мусульмане [4] 108 0,417

Индусы-хинду [4] 56 0,48

Китай [8] 338 0,3402

Тайвань[4] 166 0,474

Япония [9] 105 0,3667

Москва [10] 100 0,62

Новгород [10] 50 0,51

Новосибирск [11] 945 0,52

Томск [12] 122 0,4883

Тува [13] 338 0,5769

Башкиры [14] 55 0,491

Татары [14] 76 0,395

Алтайцы [15] 345 0,3726

Горные марийцы [14] 88 0,25

Мордва-мокша [14] 60 0,678

Коми-пермяки [14] 80 0,604

Удмурды [14] 80 0,538

Узбеки [14] 72 0,542

Казахи [14] 83 0,554

Киргизы [16] 100 0,61

Таджики [16] 82 0,3293

Дунгане[16] 88 0,5978

Уйгуры [17] 70 0,3857

Якуты [10] 107 0,34

Буряты [18] 207 0,3986

Собственные данные: • некоренная(русские) • коренная (буряты) 94 79 0,4947 0,3861

тов, страдающих ЭАГ и САГ, не выявило достоверных различий, как и не выявлено различий частоты встречаемости диаллеля DD.

Таким образом, у пациентов обеих этногрупп показана однонаправленная тенденция увеличения частоты встречаемости делетированного аллеля у пациентов с САГ, что может указывать на участие данного полиморфного маркера в формировании вторичной АГ на фоне ХГН, при этом в реализации ХГН указанный полиморфизм значимого вклада не вносит. Для больных ЭАГ вне зависимости от этнической принадлежности выявлена тенденция увеличения частоты встречаемости делетированного аллеля и гетерозиготного генотипа ГО при снижении носителей гомозиготного генотипа II.

Об ассоциации полиморфного маркера типа

гена АСЕ с АГ имеются весьма противоречивые литературные данные. Так, в частности, австра-

лийские ученые сделали вывод о сочетании данного полиморфного варианта гена АСЕ с ЭАГ, в то время как исследования японских ученых не подтвердили наличия ассоциативной связи гена АСЕ с ЭАГ [19]. Далее другим коллективом японских исследователей при обследовании группы из 1919 пациентов, в том числе 762 больных гипертонией и 1157 здоровых лиц-жителей Японии, не было выявлено взаимосвязи полиморфного маркера типа I/D гена АСЕ с уровнем АД, но обнаружена ассоциация аллеля D этого маркера с большей гипертрофией миокарда левого желудочка у женщин с гипертонией [20].

По данным Фремингемского исследования, существует ассоциативная связь D-аллеля гена АСЕ с высоким уровнем АД у мужчин, особенно выражена связь D-аллеля с уровнем диастолического АД (ДАД). Для женщин такой закономерности не обнаружено. Известно, что у гипертоников с D-алле-лем гена АСЕ фактором риска ишемической болезни сердца является более высокий уровень АД и большее пульсовое давление, чем у пациентов с протективным I-аллелем [21].

Ассоциации полиморфного маркера типа I/D гена АСЕ с АГ и уровнем АД не было обнаружено в популяциях, проживающих в Новосибирской области [22], Санкт-Петербурге [23], Бельгии [24].

Исследование функции почек у пациентов, страдающих ЭАГ, носителей гомозиготного генотипа DD выявило более быстрое снижение у них клубочковой фильтрации [25]. Ряд исследователей показали ассоциацию DD-полиморфизма с прогрессированием почечной недостаточности при хронических паренхиматозных заболеваниях почек [26]. Наряду с этим, исследования, проведенные И.М. Кутыриной (2000) в московской популяции больных ХГН, не обнаружили связи данного полиморфизма с предрасположенностью к гломерулонефриту.

Таким образом, данные литературы о роли ин-серционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ в реализации АГ крайне противоречивы. Проведенный нами сравнительный анализ распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ у больных САГ на фоне ХГН выявил высокодостоверное увеличение распространенности аллеля D у пациентов коренной этно-группы и гомозиготного генотипа DD у пациентов некоренной этногруппы с САГ, что указывает на включенность данного полиморфного маркера в реализацию САГ на фоне ХГН вне зависимости от этнической принадлежности.

Мерой ассоциации между патогенным воздействием и эффектом является показатель относительного риска (relative risk, RR), показывающий во сколько раз вероятность возникновения заболевания среди лиц, имеющих изучаемый фактор (аллель), выше, чем у лиц, его не имеющих. Относительный риск определяется как соотношение

ЛИТЕРАТУРА

Й Й

1,6

« 1

л 1

S 0,8

4

g 0,6

5

Я 0,4 о

ЕН 0,2

° 0

Рис. 2. Относительный риск развития ХГН, САГ и ЭАГ у пациентов некоренной этногруппы - носителей разных аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ.

Здесь и на рис. 3: П - 1, В - ^

Рис. 3. Относительный риск развития ХГН, САГ и ЭАГ у пациентов коренной этногруппы - носителей разных аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ.

инцидента заболевания в группе, имеющей изучаемый фактор, к соответствующему инциденту в группе, не имеющей данный фактор. Значение относительного риска, равное 1,0, показывает, что инцидент заболевания в группе, имеющей данный фактор и не имеющей его, равен и, соответственно, ассоциация между воздействием и риском раз-

вития патологии отсутствует. Величина относительного риска, превышающая 1,0, свидетельствует о наличии положительной ассоциации. Напротив, относительный риск, имеющий значение менее 1,0, указывает на существование обратной зависимости между изучаемым воздействующим фактором и вероятностью возникновения патологического состояния.

Результаты проведенной оценки риска относительного риска развития изучаемых патологических состояний у пациентов разных этногрупп представлены на рис. 2 и 3.

Оценка относительного риска развития изучаемых патологий у лиц-носителей разных аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ выявила следующее: наивысший риск развития САГ имеют пациенты-носители делетиро-ванного аллеля (Ш1 у пациентов коренной этногруппы составил 1,42, у пациентов некоренной этногруппы - 1,79), что может указывать на участие данного генетического маркера в реализации САГ у пациентов обеих изучаемых этногрупп. При этом не выявлено ассоциативной связи изучаемого полиморфизма с ХГН у пациентов обеих этногрупп (Ш1 пациентов некоренной этногруппы составил 1,12, у пациентов коренной этногруппы -0,72). В отношении ЭАГ ген АПФ проявляет этническую специфичность: для пациентов русской этногруппы Ш1 составляет 1,25, для пациентов коренной - 0,97. Однако в целом вклад данного полиморфизма в реализацию ЭАГ невысок.

Заключение

Таким образом, признавая генетическую детерминированность АГ, необходимо признать факт дифференциации вклада гена АПФ в реализацию АГ разного генеза. Данный генетический маркер при невысоком вкладе в реализацию ЭАГ может играть триг-герную роль в становлении САГ у пациентов с ХГН.

1. Моисеев В.С., Демурова Л.М., Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензиногенпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Тер. архив. 1997; 9: 18-23.

2. Duru K. Freguency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzymeis increased in African-Americans with hypertension. Am. J. Hypert. 1994; 7: 759-762.

3. Кузнецова Т., Staessen JA, Wang JG и др. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензинпревраща-ющего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Кардиология. 1998; 7: 61-75.

4. Stoneking N, Fontius JJ, Clifford SL et al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzyme gene polymorphisms Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa. Genome Res. 1997; 7 (11): 1061-1071.

5. Foy CA, McCormack LJ, Knowler WC et al. The angiotensin-I converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism and ACE levels in Pima Indians. J. Med. Genet. 1996; 33 (33): 336-337.

6. Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. Deletion polymorphism in the gene angiotensin-converting enzyme is a potent risk

factor for myocardial infarction. Nature. 1992; 359: 641-644.

7. Berg LP, Miller DS, Grundi CB et al. Application of PCR to the Detection and Analysis of point Mutacions in the Human Factor VIII Gene. Hum. Mol. Genet. 1992; 4 (5): 363-367.

8. Ko Yu-Lin, Ko Yu-Shien, Shu-Mei Wang et al. Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene polymorphism and the risk of coronary artery disease in Chinese. Hum. Genet. 1997; 100: 210-214.

9. Suzuki S, Suzuki Y, Kobayashi Y et al. Insertion/deletion polymorphism in ACE gene is not associated with renal progression in Japanese patients with IgA nephropathy. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35 (35): 896-903.

10. Милосердова О.П., Сломинская ПА., Тарская ЛА Полиморфные маркеры генов АСЕ и AGT у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем артериального давления. Генетика. 2001; 37 (5): 712-715.

11. Долгих М.М., Воевода М.И., Малютина С.К. и др. По-пуляционная частота и возрастная динамика генотипов и аллелей гена ангиотензинпревращающего фермента в популяции города Новосибирск. 1-я междунар. раб. совещание: «Биоразнообразие и динамика экосистем Северной Евразии: информационные технологии и моделирование». Новосибирск 2001: 108.

12. Спиридонова М.Г. Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу: Авто-реф. дисс. ...канд. мед. наук. Томск, 1999.

13. Кучер А.Н., Он.дар ЭЛ., Степанов ВЛ. и др. Тувинцы: гены, демография, здоровье. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2003.

14. Хусаинова Р.Н., Ахметова ВА., Кутуев И.В. и др. Генетическая структура народов Волго-Уральского региона и Средней Азии по данным Alu-полиморфизма. Генетика. 2004; 40(4): 552-559.

15. Степанов ВА., Харьков В.Н., Солтобаева Ж.О. и др. Гаплотипы Y-хромосомы в популяциях Средней Азии. Генетика. 2001; 37(2): 256-259.

16. Хитринская Ю.И., Степанов ВА., Пузы.рев В.П. и др. Генетическая дифференциация населения Средней Азии по данным аутосомных маркеров. Генетика. 2003; 39 (10): 1389-1397.

17. Байтасова Н.Б., РысмендиевАЖ. Генотипы гена анги-отензинпревращающего фермента у больных ИБС - лиц казахской и уйгурской национальностей. Клин. мед. 2002; 1: 23-24.

18. Хитринская И.Ю., Степанов ВА., Спиридов М.Г. и др. Анализ генетического своеобразия населения Сибири и Средней Азии по данным аутосомных маркеров. Генетика человека и патология. Под ред. П.В. Пузырева. Вып. 6. Томск, 2002: 226-234.

19. Higashimori К, Zhao Y, Higaki. J et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1915: 339-404.

20. Kimura М, Yokota М, Fujimura Т et al. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese woman with essential hypertension; multicenter study of 1919 subjects. Cardiology. 1997; 88: 309-314.

21. Балаболкин М.И. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом. Генетические аспекты и особенности терапии: Пособие для врачей. М.: 2003.

22. Никитин. Ю.П., Малютин С.Н., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование. Кардиология. 1999; 6: 27-32.

23. Образцова Г.И., Скобелева НА., Волкова М.В. и др. Показатель массы миокарда левого желудочка у подростков с повышенным и нормальным уровнями артериального давления при различных генотипах ангиотензинпревращающего фермента. Артериальная гипертензия. 1996; 2: 39-43.

24. Gu X, Spaepea М, Guo С et al. Lack of association between the insertion/deletion polemorphism of angiotensin-con-verting enzyme gene and essential hypertension in a Belgium population. J. Hum. Hypertens. 1994; 8: 638-685.

25. Woo KT, Lau YK. Factors associated with progression of IgA nephropathy. Clin. Nephrology. 2003; 53 (6): 481-482.

26. Matta TH, Needham EWA, Gallon DG. DNA variant at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart Study. Circulation. 1996; 91: 270-274.

27. Куты.рина И.М. Современные аспекты патогенеза почечной артериальной гипертонии. Нефрология. 2000; 4 (1): 112-115.