CC BY
508
УДК 544.773.43:617.7
М.М. БИКБОВ1, И.И. ХУСНИТДИНОВ1, Н.Н. СИГАЕВА2, P.P. ВИЛЬДАНОВА2
1Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней АН РБ, 450008, г. Уфа, ул. Пушкина, д. 90
2Уфимский институт химии Российской академии наук, 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71
Полимерные гели и их применение в офтальмологии
Бикбов Мухаррам Мухтарамович — доктор медицинских наук, профессор, директор, тел. (347) 272-37-75, e-mail: ufaeyenauka@mail.ru Хуснитдинов Ильнур Ильдарович — кандидат медицинских наук, заведующий 2-м микрохирургическим отделением, тел. +7-987-250-55-73, e-mail: husnitdinov.ilnu@mail.ru
Сигаева Наталья Николаевна — доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории стереорегулярных полимеров, тел. +7-919-145-61-62, e-mail: gip@anrb.ru
Вильданова Регина Рафаилевна — кандидат химических наук, младший научный сотрудник лаборатории стереорегулярных полимеров, тел. +7-919-145-61-62, e-mail: gip@anrb.ru.
В статье обсуждаются результаты исследований по применению гидрогелей в офтальмологии. Рассматриваются примеры использования гидрогелей на основе синтетических полимеров, биополимеров, а также гибридные гели на основе полисахаридов и синтетических полимеров. Указывается, что применение гидрогелей способствует пролонгированию действия лекарственных препаратов, при этом использование как синтетических, так и биополимеров в ряде случаев, кроме очевидных достоинств, имеет и недостатки. Одним из недостатков гидрогелей на основе синтетических полимеров является высокая вероятность их отторжения тканями живого организма ввиду отсутствия условий для дифференциации, пролиферации клеток и тканевой регенерации. Этот недостаток отсутствует у гидрогелей, получаемых на основе полимеров природного происхождения. Благодаря своей биосовместимости, эластичности, разнообразию состава и физических характеристик гидрогели сами по себе или в комбинации с лекарствами нашли применение во многих областях медицины, в том числе в офтальмологии. Ключевые слова: офтальмология, биополимеры, дренажи, гидрогели.
M.M. BIKBOV1, I.I. KHUSNITDINOV1, N.N. SIGAEVA2, R.R. VILDANOVA2
1Ufa Eye Research Institute of Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan, 90 Pushkin Str., Ufa, Russian Federation, 450008
2Institute of Organic Chemistry of Ufa Scientific Centre of the Russian Academy of Sciences, 71 Oktyabr'skiy Prospect, Ufa, Russian Federation, 450054
Polymer gels and their application in ophthalmology
Bikbov M.M. - D. Med. Sc., Professor, Director, tel. (347) 272-37-75, e-mail: niipriem@yandex.ru
Khusnitdinov I.I. - Cand. Med. Sc., Head of the 2nd Microsurgical Department, tel. +7-987-250-55-73, e-mail: husnitdinov.ilnu@mail.ru Sigaeva N.N. - D. Chem. Sc., Professor, Leading Researcher of the Laboratory of Stereoregular Polymers, tel. +7-919-145-61-62, e-mail: gip@anrb.ru
Vildanova R.R. - Cand. Chem. Sc., Junior Researcher of the Laboratory of Stereoregular Polymers, tel. +7-919-145-61-62, e-mail: regina777@list.ru
The article discusses the results of studies on the use of hydrogels in ophthalmology. The examples describe the use of hydrogels based on synthetic polymers, biopolymers, and hybrid gels based on polysaccharides and synthetic polymers. It is stated that the use of hydrogels promotes prolongation of drug action, but the use of both synthetic and biopolymers, besides the obvious advantages, in some cases has disadvantages. One of the disadvantages of hydrogels based on synthetic polymers is that the probability of their rejection of the living body tissues is high due to the lack of conditions for differentiation, cell proliferation and tissue regeneration. This disadvantage is absent in hydrogels obtained from natural polymers. Due to their biocompatibility, flexibility, variety of composition and physical characteristics, hydrogels per se or in combination with drugs are used in many areas of medicine, including ophthalmology.
Key words: ophthalmology, biopolymers, drainage, hydrogels.
Полимерные материалы широко и разнообразно используются в современной терапевтической и хирургической офтальмологии. Главным образом они применяются в производстве контактных линз, имплантов, заменителей стекловидного тела, искусственных глазных хрусталиков, роговицы, дренажей для лечения глаукомы, вискоэластиков, препаратов искусственной слезы. В составе систем доставки лекарственных препаратов (ЛП): капли, пленки, гидрогели, наночастицы, микросферы — используются как синтетические, так и природные полимеры [1-5].
Полимерный гидрогель представляет собой связанно-коллоидную систему на основе трехмерной сетки, состоящей из сшитых гидрофильных полимеров, способных удерживать большое количество жидкости [6-8]. В настоящее время полимерные гидрогели благодаря ряду своих уникальных механических и физико-химических свойств применяются в фармацевтике, медицине и других отраслях. Гидрогели по своей микроструктуре имеют сходство с межклеточным матриксом многих тканей и способны имитировать физические и химические свойства межклеточного матрикса. Таким образом, они являются идеальной клеточной микросредой для пролиферации и дифференциации клеток.
В случае применения в медицине гидрогели должны удовлетворять нескольким требованиям: 1) состоять из биосовместимых материалов и распадаться на биосовместимые продукты; 2) иметь мягкие условия и подходящие скорости гелеобразова-ния; 3) иметь достаточную стабильность, вязкость, адгезию и разрывную прочность для пролонгирования высвобождения клеток или лекарственных соединений; 4) иметь подходящие количество и размер ячеек для обеспечения клеточной активности, свободного обмена кислородом и питательными веществами; 5) должны быть биорезорбируемыми для создания среды роста клеток, их перегруппировки и образования новых тканей [1-3, 9-14].
Гели на основе синтетических полимеров
Синтетические полимеры широко используются для приготовления лекарственных гелевых форм, поскольку обладают воспроизводимыми механическими свойствами и микроструктурой. В зависимости от природы полимеров такие гидрогели характеризуются контролируемой скоростью деградации либо ее отсутствием. Наиболее широко в медицине используются производные акриловой и метакри-ловой кислот, эфиры целлюлозы, полимеры этиле-ноксида и их производные, поливиниловый спирт, силиконы, аэросилы и бентониты [1, 12, 13].
Карбомеры (карбополы) — сшитые производные акриловой кислоты, обладающие хорошими муко-адгезивными свойствами. Механизм гелеобразова-ния основан на нейтрализации их кислых коллоидных дисперсий, которые преобразуются в гели [4, 5, 12, 13].
Так, на основе карбопола и гидроксипропилме-тилцеллюлозы получен рН-чувствительный гидрогель для доставки антибиотика офлоксацина, который высвобождается из полимерной матрицы в течение восьми часов [14].
На основе полиоксиэтилметакрилата разработан гидрогелевый дренаж, который содержит кортико-стероид для проведения антиглаукомной операции [15].
Сшитый термочувствительный гидрогель на основе полиизопропилакриламида предложен в качестве носителя эпинефрина для терапии глаукомы.
В работе отмечается уменьшение внутриглазного давления при использовании данной системы [16].
Для лечения глаукомы разработаны системы, способствующие уменьшению фиброза в зоне операции [17, 18]. Авторы [17] в эксперименте на кроликах использовали дренаж на основе поли-2-гидроксиэтилметакрила и митомицина С (ММС) и в течение трех месяцев исследовали выделение ММС. Гистологический анализ тканей в зоне имплантации дренажа показал значительное уменьшение воспалительной реакции и фиброза. Сравнительный анализ применения небиодеградируемой системы: поли(2-гидроксиэтилметакрилат) — ММС и биоде-градируемой системы: сополимер молочной и гли-колевой кислот — 5-фторурацил, содержащих и не содержащих ММС, показал, что обе системы одинаково успешно пролонгировали высвобождение лекарственных препаратов и уменьшали процессы рубцевания в зоне антиглаукомной операции [18].
В последние годы предложено применение контактных линз для пролонгированной доставки лекарственных средств. Так, показано, что контактные линзы на основе N, N-диэтилакриламида и метакриловой кислоты обеспечивают увеличение времени доставки тимолола до 24 часов, тем самым эффективно снижая внутриглазное давление при глаукоме [19, 20].
Полоксамеры (плюроники) — синтетические неионные блоксополимеры полипропиленоксида и полиэтиленоксида, которые представляют собой поверхностно активные вещества. Реологические свойства некоторых полоксамеров зависят от температуры, а их гелеобразование относят к термообратимому [5, 13, 21, 22]. Так, Calladine D. с соавт. [23] в качестве носителя лекарственных препаратов: офлоксацина, ципрофлоксацина, левофлокса-цина и моксифлоксацина предложен гидрогель на основе полиэтиленгликоля, который способствует пролонгированному высвобождению антибиотиков в течение 5-6 часов.
На основе плюроника F127 и политриметилен-карбоната разработан биодеградируемый термочувствительный гидрогелевый дренаж для доставки ММС при лечении глаукомы. При этом высвобождение ММС происходит пролонгированно в течение 16 дней, что снижает его токсичное действие в организме. По сравнению с самим плюроником композиционный гидрогель показал четкий переход золь-гель при 37°С, более низкую рабочую концентрацию (5%) и меньшую скорость деградации [24]. Другой офтальмологический дренаж предложен на основе сополимера полиуретана и полиэтиленгли-коля, который представляет собой биосовместимый термически обратимый инъецируемый гель, способный пролонгировать высвобождение бевацизу-маба до девяти недель [25]. Peng R. с соавт. [26] разработан термочувствительный биосовместимый гидрогелевый имплант на основе полиэтиленгли-коля и поли-е-капролактона для пролонгирования высвобождения бевацизумаба при проведении ан-тиглаукомной операции.
Деградируемые полимеры, такие как полимолочная кислота и сополимер полимолочной и по-лигликолевой кислот, образуют гидрогель. Однако проведенное исследование показало слишком большую скорость высвобождения белка из разработанной полимерной матрицы [27].
Показано, что использование гидрогеля на основе небиодеградируемого сополимера полиэтилена и поливинилового спирта (ПВС) обеспечивает про-
лонгирование высвобождения ряда лекарственных препаратов [28], однако нередко развивается иммунный ответ и имплант отторгается организмом.
На основе ПВС и ММС разработан дренаж для лечения глаукомы в виде пленки, который био-деградирует в послеоперационной ране в течение 1-2 месяцев. Пролонгирование действия ММС предупреждает развитие рубцовой ткани в месте нахождения пленки и в то же время за счет низкой концентрации и локального воздействия устраняется токсическое действие препарата [29, 30].
Таким образом, в литературе имеется достаточно много сведений об успешном применении гидрогелей на основе синтетических полимеров. Однако в ряде случаев отмечается, что одним из недостатков гидрогелей на основе синтетических полимеров является высокая вероятность их отторжения тканями живого организма ввиду отсутствия условий для дифференциации, пролиферации клеток и тканевой регенерации. Этот недостаток отсутствует у гидрогелей, получаемых на основе полимеров природного происхождения (биополимеров).
Гели на основе природных полимеров
К природным биополимерам относят коллаген, желатин, хитозан, гиалуроновую кислоту, хондро-итинсульфат, агарозу, альгинат и фибрин и другие. В отличие от синтетических полимеров, природные биополимеры обладают превосходной биосовместимостью, а также способностью обеспечивать дифференциацию и пролиферацию клеток.
Гиалуроновая кислота (Гк) — несульфатирован-ный гликозаминогликан, который присутствует в различных тканях организма (хрящи, кожа, стекловидное тело). Молекулярная масса (ММ) ГК достигает 1-2 млн. Кроме того, структура макромолекулы гиалуроновой кислоты богата гидрофильными группами. Эти факторы позволяют данному полимеру вести себя подобно вязкоупругому гелю даже при низких концентрациях [9, 10, 31]. Однако применение нативной гК ограничено ее быстрой деградацией in vivo под действием ферментных систем, таких как гиалуронидаза, глюкозидаза и глюкуронидаза. Это влечет за собой уменьшение ММ и прогрессирующее нарушение вязкоупругих свойств системы, а в целом физических свойств конечных композиций и устройств (механической прочности, эластичности, размера пор) и т.д. Поэтому в большинстве работ авторы используют модифицированную ГК.
Так, гиалуроновую кислоту модифицировали ме-такриловым ангидридом с последующей фотополимеризацией, в результате которой образовывался гидрогель [32]. Созданы биосовместимые гидрогели за счет физического сшивания белка шелкового фиброина и ГК под действием ультразвука [33]. На основе ГК и агарозы, сшитых эпихлоргидрином, синтезированы биоразлагаемые композитные гидрогели, время деградации которых составляет от 4 до 8 недель [34]. Авторы отмечают, что увеличение содержания ГК в гидрогеле приводит к росту размера ячеек сетки, степени ее набухания, термической стабильности и скорости деградации.
Показано контролируемое высвобождение антибиотика гентамицина из сшитого гидрогеля на основе ГК, а также возможность применения полученного комплекса в офтальмологии [35]. Путем введения отрицательно заряженных сульфатных групп в сшитую ГК удается пролонгировать высвобождение бетаксолола, который применяется для понижения внутриглазного давления при лечении глаукомы [35].
Исследованы сложные эфиры ГК, ковалентно связанные со стероидами, с целью оценки возможности применения их для доставки лекарств в офтальмологии. В частности проведены исследования in vitro и in vivo по выделению из микросфер метил-преднизолона, связанного со сложным эфиром ГК [36, 37].
Сшитый инъецируемый гидрогель на основе ГК, модифицированной винилсульфоном, и тиолата декстрана предложен для контролируемой доставки бевацизумаба в течение шести месяцев [38].
Хитозан (ХТЗ) — линейный полисахарид, структура которого подобна гликозаминогликанам (ГК, гепарин, хондроитин- и кератансульфаты), и он также обладает высокой биосовместимостью, низкой токсичностью и иммуностимулирующей активностью [9, 11, 39, 40]. Однако нативный высокомолекулярный хитозан растворяется лишь в кислой среде, что ограничивает его применение в ряде областей медицины. Это заставляет исследователей разрабатывать методики получения его форм, растворимых в воде при нейтральных значениях pH.
На основе ХТЗ, гликозаминогликанов и факторов роста разработаны импланты «Бол-хит» и «Коллахит-бол» в виде лиофилизированного геля или сублимированной губки для применения в офтальмологии [40, 41]. Разработанный материал позволяет стабилизировать зрительную функцию, улучшить остроту зрения и расширить поля зрения за счет повышения чувствительности зрительного нерва вследствие усиления кровотока. Показан антипролиферативный эффект геля на основе сульфатированных гликозаминогликанов при анти-глаукомной операции [42]. Разработан гидрогель, содержащий гликозаминогликаны, стероидный и нестероидный противовоспалительный препарат, а также цитостатики, и являющийся основой дренажа для лечения глаукомы [43].
На основе водорастворимой соли сукцината ХТЗ и мононуклеотида рибофлавина запатентовано средство для проведения процедуры кросслинкин-га при эктазиях роговицы [44-46]. Синтезированы гидрогели на основе сукцината ХТЗ и диальдегида альгината с привитым РГД, которые не препятствуют дифференциации клеток и могут найти применение в медицине [47]. При сшивании сукцината ХТЗ и диальдегида крахмала могут образовываться гидрогели. Причем при увеличении содержания сукцината ХТЗ уменьшается время гелеобразова-ния, водопоглощение и потеря массы геля за счет гидролиза. В то же время увеличение содержания крахмала ухудшает механические свойства гидрогеля. Показано, что варьирование соотношений полимеров в гидрогеле позволяет регулировать скорость высвобождения лекарственных средств [48].
На основе N-сукцинат-гидроксиэтил-ХТЗ и ММС разработаны пленки для имплантации при антиглаукомных операциях [49]. На основе N,O-карбоксиметил-ХТЗ, сшитого дженипином, разработаны офтальмологические гидрогели, используемые при проведении антиглаукомных операций, содержащие в качестве лекарственного препарата 5-фторурацил или бевацизумаб. Исследования in vitro показали, что практически весь 5-фторурацил высвобождается из гидрогеля в течение восьми часов, в то время как менее 20% бевацизумаба высвобождается в течение двух суток [50].
Для медицинских целей разработаны хитозан — пектиновые криогели с контролируемым сроком деградации [51]. На основе ГК и ХТЗ в 50%-ном
растворе муравьиной кислоты получены пленки, которые при набухании в воде переходят в состояние гидрогеля [52]. В случае сшивания ГК и ХТЗ дженипином разработаны макропористые биоде-градируемые матриксы для тканевой инженерии [53].
В Уфимском институте химии РАН совместно с Институтом глазных болезней АН РБ на основе диальдегида ГК и сукцината ХТЗ разработаны гидрогели с пролонгированным высвобождением ци-тостатика ММС, используемые в качестве дренажа при лечении глаукомы. Доказана возможность регулирования свойств данных гидрогелей и скорости высвобождения лекарства за счет изменения молекулярной массы сукцината ХТЗ и концентрации его раствора [54, 55].
Способность гидрогелей на основе природных полимеров к биодеградации в ряде случаев является их недостатком, так как слишком быстрая деградация гидрогелей в организме приводит к высокой скорости высвобождения ЛП. Этот недостаток в некоторых случаях может быть устранен использованием гибридных гидрогелей.
Гибридные гели на основе полисахаридов и синтетических полимеров
Гибридные гидрогели — гели на основе синтетических и природных полисахаридов — совмещают свойства полимеров разных классов.
На основе ХТЗ и альдегидов метилцеллюлозы синтезированы гидрогели с различными модификациями. Показано, что объем набухания полученных гелей уменьшается при увеличении окисления метилцеллюлозы и степени сшивания сетки. Гели с содержанием метилцеллюлозы примерно 35% имеют амфифильный характер. В ряде случаев наблюдается синерезис гидрогелевой системы, что свидетельствует о большой плотности сшивки [56].
На основе сополимеров ХТЗ, модифицированных акриловой кислотой, и Ы-изопропилакриламида методом радикальной сополимеризации получены наногели (10-70 нм). Разработанная система обладает биодеградируемостью и имеет потенциал для доставки лекарств в офтальмологии [57]. □ Н. с соавт. сообщили о получении сшитых гидрогелей тиол-модифицированной ГК и диакрилата поли-этиленгликоля, содержащих ковалентно связанное производное митомицина С [58].
Гидрогелевый имплантат на основе 2-гидрокси-этилметакрилата и коллагена, полученный путем радикальной полимеризации, предложен в качестве носителя 5-фторурацила для профилактики пролиферативной витреоретинопатии [59, 60]. Показано, что разработанный гидрогелевый носитель пролонгирует время пребывания фторурацила в полости глаза до семи суток и минимизирует его токсическое воздействие на внутриглазные структуры. Дано экспериментальное обоснование патогенетического способа профилактики рецидива отслойки сетчатки при помощи применения разработанного средства на этапах хирургического лечения в клинических условиях.
Имплантат, который представляет собой интер-полиэлектролитный многослойный комплекс на основе поливинилпирролидона, молочной кислоты и гликозаминогликанов предложен для доставки дексаметазона к структурам заднего сегмента глаза [61].
Разработан биопластический материал «Гиама-трикс» на основе ГК для офтальмомикрохирургии. Смесь ГК и пептидной фракции подвергается воз-
действию УФ-облучения (Лтах=230 нм), в результате чего происходит фотохимическая сшивка макромолекул [62, 63].
Заключение
Благодаря своей биосовместимости, эластичности, разнообразию состава и физических характеристик гидрогели сами по себе или в комбинации с клетками или лекарствами нашли применение во многих областях медицины, в том числе в офтальмологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Егоров Е.А. Офтальмофармакология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 592 с.
2. Kimura H., Ogura Y. Biodegradable polymers for ocular drug delivery // Ophthalmologica. - 2001. - №215. - P. 143-155.
3. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 824 с.
4. Kushwaha S.K.S., Saxena P., Rai A.K. Stimuli sensitive hydrogels for ophthalmic drug delivery: A review // Int. J. Pharm. Investig. -2012. - №2. - P. 54-60.
5. Lavik E., Kuehn M.H., Kwon Y.H. Novel drug delivery systems for glaucoma // Eye. - 2011. - №25. - P. 578-586.
6. Роговина Л.З., Васильев В.Г. Многообразие полимерных гелей и основные факторы, определяющие свойства самих гелей и получаемых из них твердых полимеров // Высокомолекулярные соединения. Серии А и Б. - 2010. - Т. 52, №11. - C. 1975-1987.
7. Роговина Л.З., Васильев В.Г., Браудо Е.Е. К определению понятия «полимерный гель» // Высокомолекулярные соединения. Серии А, Б и С. - 2008. - Т. 50, №7. - С. 1397-1406.
8. Павлюченко В.Н., Иванчев С.С. Композиционные полимерные гидрогели // Высокомолекулярные соединения. Серия А. -2009. - Т. 51, №7. - С. 1075-1095.
9. Li Y., Rodrigues J., Tomas H. Injectable and biodegradable hydrogels: gelation, biodegradation and biomedical applications // Chem. Soc. Rev. - 2012. - №41. - P. 2193-2221.
10. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Селянин М.А. Гиалуроновая кислота: получение, свойства, применение в биологии и медицине. -М.: Практическая медицина, 2012. - 224 с.
11. Bhattarai N., Gunn J., Zhang M. Chitosan-based hydrogels for controlled, localized drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. -№62. - P. 83-99.
12. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. - М.: Химия, 1986. - 296 с.
13. Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - №49. - С. 39-46.
14. Srividya B., Cardoza R.M., Amin P.D. Sustained ophthalmic delivery of ofloxacin from a pH triggered in situ gelling system // J. Control Release. - 2001. - №73. - P. 205-211.
15. Плате Н.А., Валуев Л.И., Синани В.А. и др. Дренаж для лечения глаукомы. - АС СССР 1312768, 1998.
16. Hsiue G.-H., Hsu S.-H., Yang C.-C. et al. Preparation of controlled release ophthalmic drops, for glaucoma theapy using thermosensitive polyisopropilacrylamide // Biomaterials. - 2002. -№23. - P. 457-462.
17. Sahiner N., Kravitz D.J., Qadir R. et al. Creation of a Drug-Coated Glaucoma Drainage Device Using Polymer Technology // Arch. Ophthalmol. - 2009. - №127. - P. 448-453.
18. Schoenberg E.D., Blake D.A., Swann F.B. et al. Effect of Two Novel Sustained-Release Drug Delivery Systems on Bleb Fibrosis: An In Vivo Glaucoma Drainage Device Study in a Rabbit Model // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2015. - №4. - P. 4.
19. Hiratani H., Alvarez-Lorenzo C. Timolol uptake and release by imprinted soft contact lenses made of N,N-diethylacrylamide and methacrylic acid // J. Control Release. - 2002. - №83. - P. 223-230.
20. Schultz C.L., Poling T.R., Mint J.O. A medical device/drug delivery system for treatment of glaucoma // Clin. Exp. Optom. -2009. - №92. - P. 343-348.
21. Agnese T., Bang F., Cech T. et al. Характеристики температуры, способствующей гелеобразованию различных полоксамеров // Фармацевтическая отрасль. - 2013. - №5. - P. 110-112.
22. Шатова Н.А., Москалева Е.П., Котелевцева С.В. и др. По-локсамеры как инновационные вспомогательные вещества // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. -№5. - С. 58-60.
23. Calladine D., Connon C.J. Interaction Of Ophthalmic 'In-situ Gel-forming' Hydrogels With Antibiotics And Corneal Epithelial Cells // AARVO Annual Meeting Abstract. - 2012. - №53.
24. Xi L., Wang T., Zhao F. et al. Evaluation of an Injectable Thermosensitive Hydrogel As Drug Delivery Implant for Ocular Glaucoma Surgery // PLoS ONE. - 2014. - №9. - P. е100632.
25. Rauck B.M., Friberg T.R., Mendez C.A.M. et al. Biocompatible reverse thermal gel sustains the release of intravitreal bevacizumab in vivo // IOVS. - 2014. - №55. - P. 469.
26. Peng R., Qin G., Li X. et al. The PEG-PCL-PEG Hydrogel as an Implanted Ophthalmic Delivery System after Glaucoma Filtration Surgery; a Pilot Study. Med. Hypothesis Discov // Innov. Ophthalmol. —
2014. — №3. — P. 3-8.
27. Fu K., Harrell R., Zinski K. et al. A potential approach for decreasing the burst effect of protein from PLGA microspheres // J. Pharm. Sci. — 2003. — №92. — P. 1582-1591.
28. Bao W., Zhou J., Luo J. et al. PLGA microspheres with high drug loading and high encapsulation efficiency prepared by a novel solvent evaporation technique // J. Microencapsul. — 2006. — №23. — P. 471-479.
29. Bikbov M.M., Khusnitdinov I.I. The results of the use of Ahmed valve in refractory glaucoma surgery // Journal of Current Glaucoma Practice. — 2015. — №9. — P. 86-91.
30. Зайдуллин И.С., Сигаева Н.Н., Азнабаев Р.А. Результаты морфологического исследования оболочек глаза кролика при применении дренажа с митомицином С для лечения глаукомы // Морфологические ведомости. — 2009. — №3. — С. 254-255.
31. Сигаева Н.Н., Колесов С.В., Назаров П.В. и др. Химическая модификация гиалуроновой кислоты и ее применение в медицине // Вестник Башкирского университета. — 2012. — №17. — С. 1220-1241.
32. Burdick J.A., Chung C., Jia X. et al. Controlled Degradation and Mechanical Behavior of Photopolymerized Hyaluronic Acid Networks // Biomacromolecules. — 2005. — №6. — P. 386-391.
33. Hu X., Lu Q., Sun L. et al. Biomaterials from Ultrasonication-Induced Silk Fibroin — Hyaluronic Acid Hydrogels // Biomacromolecules. — 2010. — №11. — P. 3178-3188.
34. Zhang L.-M., Wu C.-X., Huang J.-Y. et al. Synthesis and characterization of a degradable composite agarose/HA hydrogel // Carbohydr. Polym. — 2012. — №88. — P. 1445-1452.
35. Larsen N.E., Balazs E.A. Drug delivery systems using hyaluronan and its derivatives // Adv. Drug Delivery Rev. — 1991. — №7. — P. 279-293.
36. Kyyronen K., Hume L.R, Benedetti L. et al. Methylprednisolone esters of hyaluronic acid in ophthalmic drug delivery: in vitro and in vivo release studies // Int. J. Pharm. — 1992. — №80. — P. 161-169.
37. Hume L.R., Lee H.K, Benedetti L. et al. Ocular sustained delivery of prednisolone using hyaluronic acid benzyl ester films // Int. J. Pharm. — 1994. — №111. — P. 295-298.
38. Yu Y., Lau L.C.M., Lo A.C.-y. et al. Injectable Chemically Crosslinked Hydrogel for the Controlled Release of Bevacizumab in Vitreous: A 6-Month In Vivo Study // Transl. Vis. Sci. Technol. —
2015. — №4. — P. 5.
39. Лозбина Н.В., Большаков И.Н., Лазаренко В.И. Свойства хи-тозана и его применение в офтальмологии // Сибирское медицинское обозрение. — 2015. — №5. — С. 5-13.
40. Батырбеков Е.О., Утельбаев З.Т., Исмаилова А.Б. и др. Перспективы применения хитозана в офтальмологии // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. — 2010. — №7. — C. 25-28.
41. Лазаренко В.И., Большаков И.Н., Ильенков С.С. и др. Опыт применения изделий медицинского назначения «Бол-хит» и «Коллахит-Бол» в офтальмологии // Российский офтальмологический журнал. — 2009. — №2. — С. 21-24.
42. Тахчиди Х.П., Тахчиди Е.Х., Новиков С.В. и др. Интраопера-ционная профилактика рубцевания при моделировании непроникающей глубокой склерэктомии в эксперименте in vivo // Офталь-мохирургия. — 2012. — №4. — C. 56-60.
43. Шацких А.В., Тахчиди Х.П., Тахчиди Е.Х. и др. Перспективность использования естественных регуляторов для профилактики избыточного рубцевания при антиглаукомных операциях // Практическая медицина. — 2012. — №4. — С. 150-153.
44. Бикбов М.М., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. Офтальмологическое средство-2 для кросслинкинга. Патент РФ 2475248, 2013.
45. Бикбов M.M., Халимов A., Усубов Э. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2016. — №3. — P. 224-232.
46. Халимов A., Бикбов M., Шевчук Н., Бикбова Г., Усубов Э., Зайнуллина Н. Riboflavin in the moisture level of the anterior chamber using photosensitizers in various polymer-based (Pilot study) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2013. — №48. — P. 195-198. (In Russ.)
47. Liu X., Peng W., Wang Y. et al. Synthesis of an RGD-grafted oxidized sodium alginate — N-succinyl chitosan hydrogel and an in vitro study of endothelial and osteogenic differentiation // J. Mater. Chem. B. — 2013. — №1. — P. 4484-4492.
48. Kamoun E.A. N-succinyl chitosan — dialdehyde starch hybrid hydrogels for biomedical applications // Journal of Advanced research. — 2015. — №7. — P. 69-77.
49. Li M., Han B., Liu W. Preparation and properties of a drug release membrane of mitomycin C with N-succinyl-hydroxyethyl chitosan // J. Mater. Sci: Mater. Med. — 2011. — №22. — P. 2745-2755.
50. Yang L.-Q., Lan Y.-Q., Guo H. et al. Ophtalmic drug-loaded N,O-carboxymethyl chitosan hydrogels: synthesis, in vitro and in vivo evaluation // Acta Pharmacologica Sinica. — 2010. — №31. — P. 1625-1634.
51. Коновалов М.В., Курек Д.В., Дурнев Е.А. и др. Деградация in vitro пектин-хитозановых криогелей // Известия УНЦ РАН. — 2016. — №3. — С. 42-45.
52. Kim S.J., Lee K.J., Kim S.I. Swelling Behavior of Polyelectrolyte Complex Hydrogels Composed of Chitosan and Hyaluronic Acid // J. Appl. Polym. Sci. — 2004. — №93. — P. 1097-1101.
53. Дроздова М.Г., Водякова М.А., Демина Т.С. и др. Макропористые биодеградируемые матриксы на основе хитозана и гиалуроновой кислоты для тканевой инженерии // Известия УНЦ РАН. — 2016. — №3. — C. 33-35.
54. Вильданова Р.Р., Сигаева Н.Н., Куковинец О.С. и др. Модифицированные гиалуроновая кислота и хитозан для получения гидрогелей // Вестник Башкирского университета. — 2016. — №21. — С. 63-68.
55. Vil'danova R.R., Sigaeva N.N., Volodina V.P. et al. Modification of hyaluronic acid and chitosan, aimed at developing hydrogels for ophthalmology // RJAC. — 2014. — №87. — P. 1547-1557.
56. Rinaudo M. Periodate Oxidation of Methylcellulose: Characterization and Properties of Oxidized Derivatives // Polymers. 2010. — №2. — P. 505-521.
57. Barbu E., Verestiuc L., Iancu M. et al. Hybrid polymeric hydrogels for ocular drug delivery: nanoparticulate systems from copolymers of acrylic acid-functionalized chitosan and N-isopropylacrylamide or 2-hydroxyethyl methacrylate // Nanotechnol. — 2009. — №20. — P. 225108.
58. Li H., Liu Y., Shu X.Z. et al. Synthesis and Biological Evaluation of a Cross-Linked Hyaluronan-Mitomycin C Hydrogel // Biomacromolecules. — 2004. — №5. — P. 895-902.
59. Захаров В.Д., Шарипова Д.Н., Шацких А.В. и др. Способ комбинированного лечения экспериментальной пролиферативной витреоретинопатии с применением 5-фторурацила на гидрогеле-вом имплантате (Экспериментально-морфологическое исследование) // Офтальмохирургия. — 2006. — №3. — С. 25-29.
60. Зубарева Л.Н., Овчинникова А.В., Шацких А.В. и др. Влияние имплантата-носителя фторурацила на ранние стадии репарации после антиглаукоматозной операции в эксперименте // Вестник ОГУ. — 2007. — S12. — С. 82-84.
61. Белый Ю.А., Новиков С.В., Терещенко А.В. и др. Доставка лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза при помощи интравитреального имплантата // Офтальмохирургия. — 2015. — №2. — С. 34-38.
62. Рахматуллин Р.Р., Бурлуцкая О.И., Адельшин А.И. и др. Разработка инновационного наноструктурированного биоматериала для офтальмомикрохирургии // Вестник ОГУ. — 2012. — №12. — P. 165-198.
63. Зиновьев Е.В., Рахматуллин Р.Р., Апчел А.В. и др. Матрица биоинженерных конструкций на основе гидрогеля гиалуроновой кислоты и пептидного комплекса // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2014. — №2. — С. 138-144.
