Перинатальная патология мозга и фармакорезистентность эпилепсии у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

В <л

Материалы форума

ПЕРИНАТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЗГА И ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

Морозова Е.А., Морозов Д.В.

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия»

Резюме: авторы статьи рассматривают варианты формирования фармакорезистентности эпилепсии у детей, уделяя особое внимание перинатальной патологии мозга, основным патогенетическим звеном которой является фокальная и глобальная церебральная ишемия.Не-онатальные судороги рассматриваются авторами как преимущественно симптоматические, приводящие в дальнейшем к некурабельной эпилепсии.

Ключевые слова: перинатальная патология, неонатальные судороги, фармакорезис-тентность.

Одной из проблем, неподвластной современной неврологии, остается фармакорези-стентность у больных с эпилепсией. Именно эта когорта пациентов впоследствии формирует группу инвалидов по психиатрии, создает множество нерешаемых вопросов социуму, включая, в частности, рост правонарушений. Научные исследования, проводимые в России и за рубежом, отражают единодушие в подходах к терапии и наблюдении пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, но статистика последних десятилетий, несмотря на это, остается прежней [12,13].

Известно, что в малообеспеченных странах эпилепсию практически не лечат, а процент больных с продолжающимися приступами коррелирует с таковым в странах с высокоразвитым здравоохранением [5].

Эпилепсия - полиэтиологическое заболевание, в возникновении и развитии которого важная роль отводится наследственному фактору, экзогенным причинам, сочетанному воздействию экзогенных причин и врожденной или приобретенной предрасположенности. Эпилепсия - заболевание детского возраста, поскольку известно, что 75% приступов дебютируют в возрасте до 15 лет [6]. Таким образом, взрослые не-

врологи имеют дело с эволюцией эпилепсии. Несмотря на совершенствование методов нейровизуализа-ции и фармакотерапии, прогноз эпилепсии остается негативным у 30% пациентов [10]. И данная статистика не меняется уже в течение нескольких десятилетий. Пациенты с фармакорезистентными формами эпилепсии формируют группу инвалидности, что сопровождается прямыми и непрямыми затратами государства на их лечение.

При анализе двух составляющих дефиниции эпилепсии становится очевидным, что воздействовать на генетический фактор в ближайшие десятилетия не представится возможным. В то же время имеет смысл подвергнуть анализу те экзогенные причины, которые могут служить триггером эпилептогенеза в развивающемся мозге. И это, прежде всего, анте- и перинатальная патологии. Известно, что многие априори резистентные формы эпилепсии, а по сути, эпилептические энцефалопатии, являются следствием перинатальной патологии мозга [1,3]. На основании исследования популяции больных с синдромом Веста 63,4% расценены как симптоматические (42,8% вызваны пренатальными факторами, 13,9% - перинатальной патологией, 6,7% - постнатальными факторами) [8]. По данным А.С. Петрухина [9], органическая патология головного мозга отмечается в 75% всех случаев СЛГ, а методы нейровизуализации выявляют неспецифические атрофические изменения как последствия перинатальных инсультов и порэн-цефалических кист, а также гидроцефалию у подавляющего числа пациентов.

Гиппократ в трактате «De morbo sacro» писал, что «болезнь эта начинает зарождаться еще тогда, когда плод находится в утробе. Такой плод, когда вырастет, будет иметь голову, подверженную болезням и полную шума..., и дети будут слюнявыми и сопливыми... Таким образом, понятно, как зарождается эта болезнь и нисколько она не более божественна, чем все остальные» [8].

CD I— "Q

=■" j !=

É

P a i

á " c

O O ^

O ^ Ф ¡^ o<£

n Q ro

• i- ш ' ® o

£ ° . o o

ß- 5 &

^ О (Л

.го c^ E

со

в а ш

о CD СП O- S

S i?

? ¡S cu 1-^0) £ o ^

fr s s

ra & ra x

4SI—

Тел. (987) 290-85-41 ratner@bk.ru 79

2014 Том 6 №4

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

Хроническая фето-плацентарная Анемия недостаточность □ I группа □ Группа сравнения

Рисунок 1. Антенатальные предикторы НС и эпилепсии.

Абсолютно резистентными считают случаи эпилепсии, когда применение любых комбинаций препаратов в максимально переносимых дозах, подтвержденных исследованием плазменной концентрации, является неэффективным [4]. Существует мнение о том, что множественная лекарственная резистентность является заболеванием с двойной природой:

1) аспект нечувствительности рецепторов и лекарственных транспортеров (сниженная концентрация и эффективность лекарственных средств);

2) аспект влияния патологических нейрональных разрядов и патологии нейронального субстрата.

Известно, что идиопатические эпилепсии менее склонны к рефрактерному течению, чем симптоматические и криптогенные (вероятно, симптоматические) формы эпилепсии [14].

Частота приступов в дебюте является важным предиктором рефрактерности эпилепсии [14]. Возможно, наиболее достоверным прогностическим фактором является начальный ответ приступов на терапию. Отсутствие эффекта от двух АЭП обрекает пациента на большую вероятность неэффективности остальных препаратов, даже при условии использования препаратов с разным механизмом действия [12].

Представляется важным для практического врача, что около 20% пациентов с рефрактерными приступами не болеют эпилепсией [11]. В связи с этим формируется группа пациентов с псевдофармакорези-стентностью, что является еще одним необходимым фактором «преодоления», а точнее, расширения врачебного кругозора, повышения внимания к необходимости тонкой дифференциальной диагностики па-роксизмальных состояний.

Анализ литературы последних десятилетий не позволяет обнаружить анте- и перинатальные предикторы эпилепсии. Исследование неонатальных судорог (НС), не относящихся ни к генерализованным, ни к локально обусловленным формам (по классификации ИДЕ, 2001), позволило сделать вывод о том, что они чаще всего являются симптоматическими (83,7%) и, эволюционируя, приводят к формированию мультифо-кальных фармакорезистентных эпилепсий у детей [2,7]. Кроме того, проведенное исследование показало, что неонатальные судороги в большинстве случаев являются следствием фокальной или глобальной ишемии головного мозга. Антенатальными предикторами НС достоверно оказались угроза прерывания беременности, внутриутробные инфекции, хроническая фето-плацентарная недостаточность и анемия (см. рис. 1).

Таким образом, одним из важных аспектов преодоления фармакорезистентности эпилепсии являются разумные обследование и терапия расстройств беременности.

Интранатальные повреждения головного и спинно-1 го мозга сегодня не имеют верифицированной статистики по многим причинам, среди которых недоста-1 точная квалификация неонатологов, отсутствие до-1 статочного инструментального оборудования в ро-| дильных домах и другие. Кроме этого, интранатальная ] патология в высоком проценте случаев достоверно ^ показала себя как ятрогенная, обусловленная неадек-| ватным вмешательством акушера в течение физиоло- Ц гического родового акта и агрессивными методами = ведения родов. К интранатальными предикторам НС и | труднокурабельной эпилепсии у детей, по данным | проведенного исследования, относятся: родостимуля-Ц-ция, медикаментозный сон роженицы, обезболивание : родового акта, «выдавливание» плода, особенно ? крупновесного или при других причинах, способство вавших дистоции головки и плечиков (см. табл. 1).

Неврологическими исходами неонатальных судорог к 12 мес. оказались следующие:

- двигательные нарушения - 64,8% (спастический тетрапарез - 24,3%, гемипарез - 13,5%, спастический дипарез - 18,9%, верхний вялый парапарез - 8,1%);

- гидроцефалия - 24,3% (р=0,022);

- микроцефалия - 5,4%;

- эпилептические приступы повторились у 43,2% пациентов, у 69,5% пациентов они оказались фармакорезистентными;

ш ^ "

с^. ш

о ^ О

^ со

го ¡л ■ - и

1-0 _

СП со

Е Е

— и-) ^

! "й О "О

Признак I группа Группа сравнения Р

абс. % абс. %

Родостимуляция 23 62,2 8 25,0 0,028

Акушерское пособие 16 43,2 6 18,8 0,035

«Выдавливание» плода 14 37,8 5 15,6 0,042

Обезболивание при родах 14 37,8 4 12,5 0,020

Сон/бодрствование 11 29,8 1 3,1 0,047

Обвитие пуповиной шеи плода 20 54,1 3 9,4 0,002

-0- .41

Таблица 1. Интранатальные предикторы НС и эпилепсии.

"О

о "о

аз w

о о

вз 1=

о

"О

о

"О

о о

I

ВЗ

аз

—I

CD "О ВЗ

"О

ВЗ

•ё Н

"С Я

R

я

ы я

с я

вз "О

-I О

0

вз о\ о

J= Я

CD CD

X CD —I

1 ^ I 5

ш £

CD B3

CD CO 7s

P О

I =1

"O

ГО 5 Ja

w p

„■g

ro X

3

^ & «

* ® и

ь в H

го й S

х о

о

"5

CD "О CD Ol "О ВЗ

я

сг X О

-I X

О CD

"О СО

Вз И

^ ^

OV ^ 2

Я CD

"О

m >

ГО ВЗ Ь Я

^ -8-

=1 я

О CD

CD

СО

-8- £

"О

о

Е

CD

CD

=1 X

"О ВЗ

О "О J=

го Е

5 ®

CD | О

CD

Ja

CD

CD О

а\ E

ВЗ CD

Я S

СГ CO

вз

a "

s о

_I аз

CD "O

CD

Й s

"O О

Ja

О J- о аз го аз О О

CD

сг го

х 3

в I

Вз X

о

"О

о

О CD О аз

CD

вз S =1 CD s х

S X

ei

^ о

» X

§ 1

CD о

I аз

аз О "О

1 * Ja

О CD

S

ВЗ

аз =1

О О

Ja ^

о -§v £ о

о ¡г

R X

о\

го „

= ^

0 S

1 ^

So з 5 f £

"2 "о "о

£ 5 ^

5 о

m 5 ^

СЛ I

СО -I

ъ

_о О

о- Ь

"О

BJ со

" 2

аз со

о вз

я -

1=1 О CD

Ь о 5

? го го о ё "

о

-I "О s

CD CD

I Ь О

—I О —, X

о

о я

X о

cj ? £

"М ^

=5 "

о Е

j= s

CD х

-8- о

вз

я Е

"О

о

сз\

"О

n:

CD ь

SC СГ

"O X

О СГ

CD s

^ CO

><

B3 о

^

CO "О

B3

J= о

^

о IV)

X ^—'

X

СГ

CD

S

CD

—1

О

Ja

^

о

B3

CO

B3

я

CD

^

О

О

СО < i

£ Р

0 I

? 2

£ в s о

-I

1 I

.с S

w S

I CD

^ I

E x

вз

аз —I вз Я

CD СГ

C3\ I § £

CD

C3\ w

I i

s о

X о

вз со

ВЗ

ь

в о

ВЗ

X

<

1= СП

CD

—1 CD SC ю с

О ^

п: ВЗ

о

CD CD X

—1

ВЗ о

ь CD

СГ О

X CD СО

Sc

Е

CD CD

S ^ О

в ^ CD

о

"О S ^

п:

"О о

CD

5 ВЗ

X

о аз ВЗ S

в ВЗ X CD СО

"О CD

S

ВЗ

О <

—1 ВЗ о\ СО

tl

^ _ 1 CD

ь CD "О

СГ CD

X о\ СЛ

о о —1 аз "О

CD ВЗ ю

ь Я

CD СГ с

X X

Е о "О

CD SC CD II о

X о -1 о СП oo со ВЗ О ^ о а>

о с аз

—1 О "О

1= X

CD т О"

ь ВЗ О CD

^ о X

о ^ ВЗ

со s "О

CD ~1

О —1 Е

X о

о _с X S ^ CD X ^

X аз

ВЗ

вз —1 ^

О "О ВЗ я СГ х о 1=

CD Ja о ВЗ X

CD X

ь X СГ

CD CD S

1=1 CD "О

вз

"О

ВЗ

►е-

S S -1

о й о

я

g

го

"С S

R

И

о я

(J0

■с s

R

Я

о я

bJ

я

'П о в

гс $

g П)

й о

о о

v Й

О Я

ч о

s 0

Cd В

ы Я

я £

<■» й со 2

н

о

S

ь

S

5

ё

6

►е-

о

'П

g

о

ш я

S

»

S

й

о о

о

9

го о

(JJ

о

8

se

ш

1Л

S

эг

-е-о

о з: 3

о

■е-

о

о з;

ь —

о 3

со

-Г!

3

о

эг

о

г

о S

е-

о

ь

0

01

UJ 3

Ь

(С

гч

■з

о

X

о

St

о О

о

5о

3

0

1

о

о

о о

as

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su. Не предназначено для использования в коммерческих целях.

Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru. Copyright ® 2014 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on lnfo@irbls-1.ru . Copyright ® 2014 IRBIS Publishing House. /

I right reserved.

ь ф

<T>

Си i О =1

I ' I

Ln Ln

О

3 ®

1

S -

Щ

1 i &>

2014 Том 6 №4

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

Перспективами преодоления фармакорезистент-ности, вероятно, необходимо считать увеличение группы пациентов для хирургического лечения эпилепсии, учитывая все имеющиеся «за» и «против», расширение использования кетогенной диеты, особенно эффективной для детей, применение у большего числа пациентов современных противовоспа-

лительных препаратов, показавших свою эффективность при лечении ряда форм эпилепсии. К более долгосрочным перспективам терапии фармакорези-стентности относятся: инактивация гена, ответственного за резистентность (М0Р1) и разработка АЭП с новым механизмом действия.

Литература:

1. Айвазян С.О., Лукьянова Е.Г., Ширяев Ю.С. Современные возможности лечения фар-макорезистентной эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 1: 34-43.

2. Батышева Т.Т., Платонова А.Н., Быкова О.В. Эпилептические синдромы при детском церебральном параличе. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 2: 10-14.

3. Блинов Д.В. Объективные методы определения тяжести и прогноза перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 2: 5-12.

4. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. К. 2001; 168 с.

10.

Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорези-стентные эпилепсии. Руководство для врачей. М. 2003; 208 с.

Краева Л.С., Алифирова В.М. Клинико- 11. эпидемиологическая характеристика эпилепсии у детей и подростков Томской области. Бюлетень сибирской медицины. 12. 2010.; 9 (4): 73-76.

Морозова Е.А. Клиническая эволюция перинатальной патологии мозга: авто- 13. реф. дисс. ...докт. мед. наук. К. 2012; 37 с. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М. 2011; 680 с. Петрухин А.С.Эпилептология детского возраста. Руководство для врачей. М. 14. 2000; 624 с.

Arzimanoglou A., Ryvlin P. Toward a clinically meaningful definition of drug

resistance. In: Kahane P., Berg A., Loscher W. et al., editors. Drug Resistant Epilepsy. Montrouge. 2008; 1.

Binnie C.D., Rowan A.J., Overweg J. et al. Telemetrie EEG and video monitoring in epilepsy. Neurology. 1981; 31: 298-303. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000; 342: 314-9.

Picot M.C., Baldy-Moulinier M., Daures J.P., Dujols P., Crespel A. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1230-1238.

Schmidt D., Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiological and clinical mechanisms. Epilepsia. 2005; 46: 858-77.

£ ©

References:

1. Aivazyan S.O., Luk'yanova E.G., Shiryaev Yu.S. Epilepsiya iparoksizmal'nye sostoyaniya. 2014; 1: 34-43.

2. Batysheva T.T., Platonova A.N., Bykova O.V. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2011; 2: 10-14.

3. Blinov D.V. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2011; 2: 5-12.

4. Dzyak L.A., Zenkov L.R., Kirichenko A.G. Epilepsy [Epilepsiya]. Kiev. 2001; 168 s.

5. Zenkov L.R., Prityko A.G. Pharmacoresistant epilepsy. Guide for physicians [Farmakorezistentnye epilepsii Rukovodstvo dlya vrachei]. Moscow. 2003; 208 s.

6. Kraeva L.S., Alifirova V.M. Byuleten' sibirskoi meditsiny. 2010.; 9 (4): 73-76.

10.

Morozova E.A. The clinical evolution of perinatal pathology of the brain. Dr. diss. [Klinicheskaya evolyutsiya perinatal'noi patologiimozga. Doct. diss]. Kiev. 2012; 37 s.

Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathy and similar syndromes in children [Epilepticheskie entsefalopatii i skhozhie sindromy u detei]. Moscow. 2011; 680 s.

Petrukhin A.S. Epileptology childhood. Guide for physicians [Epileptologiya detskogo vozrasta. Rukovodstvo dlya vrachei]. Moscow. 2000; 624 s. Arzimanoglou A., Ryvlin P. Toward a clinically meaningful definition of drug resistance. In: Kahane P., Berg A., Loscher

W. et al., editors. Drug Resistant Epilepsy. Montrouge. 2008; 1.

11. Binnie C.D., Rowan A.J., Overweg J. et al. Telemetric EEG and video monitoring in epilepsy. Neurology. 1981; 31: 298-303.

12. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000; 342 314-9.

13. Picot M.C., Baldy-Moulinier M., Daures J.P., Dujols P., Crespel A. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1230-1238.

14. Schmidt D., Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiological and clinical mechanisms. Epilepsia. 2005; 46: 858-77.

- ш " © О

U CJ

С I— .CD .

• ß- 5 &

^ О (Л

UTÎ J?

-L- СП та

ifl1-? ш

та cd Е

s Щ

PERINATAL PATHOLOGY OF THE BRAIN AND DRUG-RESISTANCE OF EPILEPSY IN CHILDREN

Morozova E.A., Morozov D.V.

Kazan State Medical Academy. Department of Pediatric Neurology

Abstract: this article reveals the variants of epilepsy drug-resistance formation in children. Particular attention is paid to perinatal brain pathology, which is often a consequence of focal and global ischemia. Neonatal seizures considered by the authors as predominantly symptomatic, leading eventually to the intractable epilepsy.

? Ш Ш

x -е- ш

ГО x j= 4SI—

Key words: perinatal pathology, neonatal seizures, drug resistance.

5

6.

7

8.

9

7

8

9.