CC BY
136
УДК 616.379-008.64:616.61-002.2
Д.Б. Бальжиров Т.Г. Селиверстова 2, Б.Г. Бальжиров 3, А.Н. Назарова-Рыгдылон 5,
Г.Ф. Жигаев 4, Т.А. Прокаева 5
ПОЧЕЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА
10рликовская центральная районная больница (с. Орлик)
2 Иркутский государственный институт усовершенствования врачей (Иркутск) 3 Министерство здравоохранения Республики Бурятия (Улан-Удэ) 4 Бурятский государственный университет (Улан-Удэ) 5 Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ)
Формирование в почках дисбаланса нейрогуморальных систем сопровождается избыточной реабсорбцией натрия, которая, не только подавляет, механизм, прессорного натрийуреза, способствуя стабилизации. АД на более высоком, уровне, но и вызывает, задержку его в организме, обеспечивая развитие объемзависимой и. солечувствительной АГ.
Ключевые слова: нарушение почечной обработки натрия, тубулоинтерстициальное воспаление, нейрогумо-ральнаядисрегуляция почек
RENAL MECHANISMS OF PANCREATIC DIABETES
D.B. Balzhirov T.G. Seliverstova 2, B.G. Balzhirov 3, A.N. Nazarova-Rygdylon 5,
G.F. Zhigaev 4, Prokaeva 5
10rlik Central Regional Hospital, Orlik 2 Irkutsk State Institute of Physicians’ Advanced Training, Irkutsk
3 Ministry of Public Health Care of Buryat Republic, Ulan-Ude 4Buryat State University, Ulan-Ude 5Republican Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Ulan-Ude
Forming of disbalance of neurohumoral systems in the kidneys is accompanied, by the excess reabsorption of natrium that doesn't only suppress the mechanism, of pressor natriuresis promoting stabilization of blood pressure at higher level, but also causes its delay in organism, providing development of volume-dependent and salt-sensitive AH. Key words: disturbance of renal sodium processing, tubulointerstitial inflammation, renal neurohumoral dysregulation
Отсутствие целостной картины патогенеза диабетической нефропатии (ДН) сдерживает разработку эффективных методов профилактики и лечения данной патологии [1, 3, 9]. Основное внимание исследователей сосредоточено на анализе морфофункционального состояния клубочков при сахарном диабете, тогда как канальцевый аппарат нефронов и собирательные трубки остаются малоизученными. Тем не менее, прогноз и исход течения нефропатии зависит от состояния канальцевого аппарата почки.
На ранних стадиях диабета канальцевые нарушения могут предшествовать повреждению клубочков, однако высокие резервные возможности тубулярных структур почки «маскируют» снижение функциональной полноценности последней [4, 13]. Данный феномен послужил основанием для введения понятия «скрытая» («silent») нефропатия при сахарном диабете, которая соответствует доклинической стадии развития диабетической нефропатии.
У пациентов со сформировавшейся ДН парциальные функции почек могут находиться на нормальном, повышенном или пониженном уровнях. Нормальная функция чаще регистрируется у пациентов с нормоальбуминурией; гиперфункция — при нормо- и микроальбуминурии; гипофункция выявляется у больных с протеинурией. Авторами [2, 5, 11] было доказано, что состояние тубуло-ин-терстициального аппарата почки усугубляется при
дисфункции сосудистых клубочков вследствие повышения объемной загрузки канальцев при гиперперфузии нефронов, прогрессирования протеинурии, увеличения продукции и фильтрации цитокинов. Проксимальный извитой каналец (ПИК) является наиболее изученным при ДН — он первый сегмент нефрона, который сталкивается с повышенной загрузкой ультрафильтратом, обеспечивает реабсорбцию глюкозы и белка.
При диабетической нефропатии для проксимального извитого канальца характерна триада: повышение реабсорбции натрия, интенсификация транспорта глюкозы, снижение реабсорбции альбумина.
Одним из механизмов стимуляции проксимальной реабсорбции ионов на ранних этапах СД является повышение объемной загрузки ПИК. По данным авторов [6, 7, 8], уже через семь дней после моделирования СД проксимальная реабсорбция натрия возрастает на 30 %, а размер почки увеличивается на 40 %. В этой связи оправданным представляется утверждение о взаимосвязи между гипертрофией ПИК и повышением реабсорбции натрия.
Пациенты с «немой» или ранней стадией диабетической нефропатии имеют более высокую реабсорбцию натрия в ПИК по сравнению со здоровыми лицами, причем гиперинсулинемия, наблюдаемая при инсулиновой резистентности,
П11 I I I I III IП11 I I I I I I
23
является дополнительным фактором, стимулирующим реабсорбцию ионов в проксимальном сегменте канальцев нефрона.
Анализ молекулярных механизмов реабсорбции в ПИК при ДН выявил несколько путей обеспечивающих усиление транспорта натрия. Ключевым является интенсификация работы №+ (Н+-обменника NHE3). Экспериментальное исследование показало, что через семь дней после моделирования СД у крыс экспрессия NHE3 возрастает на 40 %. Повышение данного протеина на ранних стадиях СД обнаружили и в толстой восходящей части петли, что объясняет причины ацидификации мочи.
Параллельно с ростом проксимальной реабсорбции отмечается усиление функции других сегментов нефрона, обнаружено возрастание активности буметанидин-сенситивного натрий-калий-хлоридного котранспортера — NKCC2.
У пациентов с ДН после назначения амилорида значительно возрастал натрийурез, что свидетельствует о повышенной реабсорбции натрия в дистальном канальце нефрона. Введение в ПК диабетических крыс флоризина, который является ингибитором №+-глюкозного котранспортера, сопровождалось снижением абсолютной и фракционной реабсорбции №+, С1- и К+ в начальной части дистального канальца (ДК) и было следствием усиления загрузки электролитами дистальной части нефрона при гиперфильтрации.
Ключевым механизмом повышения дистальной реабсорбции является нарастание уровня альдостерона вследствие активизации ренин-ангиотензиновой системы (РАС). При СД введение альдостерона сопровождалось увеличением клиренса осмотически свободной воды и было связано со снижением экспрессии аквапорина-2 в соединительной части ДК и внутренней части соединительной трубки. Не менее значимым считается также подъем уровня аргинин-вазопрессина (АВП) при сахарном диабете.
Аквапорин (AQP1) представлен в ПК и тонкой нисходящей петле петли Генле (ТнНИПГ). Он является необходимым для концентрации мочи. AQP2 экспрессируется в главных клетках соединительной части ДК и СТ и является вазопрессин-регулируемым водным каналом. AQP3 и AQP4 представлены в базолатеральной плазматической мембране главных клеток СТ и обеспечивают выход воды, реабсорбируемой через AQP2.
В регуляции функции канальцев при сахарном диабете принимают участие и нуклеозиды. Реабсорбция последних в почке основывается на функционировании концентрирующих нуклеозид-ных транспортеров СШЧ, СОТ2, СОТ3 ^С28А1, SLC28A2, SLC28A3). При СД экспрессия всех С№^ снижалась, тогда как в клубочках повышалась экспрессия С№Г1 и С№Г3. Выявленное распределение экспрессии гена SLC28 подтверждает роль аденозина в регуляции транспортных процессов в канальцах и соединительной трубки.
Ренальный транспорт профильтровавшейся глюкозы включает реабсорбцию через щеточную
каемку клеток ПИК (с участием натрий-зависимого переносчика, SGLT) и вход через базолатеральную мембрану посредством облегченного GLUT — опосредуемого транспорта. В эксперименте у крыс с СД было обнаружено повышение экспрессии SGLT 2 на 36 %, SGLT1 - на 20 %, GLUT1 снижалась более чем на 50 %. Через восемь недель после моделирования СД у крыс выявили повышение активности натрий-глюкозного котранспортера (SGLT1) примерно в 4,5 раз. Экспрессия генов альфа-субъединицы натриевого канала в эпителии (альфа-E NaCl) и аквапорина-1 (AQP1) снижалась, соответственно, на 20 и 30 %, активность (NHE3), №+/С1—-котранспортера и AQP2 не изменялась.
Вероятно, стимуляция SGLT1 представляет собой компенсаторный механизм, ограничивающий потерю глюкозы с мочой, однако его следствием является альтерация клеток ПИК нефронов (вследствие глюкотоксичности) и развитие ДН. Снижение альфа-E NaCl может компенсировать повышенную реабсорбцию натрия через SGLT1 и проявляется дискретным натрийурезом. При гипергликемии активность SGLT может регулироваться ядерным фактором NF — kappa бета вследствие активации свободно радикального окисления, а также под действием нарастающего уровня ангиотензина-2 (Анг2). На ранних стадиях СД также возникают доминирующие мутации гена человеческого ядерного фактора гепатоцитов альфа (HNF1 альфа), который прямо контролирует экспрессию гена SGLT.
В настоящее время натрий-глюкозные переносчики (SGLT s), в частности SGLT2, являются мишенью при лечении сахарного диабета. Установлено, что ингибиторы SGLT2 способны увеличивать экскрецию глюкозы и, соответственно, снизить ее уровень в крови без риска развития гипогликемии. Высокоселективным ингибитором SGLT2 является серглиф-лозин, который повышает экскрецию глюкозы и не влияет на нормогликемию и электролитный баланс.
Диабетическая нефропатия сопровождается повышением экскреции альбумина вследствие увеличения проницаемости фильтрационного барьера и/или снижения реабсорбции белка в ПК. При альбуминурии выявлена различная степень функциональных нарушений почек и эндотелиальная дисфункция, одним из проявлений которой является снижение реакции сосудов на ацетилхолин.
Транспорт альбумина требует формирования ансамбля макромолекул (мегалин/кубулиновый рецептор, NHE3, вакуолярный тип Н + -АТФазы, хлорный канал — CLC-5), которые взаимодействуют с актиновым цитоскелетом. Мегалин, являясь рецептором эндоцитоза на апикальной мембране клеток ПИК почек, вовлечен в реабсорбцию и метаболизм различных белков профильтровавшихся в клубочке.
Через 2 недели после моделирования сахарного диабета у крыс реабсорбция альбумина в ПИК снижалась на 30,8 %. В эндосомах и лизосомах S1 сегмента ПИК транспорт альбумина ингибировался, соответственно, в 1,8 и 3,2 раза. При этом в апикальной мембране клеток ПИК уменьшалась
24
пимпинп nil III и
экспрессия мегалина и существенно повышалось свободно радикальное окисление липидов.
Т аким образом, альбуминурия на ранней стадии СД может объясняться снижением эндоцитоза альбумина вследствие ингибирования экспрессии мегалина и повышением ПОЛ в клетках ПК [10, 12] .
Пациенты с СД II типа или метаболическим синдромом имеют повышенный уровень в плазме гликозилированных конечных продуктов обмена, ангиотензина-2, инсулина, лептина и других веществ, причем метаболизм этих белков в почке существенно повышен. Некоторые из этих белков сами по себе являются нефротоксичными, тогда как другие переносят токсичные молекулы, в частности, мегалин участвует в захвате перечисленных белков клетками ПК.
Японские исследователи [ 14] считают, что опосредуемая мегалином метаболическая загрузка ПИК приводит к компенсаторной гипертрофии клеток и поддержанию высокой реабсорбции №+, тем самым вызывая системную гипертензию и клубочковую гиперфильтрацию.
Данная гипотеза получила название «протеин метаболической перегрузки». Синтетические агонисты пероксисомных рецепторов, активирующих пролиферацию РРАR гамма, тиазолидинедионы (TZDs) или глитазоны, могут использоваться для лечения сахарного диабета II типа. Они обладают широкими терапевтическими возможностями, поскольку вызывают снижение резистентности и гипергликемии, гипертензии и микроальбуминурии, а также обеспечивают противовоспалительный эффект. К неблагоприятным эффектам глитозонов относится задержка воды в организме, которая может приводить к отекам и застойной сердечной недостаточности. Частота периферических отеков достигала 5 %, когда использовали TZDs, и 15 % — когда его назначали в комбинации с инсулином.
Таким образом, приведенные данные исследователей открывают новую страницу в молекулярной биологии процессов в почке при СД, которые можно рассматривать в качестве отправной точки в коррекции метаболических процессов в почке и организме в условиях сахарного диабета.
Выяснение механизмов молекулярного ремоделирования канальцев почки, инициируемого патогенетическими факторами СД, позволяет разработать тактику диагностики диабетической нефропатии на предклинической стадии и определить новую стратегию профилактики тубулярных дисфункций при диабетической нефропатии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н. Молекулярные механизмы функционирования канальцев почки
при сахарном диабете: выбор новой стратегии профилактики и лечения диабетический нефропатии // Нефрология. — 2008. — Т. 12, № 2. — С. 29 — 35.
2. Бобырев Ю.А., Турова Е.А., Дидковская А.Г. Медицинская реабилитация больных с инсулинне-зависимым сахарным диабетом на госпитальном этапе // Воен. мед. журн. — 2000. — № 1. — С. 31 —34.
3. Волчегарский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. — Челябинск, 2000. — 16 с.
4. Гуржапова А.А., Болдогуев В.М. Противовоспалительное влияние нового растительного средства // Матер. науч.-практ. конф. с междун. участием. — Улан-Удэ : Изд-во ГУЗ РЦМП МЗРБ, 2010. — С. 333 — 334.
5. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Терапевтический архив. — 1996. — № 6. — С. 5 — 10.
6. Шилов Е.М., Тареева И.Е., Иванов А.А., Тро-екольская О.В. и др. Течение и прогноз мезангио-пролиферативного гломерулонефрита // Терапевтический архив. — 2002. — Т. 74, № 6. — С. 11 — 19.
7. Bedford J.J. Aquaporin expression in normal human kidney and in renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — Vol. 14, N 10. — Р. 2581 —2587.
8. Bickel C.A., Knepper M.A., Verbalis J.G., Ecelbarger C. Dysreguletion of renal salt and water transport proteins diabetic Zucker rats // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61, N 6. — Р. 209 — 210.
9. Capasso G., Evangelista C., Zacchio M. Acid-base transport in Henle's loop: the effects of reduced renal mas and diabetes // J. Nephrol. — 2006. — Vol. 19, Suppl. 9. — S. 11 — 17.
10. Chen J., Munter P., Hamm L.Z. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 140. — P. 167—174.
11. Chi-Yuan Hsu., Lin F., Vittinghoff E., MG. Shlipac Racial differences in the progression from chronic renal insufficiency to end-stage renal disease in the United States // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — Vol. 14. — P. 2902 — 2907.
12. Evangelista C., Rizzo M., Cantone A. Glomeru-lo-tubular balance in diabetes mellitus: molecular evidence and clinical consequences // G. F. Nephro. — 2006. — N 23, Suppl 34. — S. 16 — 20.
13. Festa A., DAgostino R., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) // Circulation — 2000. — N 102. — P. 42 — 47.
14. Hakam A.C., Siddiqui A.H., Hussain T. Renal angiotensin II AT2 reseptors promote natriuresis in streptozotocin — induced diabetic rats // Am. J. Physiol Renal Physiol. — 2006. — Vol. 290, N 2. — P. 503 — 508.
Сведения об авторах
Бальжиров ДоржиБаирович - главный врач Орликовской ЦРБ (тел.: 8 (924) 357-74-97).
Селиверстова Татьяна Геннадьевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии ИГИДУВа (тел.: 8 (908) 641-34-62).
Бальжиров Баир Гвибалович - кандидат медицинских наук, заместитель председателя Правительства Республики Бурятия по социальному развитию (тел.: 8 (924) 756-21-24).
Назарова-РыгдылонАлима Николаевна - заведующая Эндокринологическим диспансером Республиканской клинической больницы им. Н.А. Семашко (тел.: 8 (3012) 43-73-07).
П1 I I I I Ill I nil II II I I
25
