CC BY
54
Первый опыт применения моноклональных антител против иммуноглобулина Е у детей с бронхиальной астмой
А.Н. Галустян, Ю.В. Пешехонова, Л.А. Желенина, И.И. Графская, И.С. Сардарян
Бронхиальная астма (БА) - актуальная проблема педиатрии и клинической медицины в целом. Заболевание, начавшись у ребенка, часто продолжается в зрелом возрасте, приводит к снижению качества жизни, может явиться причиной инвалидизации, а иногда и гибели пациента.
Важную роль в возникновении БА играет наследственность, причем БА относится к числу типичных заболеваний мультифакториальной, полигенной природы [1]. Среди генетических факторов, влияющих на формирование и течение БА, можно выделить “главные” гены и гены-модификаторы, гены-кандидаты, взаимодействие которых определяет фенотипические особенности БА. В многочисленных исследованиях показано, что главными факторами в развитии БА являются атопия - предрасположенность к синтезу иммуноглобулина класса Е (1дЕ) - и гиперреактивность дыхательных путей, причем доказана корреляция между уровнем общего 1дЕ и риском развития БА у взрослых [2].
По данным клинико-генетических исследований у детей с атопической БА можно выделить два фенотипических варианта заболевания: БА вне структуры атопической болезни, где роль атопии менее значима, и БА в структуре атопической болезни, где атопия играет ведущую роль [3]. Для подавляющего большинства детей, у которых БА протекает в структуре атопической болезни, характерны высокие уровни общего 1дЕ в плазме (>200 МЕ/мл), более ранний дебют заболевания в рамках “атопического марша”, наличие сопутствующей аллергической патологии, в том числе атопического дерматита. При данном фенотипическом варианте БА чаще наблюдается отягощенная наследственность по материнской линии по аллергическим заболеваниям и поливалентная сенсибилизация. Для БА в структуре атопической болезни роль генов-модификаторов (глутатион-Э-трансфераз, ангиотензинпревра-
Кафедра аллергологии и клинической фармакологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Минздравсоцразви-тия России.
А.Н. Галустян, Ю.В. Пешехонова, Л.А. Желенина, И.И. Графская, И.С. Сардарян.
щающего фермента, эндотелиальной синтазы оксида азота) менее значима, чем для БА вне структуры атопической болезни, а ведущую роль играют “главные” гены, ответственные за реагиновый механизм иммунологического ответа. Подтверждением этому является высокий уровень IgE у 88% больных этой группы, тогда как при БА вне структуры атопической болезни высокий уровень IgE наблюдается у 35% детей. Среди детей, у которых БА протекает в структуре атопической болезни, преобладают больные тяжелой и среднетяжелой персистирующей БА и чаще отмечается неконтролируемое или частично контролируемое течение БА [3].
Haselkorn T. et al. приводят данные о том, что 93,5% больных с тяжелой и плохо поддающейся лечению БА имеют положительные кожные пробы на наиболее распространенные аэроаллергены [4]. По данным Novak N., Bieber T. около 2/3 всех случаев БА предположительно имеют аллергическую природу [5]. Мнение о том, что с возрастом заболеваемость атопическими заболеваниями снижается, в настоящее время пересматривается. По мнению Law M. et al. разница в заболеваемости между младшими и старшими поколениями определяется тем, что вероятность развития атопии у представителей старших поколений в целом ниже, чем у молодых [6].
Атопические реакции относятся к I типу аллергических реакций - реакциям немедленного типа, где ключевую роль играют IgE. Концентрация IgE в сыворотке ниже в сравнении с IgG примерно в 4000 раз, но она возрастает при контакте с аллергеном. Молекулы IgE способны фиксироваться на поверхности тучных клеток, базофилов и дендритных клеток, связываясь с высокоаффинными рецепторами FceRI, расположенными на этих клетках. После связывания с аллергеном IgE стимулирует ряд патохимических реакций, завершающихся выбросом медиаторов воспаления, в том числе гистамина, простагландинов, лей-котриенов и цитокинов. IgE-зависимый выброс медиаторов лежит в основе реакций ранней и поздней фаз аллергического ответа. Реакции поздней фазы при БА обусловлены увеличением синтеза интерлейкинов 4 и 13 и притоком эозинофилов в очаг воспаления, что приводит к
дальнейшему выбросу медиаторов, персистированию воспаления в дыхательных путях и усилению обструкции.
У пациентов с тяжелым течением БА повышена экспрессия рецепторов РоеЯ! [7]. Воспалительный каскад, занимающий центральное место в развитии аллергической реакции, предоставляет несколько потенциальных мишеней для терапевтического воздействия. !дЕ является центральным звеном аллергического каскада и наиболее привлекательной мишенью, поскольку прерывание цепи реакций в этой точке может остановить воспалительную реакцию в самом начале ее развития - на стадии иммунологического ответа, предотвратив реакции патохимической и патофизиологической стадий.
В течение многих лет терапевтические возможности воздействовать на иммунологическую стадию аллергической реакции ограничивались элиминационными мероприятиями и проведением аллергенспецифической иммунотерапии. Разработка моноклональных гуманизированных антител против иммуноглобулина Е (анти-!дЕ терапии) стала большим достижением и открыла новые возможности для лечения больных с частично контролируемой и неконтролируемой БА. Препарат омализумаб (Ксолар) был создан на основе человеческого !д01, в который был имплантирован участок мышиного анти-!дЕ антитела, определяющий комплементарность. Процесс гуманизации гарантирует наличие в составе молекулы омализумаба не более 5% аминокислот мышиного происхождения, что минимизирует вероятность иммунного ответа.
Омализумаб связывается с Се3 участком свободной молекулы !дЕ, препятствуя связыванию !дЕ с рецепторами тучных клеток и базофилов, и таким образом предотвращает дегрануляцию тучных клеток при поступлении аллергена в организм. При связывании с !дЕ омализумаб формирует небольшие, биологически инертные комплексы, не связывающие комплемент, - тримеры и гексамеры, что снижает вероятность синтеза антител к данным комплексам. Омализумаб не взаимодействует с молекулами !дЕ, уже связанными с рецепторами тучных клеток.
Ксолар используют в качестве базисной терапии БА как один из препаратов, направленных на предотвращение или уменьшение воспаления в дыхательных путях. В результате лечения омализумабом сокращается количество рецепторов РоеЯ! на поверхности базофилов [8], значительно уменьшается количество клеток, несущих РоеЯ!, и число эозинофилов в подслизистом слое бронхов по сравнению с исходным уровнем и группой плацебо (р < 0,001), подавляются реакции ранней и поздней фаз аллергического ответа [9, 10]. Проведенные клинические исследования демонстрируют хорошую переносимость лечения Ксоларом и профиль безопасности, соответствующий таковому при использовании плацебо [11].
Ксолар зарегистрирован в России для лечения персис-тирующей атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых и подростков старше 12 лет, симптомы которой недостаточно контролируются применением глю-
кокортикостероидов. Согласно приказам Минздравсоц-развития РФ № 812 от 28.12.2007 г. “О государственном задании на оказание высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации за счет средств федерального бюджета в 2008 году” и № 786н от 29.12.2008 г. “О порядке формирования и утверждении государственного задания на оказание в 2009 году высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации за счет ассигнований федерального бюджета” к высокотехнологичной медицинской помощи по профилю “Педиатрия” была отнесена поликомпонентная терапия с использованием иммунобиологических препаратов при тяжелой форме бронхиальной астмы в сочетании с другими аллергическими болезнями, резистентными к терапии. Включение тяжелой формы БА, резистентной к стандартной терапии, в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи позволило значительно улучшить эффективность терапии БА и качество жизни детей.
В нашей клинике в рамках высокотехнологичной медицинской помощи с июня 2008 г. по август 2009 г. Ксолар получали 9 детей (6 мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 12 до 16 лет (средний возраст 14 лет). Пациенты были госпитализированы в плановом порядке для обследования и подбора базисной терапии. До этого все дети находились на диспансерном наблюдении у аллерголога в течение 2-11 лет с диагнозом: бронхиальная астма атопическая, тяжелое пер-систирующее течение. Диагноз был установлен на основании международных критериев диагностики БА [12].
У всех детей анамнестически и клинически отмечалась сенсибилизация к бытовым аллергенам, подтвержденная скарификационными кожными пробами или иммунологическим обследованием (специфические !дЕ), у 7 (78%) имелась также пыльцевая и пищевая аллергия. Наследственность по аллергическим заболеваниям была отягощена по материнской линии у 7 (78%), по отцовской - у 3 (33%). У большинства детей синдром бронхиальной обструкции впервые возник в возрасте 1-3 лет, а диагноз БА был установлен в возрасте 3-9 лет (в среднем в 5,5 лет). Период времени от первого эпизода бронхиальной обструкции до установления диагноза БА составлял от 1,5 до 5 лет, что свидетельствует о поздней диагностике БА и позднем начале базисной терапии.
Атопический дерматит отмечался у 5 детей (56%), аллергический ринит и/или конъюнктивит - также у 5 пациентов. Уровень общего !дЕ у 7 пациентов (77,8%) превышал 200 МЕ/мл, составляя от 70 до 487 МЕ/мл (в среднем 312 МЕ/мл). Таким образом, большинство детей можно отнести к фенотипическому варианту БА в структуре атопической болезни, где значительную роль играют !дЕ-зависи-мые механизмы.
Все пациенты в качестве базисной терапии получали в течение нескольких лет ингаляционные глюкокортикостероиды, на ранних этапах как монотерапию, а затем в комбинации с пролонгированными р2-агонистами - преимущественно флутиказон/салметерол 50/500 мкг/сут или
будесонид/формотерол 18/640 мкг/сут. Для купирования симптомов использовался сальбутамол (2-5 раз в неделю). У всех больных отмечались частые обострения БА, у одной пациентки - ежегодные тяжелые, плохо купируемые обострения в осенний период.
Ксолар вводился строго в соответствии с инструкцией по применению, состояние детей контролировали при регулярном клинико-лабораторном и функциональном обследовании. Доза препарата рассчитывалась в зависимости от массы тела и уровня общего !дЕ в плазме. Все пациенты получали Ксолар в дозе 300 мг, кратность введения -1 раз в 4 нед. В зависимости от сроков начала терапии детям было проведено от 1 до 11 инъекций, причем пяти пациентам - 6 инъекций и более. Серьезных нежелательных реакций на введение Ксолара не наблюдалось, лишь у трех пациентов отмечалась боль в месте инъекции, которая прошла самостоятельно. При последующем наблюдении других нежелательных реакций не выявлено.
В результате лечения была достигнута положительная динамика в виде улучшения контроля БА. У всех пациентов уменьшилось количество обострений и потребность в сальбутамоле. У пациентки, получившей 11 инъекций, осенний период прошел без обострений БА, к 10-й инъекции были отменены ингаляционные глюкокортикостероиды. У пациента с частыми затяжными обострениями БА, у которого присутствовали ранние и поздние реакции, после 10 инъекций отмечено значительное снижение частоты обострений и сокращение их длительности. У третьего больного, которому проведено 9 инъекций Ксолара, отмечается отсутствие обострений, доза серетида снижена вдвое. У остальных детей, получивших до 6 инъекций, также отмечалось снижение частоты обострений и уменьшение потребности в сальбутамоле без изменения исходной базисной терапии.
Таким образом, исходя из нашего первого опыта по использованию омализумаба (Ксолара) в качестве дополнительной базисной терапии у детей, страдающих тяжелой
атопической БА, можно сделать вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости этого препарата. Раннее назначение омализумаба при тяжелой атопической БА может быть особенно эффективным у детей с учетом превалирования атопических механизмов в детском возрасте и отсутствия процессов ремоделирования дыхательных путей, более характерных для взрослых больных. Назначение и первые введения Ксолара могли бы проводиться в специализированных стационарах в рамках высокотехнологичной медицинской помощи за счет средств федерального бюджета, а продолжение терапии возможно в районных аллергокабинетах по месту жительства пациента благодаря простоте его введения. Необходимо отметить, что назначение и режим введения Ксолара должны строго соответствовать показаниям и инструкции по применению, чтобы минимизировать риск нежелательных явлений и повысить эффективность терапии. Наличие омализумаба (Ксолара) в списке дополнительного лекарственного обеспечения значительно облегчит амбулаторный этап терапии.
Список литературы
1. Пузырев В.П. // Мед. генетика. 2003. Т. 2. № 12. С. 498.
2. Burrows B. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. V. 320. P 271.
3. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов “предрасположенности” (GSTT1, GSTM1, ACE, eNOS): Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2009.
4. Haselkorn T. et al. // J. Asthma. 2006. V. 43. P. 745.
5. Novak N., Bieber T. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P 252.
6. Law M. et al. // Br. Med. J. 2005. V. 330. P 1187.
7. Fregonese L. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 169. P. A297.
8. MacGlashan D.W. Jr. et al. // J. Immunol. 1997. V. 158. P 1438.
9. Djukanovic R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 583.
10. van Rensen E.L. et al. // Allergy. 2009. V. 64. P 72.
11. Емельянов А.В. // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. № 5. С. 87.
12. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2006 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. М., 2007.
