CC BY
129
АКУШЕРСТВО
Поиск путей профилактики преждевременных родов
Г.М.Савельева1, Е.Ю.Бугеренко3, Р.И.Шалина1, О.Б.Панина1 2,
С.А.Калашников1, Е.Р.Плеханова1, П.А.Клименко1
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, Москва (зав. кафедрой — акад. РАМН, проф. Г.М.Савельева);
2Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова, кафедра акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины (зав. кафедрой — акад. РАМН, проф. Г.М.Савельева);
3Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач — О.А.Латышкевич)
~\ В статье представлены результаты анализа преждевременных родов, произошедших в Центре планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы в период с 2008 по 2012 г. Выявлены факторы риска развития преждевременных родов, критерии постановки диагноза угрозы преждевременных родов, разработан алгоритм ведения преждевременных родов с преждевременным излитием околоплодных вод в зависимости от сроков гестации. В ходе исследования отмечено, что преждевременные роды до 28 нед гестации составляют 4,7% от их общего количества, однако выживаемость детей, рожденных до 26-27 нед гестации в течение 1 мес составляет лишь 10%. Ведущей причиной гибели детей с экстремально низкой массой тела и очень низкой массой тела являются внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV степени. Родоразрешение путем операции кесарева сечения способствует снижению перинатальной смертности среди недоношенных детей. К профилактическим мероприятиям, которые смогли бы препятствовать факту преждевременного прерывания беременности, можно отнести прегравидарную подготовку. Последняя способствует нормализации и улучшению маточного кровотока у 96,1% пациенток с наличием в предыдущую беременность измененных показателей допплерометрии в системе «мать-плацента-плод» и развившимся гестозом и/или задержкой роста плода. При этом репродуктивные потери у пациенток, входящих в данную группу риска, сокращаются вдвое.
Ключевые слова: преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, перинатальные исходы, _1 прегравидарная подготовка
Search of Ways to Prevent Preterm Birth
G.M.Savelyeva1, E.Yu.Bugerenko3, R.I.Shalina1, O.B.Panina2,
S.A.Kalashnikov1, E.R.PIekhanova1, P.A.KIimenko1
1Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Obstetrics
and Gynecology of Pediatric Faculty, Moscow
(Head of the Department — Acad, of RAMS, Prof. G.M.Savelyeva);
2Lomonosov Moscow State University, Department of Obstetrics and Gynecology,
Faculty of Fundamental Medicine
(Head of the Department — Acad, of RAMS, Prof. G.M.Savelyeva);
3Center for Family Planning and Reproduction of Health Department of Moscow (Chief Doctor — O.A.Latyshkevich)
~\ The article presents the results of analysis of the preterm birth occurred at the Center for Family Planning and Reproduction of Health Department of Moscow in the period from 2008 to 2012. There were identified risk factors for the preterm birth, the diagnostic criteria for the preterm birth, there was worked out an algorithm of preterm labor with premature rupture of membranes depending on the period of gestation. The study showed that the preterm birth before 28 weeks of gestation was only 4.7% of the total, but the survival rate of infants born before 26-27 weeks of gestation during a month was only 10%. The leading reason for the death of infants with extremely low birth weight and very low birth weight are intraventricular hemorrhages grade III-IV. Cesarean section reduces perinatal mortality in preterm infants. Pregravid training is attributed to the preventive measures which could avoid the fact of premature termination of pregnancy. The last promotes normalization and improvement of uterine blood flow in 96.1% of patients with the presence of modified Doppler indices in the «mother-placenta-fetus» system and developed preeclampsia and/or fetal growth retardation in the previous pregnancy. In this case reproductive losses in the patients included in the risk group are reduced by half.
_l Key words: preterm birth, premature rupture of membranes, perinatal outcomes, pregravid preparation
18
Поиск путей профилактики преждевременных родов
Преждевременные роды являются одной из важнейших проблем во всем мире, имеющей как медицинское, так и социальное значение. С 2012 г. в нашей стране значимость данной проблемы возросла в связи с переходом на определение преждевременных родов по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и обозначением антенатального периода начиная с 22 нед гестации (500 г). Подобный подход к преждевременным родам повышает ответственность как акушеров-гинекологов, так и неонатологов, призванных обеспечивать здоровье будущих поколений.
Современные научные исследования, выполненные за рубежом и в России (в том числе в нашей клинике), привели к усовершенствованию прогнозирования риска развития преждевременного прерывания беременности и ранней диагностике, а также к разработке принципов ведения преждевременных родов. Благодаря этому повысилась выживаемость недоношенных детей вообще, и с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) в частности.
Коллективом авторов кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, базирующейся в Центре планирования семьи и репродукции (ЦПСиР), проводится изучение многих аспектов, относящихся к преждевременным родам, которые и легли в основу данной работы. За последние 5 лет, начиная с 2008 г., в ЦПСиР произошло 38 065 родов, из них 2538 (6,6%) — преждевременных. Несмотря на новый подход к исчислению преждевременных родов начиная с 2012 г., их количество в Москве и в ЦПСиР значительно не выросло и составило 5,9 и 6,3% соответственно в 2011 г. и 6,9 и 7,5% — в 2012 г.
Отсутствие значительного повышения количества преждевременных родов связано с тем, что на долю преждевременного прерывания беременности в 22-27 нед гестации приходится всего 4,7% от общего количества преждевременных родов (рисунок).
Тем не менее введение в действие приказа Минздрава России от 27.12.2011 № 1687 «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи» привело в Москве к значительному статистическому повышению перинатальной смертности среди недоношенных детей: с 46,6%о в 2011 г. до 111,0%о в 2012 г. Такой скачок перинатальной смертности связан с низкой выживаемостью детей, рожденных до 24 нед гестации (всего 14,3%). В 24-25 нед выживаемость составляет 84,2%, в 31-32 нед — 94,7%, а в 35-36 нед — 98,8% (данные по Москве за 2011-2012 гг.). В ЦПСиР также произошло повышение перинатальной смертности среди недоношенных детей, но менее значительное, чем по Москве: с 40,1%о в 2011 г. до 66,6%о в 2012 г. Это связано с тем, что до 2012 г.
Для корреспонденции:
Плеханова Екатерина Робертовна, кандидат медицинских наук, ассистент
кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета
Российского национального исследовательского медицинского
университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: plekhanova-k@mail.ru
Статья поступила 05.06.2013, принята к печати 29.10.2013
Рисунок. Структура преждевременных родов по срокам гестации (ЦПСиР, 2012 г.).
в нашей клинике учитывался каждый ребенок, родившийся с массой тела более 500 г, и ему, по согласованию с родителями, оказывалась интенсивная терапия в полном объеме, что способствовало накоплению опыта по ведению детей с ЭНМТ и очень низкой массой тела (ОНМТ) и меньшей разнице в показателях перинатальной смертности до и после перехода к учету родившихся, начиная с 22 нед.
Чаще преждевременные роды происходили после 32-й недели гестации и особенно после 34-й. Вероятно, это определяется нашим стремлением по возможности пролонгировать беременность до 34 нед при необходимости ее досрочного прерывания в связи с опасностью для жизни матери или плода (индуцированные роды, по нашим данным, составляют 43%).
В литературе достаточно подробно описаны факторы риска преждевременных родов [1,2], но ни один из них не является абсолютным. Тем не менее все они должны учитываться врачом при первом посещении беременной.
Нами был проведен ретроспективный анализ 2538 историй беременности, закончившихся преждевременными родами. В ходе исследования были установлены этиологические факторы невынашивания беременности. По нашим данным, особое значение имеет осложненное течение предшествующей беременности: преждевременные роды, гестозы (преэклампсия), задержка роста плода. К важным факторам риска преждевременных родов относятся: возраст пациентки 31-40 лет, инфицирование с преобладанием условно-патогенной микрофлоры влагалища, длительная угроза прерывания беременности, использование вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодие, являющееся следствием ЭКО. По нашим данным, частота преждевременных родов при многоплодии в период 2008-2012 гг. составила 45,8; 64,8; 54,3; 51,0; 52,9% соответственно.
Диагностика угрозы преждевременных родов основывается на таких объективных данных, как длина шейки матки, измеряемая при УЗИ с использованием влагалищного датчика, и состояние внутреннего зева для своевременного выявления истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). В качестве биохимического маркера за рубежом
19
Г.М.Савельева и др. / Вестник РГМУ, 2013, № 4, с. 18-23
широко применяется определение в слизи цервикального канала фетального фибронектина (в нашей стране данный тест не зарегистрирован). В России в качестве альтернативы определению фибронектина для повышения прогнозирования угрозы преждевременных родов возможно сочетать трансвагинальную цервикометрию с определением следующих параметров: интерлейкина-6 или фосфорили-рованной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в слизи цервикального канала.
По нашим данным, среди 52 беременных, поступивших в стационар с тянущими или схваткообразными болями внизу живота, длиной шейки матки меньше 2,5 см, концентрацией интерлейкина-6 в цервикальном секрете менее 66,7 пг/мл, не было ни одной с родами раньше положенного срока. Это позволяет с высокой точностью выделить контингент пациенток с низким риском преждевременных родов и, соответственно, избежать необоснованной госпитализации и длительной терапии.
Одна из основных причин развития преждевременных родов у 1/3 пациенток — ИЦН [3, 4]. Частота ИЦН в ЦПСиР увеличилась с 3,7% в 2008 г. до 5,6% в 2012 г.
В настоящее время диагностика ИЦН осуществляется при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Длина шейки матки менее 20 мм является абсолютным критерием ИЦН и требует адекватного лечения.
Для коррекции ИЦН при сроках гестации до 20-22 нед применяется наложение циркулярного шва с использованием мерсиленовой ленты, а при больших сроках— акушерский пессарий. Показанием к применению акушерского пессария является ИЦН при малой длине шейки матки (<25 мм).
Частота хирургической коррекции шейки матки за последние 5 лет увеличилась почти в 2 раза (у 83 беременных в 2007 г., у 157 — в 2011 г.), а частота наложения акушерского пессария — в 1,5 раза (у 76 беременных в 2007 г., у 121 — в 2011 г.). При этом эффективность составила 96 и 84% соответственно.
Нерешенным остается вопрос о тактике ведения преждевременных родов при излитии околоплодных вод. Количество пациенток с преждевременными родами, инициированными преждевременным излитием околоплодных вод (ПИОВ) в период с 2008 по 2012 г. составило 44,5; 43,9; 45,8; 45,7; 39,9% от общего количества пациенток с преждевременными родами.
Проблема диагностики ПИОВ достаточно хорошо решена за счет различных тестов: Amni Sure ROM (определение плацентарного альфа-7-микроглобулина в заднем своде влагалища и цервикальном канале), тест Actim PROM (определение нефосфорилированной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста). Их чувствительность составляет 99 и 84%, а специфичность — 94 и 75% соответственно.
В настоящее время принята выжидательная тактика при ПИОВ. Ее основная цель — пролонгирование беременности до большей жизнеспособности плода и возможность введения адекватной дозы дексаметазона для профилактики синдрома дыхательных расстройств. В нашем исследовании сроки пролонгирования беременности варьировали от 11 до 63 сут. Продолжительность пролонги-
20
рования беременности определялась сроками гестации: чем меньше срок беременности, тем длительнее безводный промежуток.
Необходимость выжидательной тактики обусловлена осложнениями, которые наиболее часто возникают при активном ведении родов (стимуляция родовой деятельности) и недоношенной беременности, осложненной ПИОВ. Особенно часто осложнения у плода появляются при сроке гестации до 32 нед. К ним относятся внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) III-IV степени (33%), синдром дыхательных расстройств тяжелой степени (66%), гибель (33%). Однако выжидательная тактика сопряжена с риском инфекционных осложнений, прямо пропорционально зависящих от длительности безводного промежутка. По нашим данным, сочетание острой гипоксии плода и хориоамнионита составляло 67%. Для снижения инфицирования при пролонгировании беременности в условиях ПИОВ следует придерживаться следующих принципов: ежедневная термометрия и кардиомониторинг плода; ультразвуковой контроль за количеством околоплодных вод; определение в крови С-реактивного белка и количества лейкоцитов; выявление микрофлоры влагалища; проведение антибактериальной терапии вне зависимости от лабораторных данных. Токолиз выполняется в целях проведения полного курса профилактики синдрома дыхательных расстройств плода.
Нами разработана следующая тактика при ПИОВ в зависимости от срока гестации. До 25 нед гестации вопрос о пролонгировании беременности или индукции родовой деятельности решается совместно с пациенткой после проведения подробной беседы о возможных осложнениях при том или ином подходе к ведению беременности и родов. Вопрос о методе родоразрешения также решается индивидуально: в 26-33 нед и массе ребенка 800 г и более рекомендовано придерживаться выжидательной тактики с применением антибактериальной, токолитической терапии, профилактики синдрома дыхательных расстройств плода (при необходимости родоразрешения предпочтительно кесарево сечение); в 34-36 нед гестации предлагается придерживаться активной тактики, так как современная реанимационная неонатологическая служба обеспечивает выхаживание новорожденных детей. При развитии инфекционных осложнений вне зависимости от срока гестации необходимо родоразрешение. При этом вопрос о методе родоразрешения решается индивидуально в зависимости от анамнеза, состояния матери и плода. Наличие хориоамнионита является показанием для родоразрешения вне зависимости от сроков гестации.
В связи с усовершенствованием выхаживания недоношенных новорожденных за последние 20 лет прослеживается явная тенденция к увеличению частоты кесаревых сечений. В ЦПСиР в 2011 г. операция кесарева сечения была выполнена у 51,3% пациенток с преждевременными родами. Наиболее часто встречающимися показаниями для экстренного оперативного родоразрешения были следующие: несостоятельность рубца на матке — у 11,9% пациенток; кровотечение — у 7,7%; гестоз тяжелой степени — у 4,6%; экстрагенитальная патология — у 3,5%; гемолитическая болезнь плода тяжелой степени —у 16,6%; острая гипоксия плода — у11,5% пациенток.
Поиск путей профилактики преждевременных родов
Таблица. Перинатальная смертность в г. Москве и ЦПСиР в период 2008- Смертность 2008 -2012 гг. (%о) 2009 Годы 2010 2011 2012
Перинатальная смертность Москва 6,5 5,8 5,3 4,95 9,6
ЦПСиР 4,7 3,5 3,7 4,3 6,8
Смертность среди недоношенных новорожденных Москва 62,0 55,0 48,0 46,6 111,0
ЦПСиР 30,3 30,9 30,0 40,1 66,6
За последние годы нами наблюдалось определенное снижение летальности недоношенных новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ, что мы вправе связывать с расширением показаний к кесареву сечению: в 2001-2004 гг. при родах через естественные родовые пути летальность составляла 30,5%, а при кесаревом сечении — 16,1%; в 2008-2010 гг. — 19,9 и 5,2% соответственно. Та же закономерность прослеживается по отношению к частоте ВЖК. В 2001-2004 гг. ВЖК III-IV степени были выявлены у 14% новорожденных, I-II степени — у 18%, ВЖК не выявлены у 68%; в 2008-2010 гг. частота этих осложнений была ниже: 3 и 10% соответственно, без ВЖК было 87% новорожденных.
В ходе анализа летальности недоношенных новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ было установлено, что она ниже при кесаревом сечении.
Следовательно, расширение показаний к кесареву сечению способствовало снижению смертности недоношенных новорожденных в 3 раза, а также уменьшению частоты развития ВЖК в 5 раз.
Выживание детей, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, в большой мере определяется уровнем реанимационной службы новорожденных. Оснащение отделения интенсивной терапии современной диагностической, мониторирующей и лечебной аппаратурой является залогом снижения перинатальной заболеваемости и смертности. Тем не менее анализ данных за 2012 г. о недоношенных детях, родившихся до 28 нед гестации, показал, что лишь 14,6% из них выживают в течение 168 ч, и только при сроке гестации 24-25 нед и выше.
Результаты проводимой работы в аспекте улучшения перинатальных исходов при преждевременных родах в какой-то мере сказались на выживаемости детей, родившихся после 26 нед гестации. Но в связи с переходом на исчисление погибших, начиная с 22 нед гестации, перинатальная смертность увеличилась за счет умерших глубоко недоношенныхдетей (таблица).
Вышесказанное свидетельствует о том, что в настоящее время имеются существенные достижения в увеличении выживаемости преждевременно родившихся детей начиная с 24-25 нед беременности. Однако частота преждевременных родов остается высокой и выживаемость детей при экстремально низкой и низкой массе не означает, что в дальнейшем они будут здоровы. Это подтверждает актуальность поиска путей профилактики преждевременных родов.
Профилактика преждевременных родов прочно связана со знанием их причин и факторов риска. Среди многочисленных причин преждевременных родов важнейшими являются те, которые приводят к недостаточной инвазии
трофобласта. Известно, что этому могут способствовать изменения в слизистой оболочке матки до беременности вследствие хронического эндометрита или первичного нарушения циклической трансформации эндометрия при гормональной дисфункции. Большое значение имеют врожденные и приобретенные тромбофилии. Выявление и устранение подобных неблагоприятных факторов возможно при проведении прегравидарной подготовки, которая может быть, в частности, и методом профилактики преждевременных родов.
Как же выявить группу пациенток, которым угрожают как преждевременные роды, так и осложнения: гестоз (преэклампсия), задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты? Каждое из перечисленных осложнений повышает частоту преждевременных родов.
Мы выбрали для исследования 379 пациенток, предшествующие беременности которых сопровождались отмеченными выше осложнениями. Из них 260 были обследованы на прегравидарном этапе и подготовлены к предстоящей беременности; 119 пациенток, имевших аналогичные факторы риска преждевременных родов и по тем или иным причинам не прошедших прегравидарную подготовку, были включены в исследование в I триместре беременности и составили группу сравнения.
У всех женщин на прегравидарном этапе проводилось выявление возможных гормональных нарушений и косвенных критериев хронического эндометрита: наследственные и приобретенные тромбофилии (дефекты гемостаза, антитела к фосфолипидам, кофакторам фосфолипидов); инфильтрация лимфоцитами или плазмоци-тами стромального слоя эндометрия; склероз спиральных артерий; очаговая гипертрофия базального слоя; фиброз или склероз стромального слоя эндометрия (по данным пайпель-биопсии эндометрия); неоднородность структуры эндометрия, локальное уменьшение, асимметрия толщины эндометрия, наличие гиперэхогенных включений (очагов фиброза) в базальном слое эндометрия и другие (по данным УЗИ) [3].
У 260 пациенток, включенных в исследование на прегравидарном этапе, определялись допплерометрические характеристики кровотока: систоло-диастолическое отношение (S/D), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (RI) в главных маточных, радиальных, базальных, спиральных артериях в середине секреторной фазы менструального цикла. Проводилась качественная оценка интенсивности и равномерности внутриматочной перфузии миометрия и эндометрия. Результаты допплерографического исследования состояния кровотока в
21
Г.М.Савельева и др. / Вестник РГМУ, 2013, № 4, с. 18-23
маточных артериях у пациенток с преждевременными родами в анамнезе сравнивались с нормативными показателями, полученными при проведении предыдущих исследований [5].
В результате проведенного допплерографического исследования у 180 (69,2%) пациенток с преждевременными родами в анамнезе были выявлены нарушения маточного кровообращения как в главных маточных артериях, так и в их мелких ветвях. По мере усугубления дефицита внутриматочного кровотока последовательно снижалось число регистрируемых сосудов, повышались показатели сосудистой резистентности, увеличивался объем гипо- или ава-скулярной зоны в направлении от эндометрия к среднему мышечному слою (от спиральных артерий к проксимальным отделам радиальных артерий).
На основании данных лабораторного и эхографического обследования для каждой пациентки с отягощенным акушерским анамнезом был разработан индивидуальный план подготовки к предстоящей беременности. Гормональная поддержка II фазы менструального цикла проводилась в 84% наблюдений, циклическая гормональная терапия была назначена в 19% наблюдений. У всех пациенток, имеющих нарушения маточного кровообращения, в схему лечения были включены дезагреганты и/или антикоагулянты. Комплекс вазоактивной терапии включал дипиридамол или низкие дозы аспирина или сулодексид в сочетании с акто-вегином, омега-3 и омега-6 полиненасыщенными жирными кислотами, витаминами группы В, антиоксидантами (витамины С и Е). При выявлении нарушений венозного оттока и/или варикозной болезни нижних конечностей использовался диосмин. При решении вопроса о назначении низкомолекулярных гепаринов в нашем исследовании учитывались следующие факторы: наличие структурной и/или хронометрической гиперкоагуляции; приобретенных и комбинированных наследственных тромбофилий; степень тяжести нарушений маточного кровообращения; наличие в анамнезе повторных и/или сочетанных гестационных осложнений с ранней клинической манифестацией; наличие тромбозов в анамнезе; неэффективность дезагрегант-ной терапии в отношении выявленных гемодинамических нарушений. С современных позиций применение антикоагулянтов с прегравидарного этапа целесообразно при отягощенном акушерском анамнезе и мультигенных формах тромбофилии, антифосфолипидном синдроме.
Эффективность проводимой на прегравидарном этапе терапии оценивалась с учетом динамики показателей допплерометрии до наступления беременности, состояния маточной гемодинамики в I триместре беременности, а также течения и исхода беременности. В результате пре-гравидарной подготовки у 112 (62,2%) из 180 пациенток с нарушениями маточного кровообращения удалось полностью нормализовать внутриматочное кровообращение, у 61 (33,9%) — существенно улучшить. У 7 пациенток (3,9%), несмотря на повторные курсы вазоактивной терапии, сохранялись стойкие изменения гемодинамики, беременность самопроизвольно не наступила; эти пациентки были исключены из дальнейшего исследования.
Частота нарушений кровотока в маточных артериях в I триместре наступившей беременности у пациенток после
22
прегравидарной подготовки составила 17,4% против 47,1% у пациенток, не получавших таковую. Частота осложнений беременности — задержки роста плода и гестоза — у пациенток с проведенной прегравидарной подготовкой была существенно ниже, чем у пациенток без ее выполнения (7,1 и 7,1% против 33,6 и 27,7%). Частота преждевременных родов у пациенток с прегравидарной подготовкой составила 13,3%, а в группе сравнения — 30,8%, причем у пациенток без прегравидарной подготовки в 15,4% случаев беременность прерывалась на сроке 22-27 нед, а у женщин с прегравидарной подготовкой преждевременные роды происходили не ранее 28 нед.
Полученные данные свидетельствуют о целесообразности проведения прегравидарной подготовки. Следовательно, прегравидарная подготовка является одним из направлений, которые следует разрабатывать в дальнейшем в целях профилактики преждевременных родов.
Таким образом, преждевременные роды являются сложной проблемой, требующей комплексного подхода на разных уровнях, как в амбулаторном звене, так и в акушерских стационарах.
Пути решения проблемы преждевременных родов и улучшения перинатальных исходов в современных условиях могут заключаться в следующем:
• Выделение групп риска в прегравидарном периоде.
• Прегравидарная подготовка.
• Своевременная диагностика угрозы преждевременных родов, истмико-цервикальной недостаточности и преждевременного излития околоплодных вод.
• Снижение медикаментозной агрессии у пациенток с нормальной длиной шейки матки по данным УЗИ и нормальными биохимическими показателями.
• Сосредоточение пациенток с угрозой преждевременных родов в акушерских стационарах III уровня и перинатальных центрах.
• Своевременная коррекция истмико-цервикальной недостаточности.
• Адекватная терапия угрозы преждевременного прерывания беременности.
• Оптимальные методы родоразрешения.
• Лечение недоношенных детей в условиях интенсивной терапии и реанимации новорожденных.
• Наблюдение за детьми в отделении катамнеза перинатальных центров.
Литература
1. Di Renzo G.C., Roura L.C., Facchinetti F. et al. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: identification of spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of membranes, and preventive tools for preterm birth IIJ Matern Fetal Neonatal Med. 2011. V.24 (5). P.659-667.
2. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер M.A. и др. Преждевременные роды как важнейшая проблема акушерства II Акуш. и гин. 2013. №8 (2). С.4-10.
3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской, В.Е.Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.1029 с.
4. Petragilia F., Strauss J.F., Gabbe S.G.etal. Preterm birth. Mechanisms, mediators, prediction, prevention and interventions. London: Informa UK Ltd, 2007. P.203.
Поиск путей профилактики преждевременных родов
5. Савельева Г.М., Бугеренко Е.Ю., Панина О.Б., Клименко П.А. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе II Вопр. гин., акуш. и перинат. 2010. №3. С.5—10.
Информация об авторах:
Савельева Галина Михайловна, академик РАМН, доктор медицинских
наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического
факультета Российского национального исследовательского медицинского
университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: agpf-gms@rambler.ru
Шалина Раиса Ивановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 718-3472 E-mail: raisa.shalina@gmail.com
Клименко Петр Афанасьевич, доктор медицинских наук, профессор
кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета
Российского национального исследовательского медицинского
университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: apgf-gms@rambler.ru
Панина Ольга Борисовна, доктор медицинских наук,
профессор кафедры акушерства и гинекологии факультета
фундаментальной медицины Московского государственного
университета им. М.В.Ломоносова
Адрес: 119192, Москва, Ломоносовский пр-т, 31, корп. 5
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: apgf-gms@rambler.ru
Калашников Сергей Аркадьевич, кандидат медицинских наук, доцент
кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета
Российского национального исследовательского медицинского
университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: apgf-gms@rambler.ru
Плеханова Екатерина Робертовна, кандидат медицинских наук, ассистент
кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета
Российского национального исследовательского медицинского
университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: plekhanova-k@mail.ru
Бугеренко Елена Юрьевна, кандидат медицинских наук, врач отделения
ультразвуковой диагностики Центра планирования семьи и репродукции
Департамента здравоохранения г. Москвы
Адрес: 117209, Москва, Севастопольский пр-т, 24 а
Телефон: (495) 718-3472
E-mail: apgf-gms@rambler.ru
_______________________ СТРАНИЧКА УЧЕНОГО СОВЕТА РНИМУ ИМ. Н.И.ПИРОГОВА
Информация о защитах диссертаций на соискание ученой степени доктора наук в ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России
Автор Тема Специальность
ТерещенкоСурен Выбор методов хирургического лечения и реабилитации 14.01.26-сердечно-сосудистаяхирургия
Александрович мультифокального атеросклероза у больных пожилого
и старческого возраста
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант-д.м.н., проф. М.Д.Дибиров. Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 (117997, Москва, ул. Островитянова, 1; тел. для справок: (495) 434-8464).
ГарбузовРоман Заболевания вен таза у детей. Клинические проявления, 14.02.19-детскаяхирургия
Вячеславович диагностика и лечение
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант - д.м.н., проф. Ю.А.Поляев. Защита состоится на заседании диссертационного совета Д208.072.02 (117997, Москва, ул. Островитянова, 1; тел. для справок: (495) 434-8464).
Рачков Виктор Евгеньевич Диагностика и хирургическое лечение портальной 14.02.19- детская хирургия
гипертензии у детей
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант - д.м.н., проф. А.Ю.Разумовский. Защита состоится на заседании диссертационного советаД208.072.02 (117997, Москва, ул. Островитянова, 1; тел. для справок: (495) 434-8464).
Баранова Наталия Поражение нервной системы при хроническом Лайм- 14.01.11 - нервные болезни
Сергеевна боррелиозе
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант - д.м.н., проф. Н.Н.Спирин. Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 (117997, Москва, ул. Островитянова, 1; тел. для справок: (495) 434-8464).
23
онкология
Местные и региональные рецидивы после мастэктомии с одномоментной реконструкцией при раке молочной железы
С.Е.Малыгин1, Е.Н.Малыгин2, С.Б.Петерсон1, А.В.Протасов2, А.И.Беневский1
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. С.Б.Петерсон);
2Клиническая больница № 85, Москва (главный врач — проф. О.С.Цека)
~\ Цель исследования — анализ частоты местных и региональных рецидивов у больных раком молочной железы, которым проводились различные варианты кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией. Выполнено 166 операций у 163 пациенток. Местные и региональные рецидивы были отмечены у 6 пациенток, что составило 3,9%. Проведен анализ факторов, влияющих на частоту локорегиональных рецидивов в исследуемой группе. Отмечена связь рецидивов со стадией заболевания, наличием метастазов в региональные лимфоузлы, с прогностически неблагоприятным фенотипом опухолей.
_1 Ключевые слова: рак молочной железы, кожесохраняющая мастэктомия, местные рецидивы
Local and Regional Recurrences after Mastectomy with Immediate Reconstruction in Breast Cancer Patients
S.E.Malygin1, E.N.Malygin2, S.B.Peterson1, A.V.Protasov2, A.I.Benevsky1
Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Oncology and Radiation Therapy of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department — Prof. S.B.Peterson);
2Clinical Hospital № 85, Moscow (Chief Doctor — Prof. O.S.Tseka)
~\ The aim of the study was to evaluate the local and regional recurrence rate in breast cancer patients who underwent skinsparing mastectomy with immediate breast reconstruction. 166 operations were performed in 163 patients. Local and regional recurrences were found in 6 patients (3.9%). Factors influencing the frequency of locoregional recurrence in the study group were analyzed. There was marked relationship of the recurrences with the stage of the disease, regional lymph node metastases and poor prognosis of breast cancer subtypes.
_l Key words: breast cancer, skin-sparing mastectomy, local recurrences
Рак молочной железы (РМЖ) — самое частое онкологическое заболевание среди женщин практически всех стран Западной Европы, США, Канады, атакже России [1].
Методом выбора в лечении локализованных форм РМЖ является органосохраняющая терапия, включающая экономную резекцию ткани, содержащей опухоль, и адъювантную лучевую терапию. Исследования показывают, что органосохраняющая терапия не ухудшает общую выживаемость больных РМЖ в сравнении с мастэктомией, однако показа-
Для корреспонденции:
Малыгин Сергей Евгеньевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры
онкологии и лучевой терапии Российского национального исследовательского
медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (499)324-3397
E-mail: drmalygin@mail.ru
Статья поступила 25.03.2013, принята к печати 29.10.2013
тели безрецидивной выживаемости уступают радикальному вмешательству за счет увеличения частоты местных рецидивов [2, 3].
Наличие абсолютных и относительных противопоказаний к органосохраняющей терапии, иногда неудовлетворительные эстетические результаты, отсутствие возможности интраоперационного контроля краев резекции, а также обеспокоенность пациентов относительно повышенного риска местного рецидива приводят к отказу, порой необоснованному, от проведения органосохраняющего лечения.
В связи с этим наиболее распространенным оперативным вмешательством при РМЖ является радикальная мастэктомия, обеспечивающая наилучший местный контроль над опухолью. Для улучшения качества жизни этим пациентам выполняются реконструктивно-пластические операции, преследующие цель восстановления объема, формы и внешнего вида удаляемой молочной железы.
24
Местные и региональные рецидивы после мастэктомии с одномоментной реконструкцией при раке молочной железы
С середины 90-х гг. XX в. получила распространение методика кожесохраняющей мастэктомии (КСМ) в сочетании с одномоментной реконструкцией, которая в различных модификациях позволяет сохранить большую часть кожи молочной железы, а при отсутствии противопоказаний — сосково-ареолярный комплекс. Методика впервые была описана B.A.Toth и P.Lappert в 1991 г. [4], однако повсеместное распространение получила после публикаций G.W.Carlson и J.Bostwick [5], а также S.S.Kroll [6].
В России подобные операции выполняются с 1995 г. В1997 г. была опубликована наша классификация оперативных доступов для выполнения кожесохраняющей мастэктомии [7], однако наиболее удачную, на наш взгляд, классификацию КСМ представил R.M.Simmons и соавт. в 1999 г. (рис. 1) [8].
Использование этого хирургического подхода, а в частности, сохранение большей части кожи молочной железы, ее естественных контуров, а также минимизация рубцов позволило в большинстве случаев улучшить эстетические результаты реконструкции [9]. Однако важнейшим аспектом применения этой методики является вопрос онкологической безопасности, в частности, влияние на частоту местных рецидивов.
Во всех работах, опубликованных до 2007 г., отмечается низкое число местных рецидивов при периоде наблюдения до 5 лет.
Первые исследования датированы 1997 г. и содержат данные сравнительного анализа частоты местных рецидивов после кожесохраняющей мастэктомии и радикальной мастэктомии [5, 6]. По данным этих работ, частота местных рецидивов после КСМ не превышала таковую после радикальной мастэктомии. Авторы делают вывод, что с точки зрения онкологической безопасности КСМ может считаться адекватной методикой, опять же при условии контроля краев резекции.
Другим не менее важным онкологическим аспектом является вопрос связи местных рецидивов и системного прогрессирования. Так, при проведении органосохраняющей терапии местные рецидивы, возникающие в ткани оставшейся молочной железы, не оказывают существенного влияния на общую выживаемость при условии своевременного хирургического удаления рецидива. Напротив, местные рецидивы после радикальной мастэктомии оказывают негативное влияние на выживаемость, являясь маркером системной диссеминации.
К какому типу местных рецидивов нужно относить местные рецидивы после кожесохраняющих мастэктомий? С чем связаны рецидивы в оставляемых кожных лоскутах молочной железы? Какова роль лучевой терапии в профилактике местных рецидивов после КСМ? На эти и другие вопросы нет окончательного ответа, однако накопленный мировой и собственный опыт применения этой относительно «молодой» техники позволяет сформировать аргументированное мнение на этот счет.
Причины возникновения местных рецидивов в лоскутах молочной железы — наверное, самый острый аспект обсуждаемой проблемы. В хирургическую эпоху принципов Холстеда, продолжавшуюся до 60-х гг. XX в., местные и региональные рецидивы расценивались как результат недостаточно радикального хирургического вмешательства и воспринимались как остаточная опухоль. Отчасти это было
связано с отсутствием альтернатив хирургическому лечению в условиях поздней диагностики, когда хирургическое лечение выполнялось в неоперабельных с современной точки зрения случаях. Спустя годы развитие хирургической техники мастэктомии, предполагающее сокращение объема удаляемых тканей, таких как мышцы грудной стенки, кожа и региональные лимфатические узлы, наряду с развитием ранней диагностики и успехами системной терапии, не сопровождалось увеличением частоты развития местных рецидивов, а скорее наоборот [10]. В связи с этими обстоятельствами стало очевидно, что другие факторы в большей степени оказывают влияние на риск возникновения местных рецидивов и включают стадию заболевания и биологические характеристики опухоли.
Цель исследования — анализ частоты местных и региональных рецидивов у больных раком молочной железы, которым проводились различные варианты КСМ с одномоментной реконструкцией.
Пациенты и методы
С 1995 по 2010 г. нами было выполнено 166 КСМ у 163 пациенток. Из группы наблюдения были исключены пациентки, пропавшие из наблюдения, с периодом наблюдения менее 2 лет. Таким образом, в исследование были включены 152 пациентки.
Результаты исследования и их обсуждение
Локорегиональные рецидивы были отмечены у 6 пациенток, что составило 3,9%. Среднее время до рецидива составило 34 мес и варьировало от 5 до 63 мес. У 5 пациенток местные рецидивы возникли в кожных лоскутах молочной железы, у одной были отмечены метастазы в лимфоузлы региональной подключичной зоны. Средний возраст пациенток с рецидивами составил 44 года и варьировал от 32 до 63 лет. У всех больных опухоли были представлены инфильтративно-протоковым раком. У 4 больных была отмечена гиперэкспрессия HER2/neu, у 2 — опухоли были гормонопозитивными. Местные рецидивы в группе наблюдения ассоциировались с размером опухоли более 2 см (в среднем размер опухоли составил 3,1 см), наличием метастазов в региональные лимфоузлы у всех пациенток. Две пациентки имели IIB стадию РМЖ, 4 — III стадию заболевания.
Все пациентки получали химиотерапию (в нео- и адъювантном режиме), 2 — адъювантную лучевую терапию. Пациентки с гормонопозитивными опухолями получали тамоксифен.
У всех, за исключением одной пациентки, местные рецидивы были выявлены одновременно с системным прогрессированием. Отдаленные метастазы имели различную локализацию и были найдены в костях, печени, легких и загрудинных лимфоузлах. Тем не менее у пациентки с изолированным местным рецидивом в течение нескольких месяцев было отмечено прогрессирование в виде метастазов в загрудинные лимфоузлы со стороны поражения, а также в грудную стенку (рис. 2).
У 2 пациенток была выполнена попытка иссечения местных рецидивов, у одной пациентки выполнено 3 оперативных вмешательства, включая иссечение небольшого рецидива в
25
С.Е.Малыгин и др. / Вестник РГМУ, 2013, № 4, с. 24-27
подкожной клетчатке подключичной области, парастернальную лимфодиссекцию и метастаз в области мягких тканей грудной стенки. Больным с рецидивами, не получавшим адъювантную лучевую терапию, проводилась дистанционная гамма-терапия на зону рецидива. Безусловно, с учетом наличия признаков системного прогрессирования всем больным проводилась системная терапия, включавшая химиотерапию различных режимов, а также анти-HER таргетную терапию и гормонотерапию с учетом потенциальной чувствительности к этим видам лечения.
Periareolar Tennis Racquet
Reduction Modified Ellipse
Рис. 1. Классификация вариантов кожесохраняющей мастэктомии, предложенная R.M.Simmons и соавт. в 1999 г.
Рис. 2. Компьютерная томограмма пациентки с местным рецидивом в области грудной стенки.
Две из шести пациенток умерли от болезни, остальные имели статус «живы с прогрессированием» на момент последнего контакта (таблица).
Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие местных рецидивов после кожесохраняющей мастэктомии ассоциируется с прогрессированием болезни в виде отдаленных метастазов или повторяющихся локорегиональных рецидивов так же, как и после радикальной мастэктомии. В нашем исследовании местные рецидивы развивались только у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы. Отмечалось также превалирование НЕР2-позитивных и тройных негативных вариантов опухоли среди пациенток с рецидивами.
Тем не менее общая частота местных рецидивов остается относительно низкой на протяжении длительного времени наблюдения. Имеется ряд опубликованных работ с анализом факторов, ассоциирующихся с риском местного рецидива и выявивших их связь с размером опухоли, метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, а также лимфоваскулярной инвазией и отсутствием рецепторов к гормонам. Так, в работе G.W.Carlson и соавт. [11], опубликованной в 2003 г. и посвященной ответу на этот вопрос, при анализе результатов лечения 565 случаев РМЖ у 539 пациенток было отмечено влияние на частоту местных рецидивов размера опухоли и степени вовлечения лимфатических узлов в опухолевый процесс (стадия заболевания). У больных с более распространенным опухолевым процессом было отмечено также более короткое время до развития рецидива (при III стадии оно составило в среднем 10,8 мес, тогда как при II стадии среднее время до рецидива составило 21,4 мес). Другими факторами, оказывающими влияние на увеличение риска развития местных рецидивов, были степень злокачественности опухоли (tumor grade) и наличие лимфоваскулярной инвазии (независимые предсказывающие факторы), а также отсутствие экспрессии рецепторов к гормонам в опухоли.
Похожие данные были получены группой финских специалистов в 2007 г. в ходе анализа результатов 15-летнего использования КСМ с одномоментной реконструкцией [12]. При общей частоте рецидивов, составившей 5,8%, была отмечена высокая частота рецидивов в группе больных с III стадией РМЖ (31%).
Безусловно, было бы интересно включить в подобный анализ такие факторы, как гиперэкспрессия HER2/neu и индекс пролиферации Ki-67 для более четкого понимания роли биологических факторов в возникновении местных рецидивов после мастэктомии. Так, в нашем исследовании у 4 из 6 больных с местными рецидивами была выявлена гиперэк-
Таблица. Характеристика больных с местными и региональными рецидивами
Возраст, лет Время до рецидива, мес Результаты иммуногистохимического исследования Лечение рецидива Выживаемость после рецидива, мес Статус
41 63 ER-PR- HER2 3+ Иссечение + ХТ + герцептин 49 УОБ
49 54 ER-PR- HER2 3+ XT + лапатиниб 39 ЖСП
37 23 ER-PR- HER2- XT 25 ЖСП
43 31 ER-PR- HER2 1 + XT 8 УОБ
63 30 ER-PR- HER2 3+ XT + лапатиниб 53 ЖСП
32 5 ER+PR+ HER2 3+ Иссечение + ХТ + лапатиниб 43 ЖСП
УОБ — умерла от болезни; ЖСП — жива с прогрессированием; XT—химиотерапия
26
Местные и региональные рецидивы после мастэктомии с одномоментной реконструкцией при раке молочной железы
спрессия HER2/neu в опухоли, а у двух — тройной негативный фенотип опухоли. Эти данные не противоречат данным большого исследования, опубликованного в январе 2013 г. группой Европейского института онкологии [13], где при большом количестве наблюдений пациенток после одномоментной реконструкции молочной железы (1742 пациенток) со средним периодом наблюдения 74 мес была отмечена относительно низкая частота локорегиональных рецидивов (5,5%). Однако при анализе частоты местных рецидивов внутри биологических подтипов опухолей наиболее частые рецидивы развивались в группах тройного негативного фенотипа и в группе люминального В НЕР2/пеи-позитивного рака молочной железы.
В то же время в исследованиях частоты местных рецидивов после органосохраняющего лечения в ряде исследований не выявлено превалирование местных рецидивов в группах тройного негативного или НЕР2/пеи-позитивного РМЖ [14].
В связи с этим можно полагать, что возникновение местных рецидивов после органосохраняющей терапии и мастэктомии, в том числе кожесохраняющей, обусловлено разными причинами и механизмами и поэтому имеет различное прогностическое значение.
К сожалению, из-за небольшого числа наблюдений не удалось сделать выводы относительно роли лучевой терапии в профилактике местных рецидивов после КСМ с одномоментной реконструкцией. Однако одинаковая частота возникновения рецидивов после кожесохраняющей и стандартной мастэктомии и общность предиктивных факторов позволяют придерживаться тех же принципов и показаний к назначению адъювантной лучевой терапии.
Выводы
Анализ литературы и наши наблюдения позволяют сделать выводы об относительно низком риске развития местных и локорегиональных рецидивов после кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией. Местные и локорегиональные рецидивы после этого типа вмешательства возникают на фоне неблагоприятных прогностических факторов, таких как стадия заболевания IIB-III, метастазы в региональные лимфатические узлы, а также наличие гиперэкспрессии HER2/neu или тройного негативного фенотипа опухоли. Методика кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией является адекватной с онкологической точки зрения и может активно использоваться в клинической практике.
Литература
1. Jemal A., Bray F., Center М.М. et al. Global cancer statistics IICA Cancer J Clin. 2011. V.61 (2). P.69-90.
2. Fisher B., Anderson S., Redmond C.K. et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer II N Engl J Med. 1995. V.30 (22). P.1456-1461.
3. Jatoi I., Proschan M.A. Randomized trials of breast-conserving therapy versus mastectomy for primary breast cancer: a pooled analysis of updated results II Am J Clin Oncol. 2005. V.28 (3). P.289-294.
4. Toth B.A., Lappert P. Modified skin incisions for mastectomy: the need for plastic surgical input in preoperative planning II Plast Reconstr Surg. 1991. V.87 (6). P.1048-1053.
5. Carlson G.W., Bostwick J. 3rd, Styblo T.M. et al. Skin-sparing mastectomy. Oncologic and reconstructive considerations II Ann Surg. 1997. V.225 (5). P.570-575; discussion 575-578.
6. Kroll S.S., Schusterman M.A., Tadjalli H.E. et al. Risk of recurrence after treatment of early breast cancer with skin-sparing mastectomy II Ann Surg Oncol. 1997. V.4 (3). P.193-197.
7. Малыгин E.H., Малыгин C.E. Мастэктомия с сохранением кожи молочной железы и одномоментной реконструкцией с использованием нижнего ректо-абдоминального лоскута II Анн. пласт., реконструкт, и эстет, хир. 1997. №3. С.47-52.
8. Simmons R.M., Fish S.K., Gayle L. et al. Local and distant recurrence rates in skin-sparing mastectomies compared with non-skin-sparing mastectomies II Ann Surg Oncol. 1999. V.6 (7). P.676-681.
9. Carlson G.W., Losken A., Moore B. et al. Results of immediate breast reconstruction after skin-sparing mastectomy II Ann Plast Surg. 2001. V.46 (3). P.222-228.
10. Baum M. Modern concepts of the natural history of breast cancer: a guide to the design and publication of trials of the treatment of breast cancer II Eur J Cancer. 2013. V.49 (1). P.60-64.
11. Carlson G.W., Styblo T.M., Lyles R.H. et al. Local recurrence after skin-sparing mastectomy: tumor biology or surgical conservatism?//Ann Surg Oncol. 2003. V.10 (2). P.108-112.
12. Meretoja T.J., Rasia S., von Smitten K.A. et al. Late results of skin-sparing mastectomy followed by immediate breast reconstruction II Br J Surg. 2007. V.94 (10). P.1220-1225.
13. Kneubil M.C., Brollo J., Botteri E. et al. Breast cancer subtype approximations and loco-regional recurrence after immediate breast reconstruction II Eur J Surg Oncol. 2013. 39 (3). P.260-265.
14. Solin L.J., Gray R., Goldstein L.J. et al. Prognostic value of biologic subtype and the 21-gene recurrence score relative to local recurrence after breast conservation treatment with radiation for early stage breast carcinoma: results from the Eastern Cooperative Oncology Group E2197 study II Breast Cancer Res Treat. 2012. V.134 (2). P.683-692.
Информация об авторах:
Малыгин Евгений Никитич, доктор медицинских наук, профессор, врач-хирург отделения хирургии Клинической больницы № 85 Федерального медикобиологического агентства России Адрес: 115409, Москва, Москворечье, 16 Телефон: (499) 324-4282 E-mail: drmalygin@yahoo.com
Петерсон Сергей Борисович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, Островитянова, 1 Телефон: (495) 324-3397 E-mail: petersonsb@mail.ru
Беневский Александр Иванович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры
онкологии и лучевой терапии Российского национального исследовательского
медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, Островитянова, 1
Телефон: (495) 324-3397
E-mail: petersonsb@mail.ru
Протасов Андрей Витальевич, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий отделением хирургии Клинической больницы № 85 Федерального
медико-биологического агентства России
Адрес: 115409, Москва, Москворечье, 16
Телефон: (499) 324-3397
E-mail: andrei.protasov@rambler.ru
27
онкология
Возможности ультразвуковой томографии в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу рака желудка
А.В.Егорова1, С.В.Чулкова1-2, Н.В.Лепкова1, С.Б.Петерсон1, В.Н.Шолохов2, М.Н.Нариманов2
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. С.Б.Петерсон);
2Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва (директор — акад. РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов)
~\ Цель исследования — оценить возможности ультразвуковой томографии (УЗТ) в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу рака желудка. Проанализированы данные 1500 больных, оперированных в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН в период 1998-2006 гг. по поводу рака желудка. У 221 (14,7%) пациента были заподозрены послеоперационные осложнения по клиниколабораторным данным, у 54 (3,6%) — были диагностированы послеоперационные осложнения. Последние составили основную группу в нашем исследовании. Жидкостные скопления в брюшной полости формируются с равной частотой при всех вариантах оперативного вмешательства у пациентов, оперированных по поводу рака желудка. В диагностике абсцессов и гематом ультразвуковая томография характеризуется высокой чувствительностью, однако специфичность и точность этого метода не достигают желаемых значений. Эффективность УЗТ и рентгеновской компьютерной томографии сравнимы, рентгенологическая диагностика имеет низкие показатели чувствительности.
Ключевые слова: рак желудка, послеоперационные осложнения, лимфодиссекция D3 и D2, ультразвуковое _1 исследование брюшной полости
Possibilities of Ultrasonic Tomography in the Diagnosis of Delineated Liquid Clusters in Patients Operated on for Stomach Cancer
A.V.Egorova1, S.V.Chulkova12, N.V.Lepkova1, S.B.Peterson1, V.N.Sholokhov2, M.N.Narimanov2
Pirogov Russian National Research Medical University,
Department of Oncology and Radial Therapy of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department — Prof. S.B.Peterson);
2N.N.BIokhin Russian Cancer Research Centre of RAMS, Moscow (Director — Acad, of RAS and RAMS, Prof. M.I.Davydov)
~\ The purpose of this study is to assess possibilities of ultrasonic tomography (UST) in the diagnosis of delineated liquid clusters
in the patients operated on for stomach cancer. In the study there were analyzed data of 1500 patients operated on for stomach cancer in N.N.BIokhin Russian Cancer Research Center of RAMS for the period from 1998 to 2006. In 221 patients (14.7%) there were suspected post-operative complications in clinical and laboratory data. 54 patients (3.6%) were diagnosed with post-operative complications. The latter constituted the main group in our study. Fluid accumulation in the abdominal cavity is formed with equal frequency in all variants of surgical intervention in patients, operated on for stomach cancer. In the diagnosis of abscesses and hematomas UST is characterized by high sensitivity, however, specificity and accuracy of this method does not reach the desired values. The effectiveness of UST and X-ray computed tomography are comparable, X-ray diagnostics has low indicators of sensitivity.
Keywords: stomach cancer, postoperative complications, D3 and D2 lymphadenectomy, ultrasound Investigation _l of the abdomen
Для корреспонденции:
Чуйкова Светлана Васильевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения иммунологии гемопоэза Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, доцент кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 324-1430 E-mail: chulkova@mail.ru
Статья поступила 14.06.2013, принята к печати 29.10.2013
28
На протяжении последних десятилетий уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями во всем мире неуклонно возрастает. В 2004 г. распространенность рака желудка (РЖ) в России составила 91,9 на 100 000 населения. При этом на 100 вновь выявленных больных приходилось 86-93 умерших [1]. РЖ по частоте выявляемости устойчиво занимает второе ранговое место.
Возможности ультразвуковой томографии в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу рака желудка
Ежегодно в России регистрируется 48,8 тыс. новых случаев, что составляет немногим более 11% всех злокачественных заболеваний.
В настоящее время хирургический метод остается основным в лечении РЖ. По данным сводной онкологической статистики, в 2004 г. основным методом лечения больных РЖ был хирургический (44-78%) [2]. Стандартным объемом операций у больных РЖ является выполнение резекции желудка или гастрэктомии, которые сопровождаются лимфодиссекцией (ЛД), а в ряде случаев спленэктомией. Учеными по-прежнему активно обсуждается целесообразность выполнения различного объема операций и ЛД [3-5].
Несмотря на то, что техника операций у пациентов РЖ в настоящее время детально разработана, во время вмешательства и после него могут развиваться тяжелые осложнения, иногда приводящие к смерти. Причиной их могут быть как изменения общего состояния больного, так и технические погрешности.
Различают хирургические осложнения, характерные для существа операций на желудке (несостоятельность швов анастомоза, перитонит, панкреатит, пневмоторакс, эмпиема плевры); местные осложнения послеоперационного периода — раневая инфекция (инфицированные и неинфицированные отграниченные жидкостные скопления в области операции и в брюшной полости); общие осложнения послеоперационного периода, связанные с операционной травмой; бронхолегочные осложнения (ателектаз, пневмония); генерализованные гнойно-воспалительные процессы (перитонит, флегмона клетчатки); послеоперационная кишечная непроходимость и послеоперационный панкреатит; инфекция мочевыводящих путей; тромбоэмболические осложнения (ТЭЛА, тромбофлебиты вен нижних конечностей и мало-готаза); послеоперационные кровотечения.
Частота осложнений после операций с уровнем ЛД D2 и D3 у различных авторов колеблется от 11 до 53%. Результаты сравнительных исследований исходов операций с D2 и D3 объемом ЛД противоречивы, что представлено в табл. 1. По данным одних авторов, подобное расширение ЛД не влияет на частоту осложнений, по мнению других — повышает риск их развития [6-8].
В послеоперационном периоде изменение состояния пациента, связанное с операционной травмой, маскирует или утяжеляет проявления развивающихся осложнений. Поэтому для своевременного диагноза недостаточно традиционного физикального исследования и оценки клинической симптоматики, необходимо использование всех возможных
Таблица 1. Летальность, послеоперационные осложнения у пациентов, перенесших различные варианты операций по поводу рака желудка
Послеоперационная Авторы (дата публикации), летальность/частота
(численность групп п = D2/D3) осложнений
D2 D3
D.Marelli и соавт. (2007), (п = 251/79) 4/35 4/30
Y.Yonemura и соавт. (2006), (п= 128/128) 0,8/22 0,8/38
T.Sano и соавт. (2004), (п = 263/260) 0,8/20,9 0,8/28,1
диагностических приемов. Применение различных лучевых методов диагностики часто оказывается решающим в поиске осложнений [9, 10].
В отечественной и зарубежной литературе широко обсуждаются возможности рентгеновской компьютерной (РКТ), магнитно-резонансной (МРТ) и ультразвуковой томографии (УЗТ), а также радиоизотопных методов исследования в диагностике послеоперационных осложнений. При этом наиболее освещены вопросы визуализации жидкостных скоплений в брюшной полости. Абсцессы в брюшной полости и в паренхиматозных органах редко дают прямые признаки на обзорных рентгенограммах брюшной полости. Только в 10-20% случаев обнаруживается воздух в полости абсцесса, еще реже можно увидеть смещение желудка, обусловленное увеличением размеров печени. Заподозрить наличие абсцесса можно по косвенным изменениям на рентгенограммах брюшной полости и грудной клетки, например по изменениям в нижних отделах грудной клетки (ателектаз, плевральный выпот) [11, 12]. Ателектаз нижней доли правого легкого, плевральный выпот справа и высокое стояние правого купола диафрагмы выявляются у 50-80% пациентов с абсцессами печени [13].
По данным ряда авторов, более высокую диагностическую ценность в случае изолированных абсцессов брюшной полости и паренхиматозныхорганов имеютУЗТ и РКТ[14, 15].
Данные УЗТ должны быть согласованы с клиникой, поскольку наличие жидкости и газа в брюшной полости после оперативного вмешательства не свидетельствует о развитии осложнения. РКТ носит более объективный характер, чем УЗТ, и ее результаты меньше зависят от субъективной оценки врача. Оба этих метода, по мнению большинства исследователей, имеют общие недостатки: неспецифичны по отношению к качественному составу обнаруженной жидкости, не позволяют определить источник истечения жидкости, не дают ответа на вопрос, продолжается истечение или нет. Основное преимущество этих методов — неинва-зивность, однако для окончательной постановки диагноза требуется применение дополнительной процедуры — чрез-кожной пункции места скопления жидкости под контролем УЗТ или РКТ [16, 17].
По свидетельству многих авторов, высокочувствительным методом обнаружения фокусов воспаления в брюшной полости являются радионуклидные исследования с помощью лейкоцитов, меченных изотопами технеция. Поданным E.H.Lantto (1991), специфичность данного метода в диагностике абсцессов брюшной полости составляет 65-93%, поданным M.Vorne и соавт. (1988) — 55-100% [18, 19]. I.Rachinsky и соавт. (2000) считают, что сцинтиграфия с мечеными лейкоцитами, обладая высокой специфичностью при диагностике локальных воспалительных процессов, может уменьшить потребность в проведении более дорогостоящих и обладающих большей лучевой нагрузкой исследований, например РКТ [20]. Однако, сцинтиграфия имеет ограниченное применение в послеоперационном периоде из-за длительности проведения и особенностей послеоперационного периода — наличия фокуса накопления препарата в области операционной раны [21].
В настоящее время некоторые авторы считают МРТ превосходным методом для визуализации послеоперационных скоплений жидкости, сером, абсцессов [22, 23].
29
А.В.Егорова и др. / Вестник РГМУ, 2013, № 4, с. 28-34
Таким образом, в диагностике жидкостных скоплений в брюшной полости РКТ, МРТ и УЗТ конкурируют между собой, позволяют практически с одинаковой точностью определить наличие свободной и осумкованной жидкости в брюшной полости, подпеченочном пространстве, а также свободного воздуха в брюшной полости.
Цель исследования — оценить возможности ультразвуковой томографии в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу РЖ.
Материалы и методы
Работа основана на ретроспективном и проспективном анализе данных 1500 пациентов, прооперированных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в период 1998-2006 гг. по поводу РЖ. У 221 больного (14,7%, п = 1500) были заподозрены послеоперационные осложнения по клинико-лабораторным данным; у 54 пациентов (3,6%, п = 1500) были диагностированы послеоперационные осложнения. Последние составили основную группу в нашем исследовании, в которой были описаны особенности ультразвуковой диагностики осложнений у пациентов, перенесших операции по поводу РЖ с различным объемом ЛД.
Всем пациентам, у которых были заподозрены послеоперационные осложнения, проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства на предмет выявления ранних послеоперационных осложнений, начиная со вторых суток послеоперационного периода. УЗТ проводили с использованием ультразвуковых сканеров, оснащенных линейными, кон-вексными, фазированными датчиками частотой 3,5-10 мГц, с возможным проведением допплерографии. Современные ультразвуковые приборы экспертного класса позволяют получать более качественное изображение, уменьшая влияние ряда артефактов при изменении рабочей частоты от 3,5 до 10 мГц и используя систему динамической фокусировки.
В послеоперационном периоде широко использовали технологию тканевой гармоники THI (Tissue Harmonic Imaging), что значительно улучшало диагностические возможности ультразвуковой томографии за счет увеличения контрастного разрешения. Данная технология предполагает использование широкополосных датчиков и приемного тракта повышенной чувствительности, что способствует улучшению качества изображения у пациентов с избыточным весом и интерпозицией газа в кишечнике. Технология THI применялась совместно с OTI (Optimum Tissue Imaging). OTI — это настройка оптимальной коррекции скорости распространения ультразвуковой волны для каждой области исследования. Таким образом, достигали высокого качества изображения для различных видов тканей, таких как жировая ткань, мышцы или паренхима печени (рис. 1).
Кроме того, проводили исследование с использованием режима цветового допплеровского картирования (CFM — Color Doppler Mapping) для определения взаимосвязи сосудов с объемными образованиями (рис. 2), что особенно важно для предотвращения возможных кровотечений при выполнении пункционного вмешательства и дренировании образования.
30
Рис. 1. Использование технологии тканевой гармоники для повышения разрешающей способности: А — исследование без использования режима THI™; Б — исследование с использованием технологии или в режиме THI™. Отмечается более четкая визуализация контуров и структуры гематомы (стрелки).
Рис. 2. Использование технологии цветового допплеровского картирования. Исследование показывает отсутствие кровотока в области гематомы (стрелка).
Режим панорамного сканирования (увеличение поля зрения) позволял более легко ориентироваться в анатомии брюшной полости и локализации патологических изменений (рис. 3).
Таким образом, современные ультразвуковые аппараты экспертного класса позволяют значительно улучшать изображение даже при исследовании таких «трудных» пациентов, какими являются больные с ограниченным доступом к сканированию живота в послеоперационном периоде (из-за наличия послеоперационной раны и выраженного пневматоза кишечника), особенно в ранние сроки после операции.
Возможности ультразвуковой томографии в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу рака желудка
Методика проведения ультразвуковой томографии брюшной полости в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших операции по поводу РЖ
Исследование выполнялось полипозиционно (положение пациента менялось в процессе исследования) и полипроекционно (каждый отдел брюшной полости оценивался из всех возможныхдоступов) (рис. 4).
Сканирование пациента осуществлялось преимущественно при положении пациента на спине (рис. 4, А). Вокруг повязки выполнялось полипроекционное исследование: оценка всех отделов брюшной полости с различным направлением сканирования с учетом расположения повязок после трансабдоминального (рис. 4, Б) и торакоабдоминального (рис. 4, В) хирургических доступов. Полипро-екционность сочеталась с полипозиционностью с учетом закрытых участков брюшной полости после трансабдоминального и торакоабдоминального доступов, преимущественно использовалось сканирование с латеральных поверхностей тела пациента (рис. 4, Г, Д, Е). Учитывая низкую мобильность пациента, латеральные и дорсальные доступы осуществлялись при незначительном наклоне пациента на 30-75° (рис. 4, Д).
Учитывая особенности послеоперационного периода (наличие послеоперационной раны, повязок, дренажей, сниженную мобильность больного), исследование осуществлялось преимущественно из латеральных и межреберных доступов, использовалась возможность сканирования пациента со спины (см. рис. 4).
Рис. 3. Панорамное сканирование: А — обычный режим сканирования; Б — режим панорамного сканирования.
Исследование состояло из продольных и поперечных сканирований следующих зон:
- правого верхнего квадранта брюшной полости, включая правую и левую доли печени, правое поддиафрагмальное и подпеченочное пространства;
- левого верхнего квадранта брюшной полости, включая селезенку или остаточное пространство после спленэкто-мии, левое поддиафрагмальное и околоселезеночное пространства, левого и правого латеральных отделов брюшной полости;
- область малого таза и околопупочную область с изучением пространств вокруг брыжейки тонкой кишки;
- сканирование плевральных полостей с целью выявления свободной и осумкованной жидкости.
При оценке полых органов и мягких тканей использовали методику дозированной компрессии.
При исследовании обращали внимание на следующие характеристики в изображении кишки:
- внутреннее содержимое кишки и его характер;
- диаметр кишки, толщина и структура кишечной стенки;
- характер складок слизистой (выражены, сглажены, отсутствуют);
- характер перистальтики;
- анатомические области, занятые расширенными кишечными петлями;
- подвижность кишечных петель, перепад диаметра кишки;
- наличие висцеро-париетальных сращений;
- наличие жидкости в межпетлевом пространстве;
Рис. 4. Методика сканирования брюшной полости в послеоперационном периоде с учетом расположения повязок. Пояснения в тексте.
31
А.В.Егорова и др. / Вестник РГМУ, 2013, № 4, с. 28-34
При поиске спаечных изменений учитывали скольжение листков брюшины и смещение петель кишки, паренхиматозных органов и листков брюшины относительно друг друга при форсированном дыхании и изменении положения пациента.
В случае выявления объемного образования определяли его локализацию (под диафрагмой, под печенью, между петель кишки, в малом тазу, в подвздошной области), измеряли размеры образования в поперечном, передне-заднем и продольном направлениях.
Учитывали следующие характеристики образования: форма образования — округлая, неправильная; капсула — четко прослеживалась, не прослеживалась; перегородки — нет, единичные, множественные; содержимое — однородное (без взвеси), неоднородное (со взвесью);
наличие газа — есть, нет.
Результаты исследования и их обсуждение
Абсцессы и асептические отграниченные скопления жидкости в брюшной полости (серомы, гематомы) выявлены у 20 (1,3%) пациентов. Преобладающее большинство случаев развития абсцессов и гематом в послеоперационном периоде приходится на гастрэктомии с ЛД D2.
В 67% наблюдений имели место клинические проявления (субфебрильная температура, боли в животе, вздутие живота), которые развивались на 6-10-е сутки после операции.
Послеоперационные абсцессы брюшной полости в преобладающем большинстве (68%) имели размеры более 5,0 см, неправильную форму и капсулу (78%). В 56% случаях в структуре образования лоцировались единичные перегородки. Также при исследовании выявляли содержимое со взвесью и наличие газа (44%). Для абсцессов было характерно наличие реактивного выпота в плевральной полости (89%) (рис. 5) и в брюшной полости (44%), что не наблюдалось при гематомах.
Послеоперационные гематомы также были более 5,0 см (70%), неправильной формы (80%), капсула четко прослеживалась. Образования в 70% наблюдений с неоднородным содержимым и единичными перегородками в 50%, при этом наличие газа было нетипично (только в 10% наблюдений) (рис. 6).
Серома выявлена в одном наблюдении (рис. 7).
Большинство жидкостных скоплений локализовались в поддиафрагмальном пространстве (70%). Следует отметить, что в преобладающем большинстве (93%) поддиафрагмальные абсцессы визуализировались слева. Между петлями кишки, в подпеченочном пространстве, в
Рис. 5. Поддиафрагмальный абсцесс. Визуализируется неоднородное жидкостное образование размерами 9,0x12,0 см с четко выраженной капсулой (стрелка). В плевральной полости визуализируется свободная жидкость (изогнутая стрелка).
Рис. 6. Послеоперационная гематома. Визуализируется однородное гипоэхогенное жидкостное образование размерами 9,0х6,0 см с четко выраженной капсулой (стрелка).
Рис. 7. Осумкованная жидкость (серома): А — в подпеченочном пространстве визуализируется жидкостное образование (стрелка) неправильной формы, размером 5,0х6,0 см, капсула прослеживается четко, однородное содержимое с единичными перегородками и без газа; Б — при динамическом наблюдении размеры образования самостоятельно уменьшаются (стрелка).
32
Возможности ультразвуковой томографии в диагностике отграниченных жидкостных скоплений у больных, оперированных по поводу рака желудка
Рис. 8. Поддиафрагмальный абсцесс. Дренирование. А — УЗТ. Визуализируется неоднородное жидкостное образование (стрелка) размерами 9,0х5,0 см, исследование в момент дренирования, стрелка поставлена в направлении введения дренажной трубки; Б — рентгенологический контроль положения дренажной трубки через сутки.
Таблица 2. Значения чувствительности, специфичности и точности в диагностике абсцесса и гематомы
Показатели эффективности диагностики
Метод Абсцесс Гематома
Чувствительность, % Специфичность, % Точность, % Чувствительность, % Специфичность, % Точность, %
УЗТ (л = 221) 88,9 80,2 80,5 70,0 82,4 81,9
РИ (п = 193) 0 96,9 96,9 20,0 94,8 95,8
РКТ (.n = 64) 77,8 96,3 92,2 70,0 98,1 95,3
УЗТ — ультразвуковая томография; РИ — рентгенологическое исследование; РКТ — рентгеновская компьютерная томография
подвздошных областях жидкостные образования определялись в единичных случаях.
Окончательное заключение о характере выявленного жидкостного скопления делалось на основании лабораторного анализа содержимого, полученного при пункции под ультразвуковым наведением (рис. 8) или при релапаротомии.
При диагностике абсцессов и гематом информативность РКТ и УЗТ сравнима (табл. 2). Однако при высокой чувствительности отмечаются недостаточно высокие цифры специфичности, что свидетельствует об отсутствии па-тогномоничных признаков отличия гематом от абсцессов. Только газ в просвете образований является специфическим признаком абсцессов, но он наблюдается не во всех случаях, что и делает необходимым получение материала для биохимической, цитологической и бактериологической верификации патологических скоплений.
Рентгенологическое исследование при локализованных жидкостных скоплениях характеризуется низкой чувствительностью.
Заключение
Таким образом, жидкостные скопления в брюшной полости формируются с равной частотой при всех вариантах оперативного вмешательства у пациентов, оперированных по поводу РЖ. В диагностике абсцессов и гематом УЗТ характеризуется достаточно высокой чувствительностью,
однако специфичность и точность не достигают желаемых значений из-за отсутствия патогномоничных признаков. Эффективность УЗТ и РКТ сравнимы, рентгенологическая диагностика имеет низкие показатели чувствительности. УЗТ играет важную роль в поиске жидкостных скоплений в брюшной полости, а также в проведении интервенционных процедур.
Литература
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. II Вестн. РОНЦ. 2006. Т.17. №3 (прил.1). С.38-39.
2. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения II Практ. онкол.2001.№3(7).С.18-23.
3. Sun D., Gong R., Wu H. Do patients with pNO gastric cancer benefit from prophylactic extended lymphadenectomy? II Surg Oncol. 2012. V.21 (1). P.7-11.
4. Jiang L., Yang K.H., Guan Q.L. et al. Survival and recurrence free benefits with different lymphadenectomy for resectable gastric cancer: a meta-analysis II J Surg Oncol. 2013. V.107 (8). P.807-814
5. Memon M.A., Subramanya M.S., Khan S. et al. Meta-analysis of D1 versus D2 gastrectomy for gastric adenocarcinoma II Ann Surg. 2011. V.253 (5). P.900-911.
6. Marrelli D., Pedrazzani C., Neri A. et al. Complications after extended (D2) and superextended (D3) lymphadenectomy for gastric cancer: analysis of potential risk factors II Ann Surg Oncol. 2007. V.14 (1). P.25-33.
33
