CC BY
98
616.36: [616.98:578.828.6 HIV+616-002.5]
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ
ПРИ КОИНФЕКЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗ /ВИЧ Н. В. Матиевская1, к. м. н., доцент; Н.И. Прокопчик1,2, к. м. н., доцент; В.М. Цыркунов1, д. м. н., профессор
1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет»
2 - УЗ «Гродненское областное патологоанатомическое бюро»
Цель исследования: установить особенности поражения печени при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Проанализированы клинические данные, протоколы вскрытия, патоморфологический материал в 2 группах пациентов, страдавших различными формами туберкулеза. 1 группа - 43 пациента с коинфекцией ВИЧ/туберкулез (мужчин - 34, женщин - 9, средний возраст - 34,8±5,5 лет), 2 группа (контроль) - 55 ВИЧ-негативных пациентов с туберкулезом (мужчин - 46, женщин - 9, средний возраст - 52,3±13,0 лет). У всех пациентов 1 группы была установлена 4 клиническая стадия ВИЧ-инфекции (клиническая классификация ВИЧ, ВОЗ, 2006). Аутопсийный материал из различных органов был подвергнут стандартной гистологической обработке.
Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов часто протекает на фоне хронического поражения печени полиэтиологической природы (вирусной, токсической, алкогольной). Отмечена высокая частота туберкулезного поражения печени, достигающая при генерализованном гематогенном туберкулезе 85%. Особенности пато-морфологии печени необходимо учитывать как при терапии туберкулеза, так и при верификации причин поражения печени
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, печень, патоморфология, коинфекция, диагностика.
Aim of the study: to evaluate pathomorphological features of liver injury in patients with HIV /tuberculosis coinfection.
Clinical and pathomorphological data of two groups ofpatients who died of differentforms of tuberculosis have been analyzed and compared: the 1st group - 43 HIV-infected patients (34 males, 9 females, mean age - 34.8±5.5 yrs.), the 2nd group - 55 patients without HlV-infection (46 males, 9 females, mean age - 52.3±13.0). All patients of the 1st group had AIDS (clinical classification of HIV-infection, WHO, 2006). Autopsy material of different organs ofpatients was studied according to the standard procedure. Statistical analysis was performed using program "Statistica 6".
Tuberculosis in HIV-infection has been commonly associated with chronic liver pathology ofdifferent etiology (viral, alcoholic, toxic). Tuberculosis liver injury has been detected in 85%patients with generalized forms of disease. Specificity of liver injury in these patients should be taken into account for treatment and verification of liver pathology.
Key words: HIV-infection, tuberculosis, liver, pathomorphology, coinfection, diagnosis.
Актуальность
Повсеместное внедрение антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ-инфекции привело к существенному снижению заболеваемости и летальности, связанной с развитием СПИДа [1, 2]. В то же время «современной» проблемой стала возрастающая частота «печеночных» причин летальности, которые составляют около 20% в структуре летальности ВИЧ-инфицированных пациентов [3, 4, 5]. С другой стороны, в настоящее время не вызывает сомнения, что туберкулез остается основной СПИД-ассоциированной причиной смерти ВИЧ-инфицированных пациентов в Республике Беларусь [6, 7, 8]. В связи с этим установление характера поражения печени при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных пациентов является актуальным вопросом.
Цель исследования: установить особенности поражения печени при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Материал и методы
Проанализированы клинические данные, протоколы вскрытия, патоморфологический материал в 2 группах пациентов, умерших от различных форм туберкулеза. В зависимости от наличия ВИЧ-инфекции все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа - 43 пациента с коинфекцией туберкулез/ВИЧ, 2 группа - 55 пациентов с туберкулезом без ВИЧ-инфекции.
Средний возраст пациентов 1 группы (34,8±5,5 лет), был достоверно меньше пациентов 2 группы (52,3±13,0
года). В обеих группах преобладали мужчины: в 1 группе - 34 (79,1%), во 2 группе - 46 (83,6%).
У всех пациентов 1 группы была установлена 4 клиническая стадия ВИЧ-инфекции, соответствующая стадии СПИД (клиническая классификация ВИЧ, ВОЗ, 2006) [1]. АРТ получали 10 пациентов 1 группы.
Характеристика и частота основных морфологических форм туберкулеза у пациентов 1 и 2 групп представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Частота и характер морфологических форм туберкулеза у пациентов 1 и 2 групп, абс. (%)
Форма туберкулеза 1 группа, n=43 2 группа, n=55 Р
Вторичный туберкулез (ВТ) 13 (30,2 %) 47 (85,5%) <0,05
Гематогенный туберкулез (ГТ) 30 (69,8%) 8 (14,5%) <0,05
Всего: 43 (100%) 55 (100%)
Примечание: P - критерий П2
Как видно из таблицы 1, в 1 группе среди умерших пациентов значительно чаще встречался ГТ, в отличие от 2 группы, в которой основной формой был ВТ.
Материалом для морфологических исследований были кусочки из различных органов, включая печень, которые подвергались стандартной процедуре гистологической обработки. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, а по мере необходимости и по Циль-Нильсену.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием критериев Манна-Уитни и критерия П2 ,
корреляционного анализа (Spearman Rank Order Correlations), статистический пакет «Статистика», v.6.
Результаты и обсуждение
ВИЧ-инфицированные пациенты в 1 группе были моложе пациентов 2 группы (p<0,05). Различие в возрасте было связано с тем, что возраст большинства пациентов (66,1%), неинфицированных ВИЧ и умерших от туберкулеза Гродненской области в 2011 г., был старше 45 лет, а частота пациентов в возрасте от 25 до 34 лет составила менее 3% (3 пациента). С другой стороны, средний возраст ВИЧ-инфицированных пациентов, умерших в Гродненской области, был 34,6±6,1 года [3].
При морфологическом исследовании печени установлено, что у 41 (95,3%) пациента в 1 группе туберкулез протекал на фоне хронических диффузных поражений печени, в то же время их частота во 2 группе составила только 23,6% (таблица 2).
Таблица 2 - Частота и характер хронического гепатита (ХГ) и цирроза печени (ЦП) у пациентов 1 и 2 групп, абс. (%)
Форма 1 группа, n=43 2 группа, n=55 Р*
ЦП (всего), из них: 8 (18,6%) 7 (12,7%) >0,05
декомпенсированныи 4 (9,3%) 1(1,8%) >0,05
ХГ (всего), из них: 33 (76,7%) 6 (10,9%) <0,001
минимальной активности 13 (30,2%) 1(1,8%) <0,001
умеренной активности 17 (39,5%) 5 (9,1%) <0,05
выраженной активности 3 (6,9%) - >0,05
Всего: 41 (95,3 %) 13 (23,6%) <0,001
Примечание: - критерий П2
Как видно из таблицы 2, частота ХГ была выше в 1 группе (р<0,001). Частота ЦП в 1 группе пациентов, несмотря на молодой возраст, была сравнимой со 2 группой, где были включены пациенты более старшего возраста. В связи с этим проанализирована частота гепато-токсических факторов у наблюдаемых больных (таблица 3).
Таблица 3 - Частота гепатотоксических факторов у пациентов 1 и 2 групп, абс. (%)
Факторы 1 группа, n=43 2 группа, n=55 р"
HCV-инфекция «+» 26 (59,1%) 6 (10,9%) <0,001
HBV-инфекция «+» 3 (6,8%) 2 (3,6%) >0,05
ПИН* 26 (59,1%) - <0,001
Алкоголизм 25 (56,9%) 24 (43,6%) >0,05
Получение противотуберкулезных препаратов 28 (65,1%) 54 (99,1%) >0,05
Примечание: * - ПИН - потребители инъекционных наркопрепаратов, ** - критерий П2
Как видно из представленной таблицы 3, в 1 группе пациентов отмечена более высокая частота выявления таких факторов, как ПИН, коинфекция вирусом гепатита С по сравнению со 2 группой пациентов. Частота пациентов, злоупотреблявших алкоголем, была сравнимой в обеих группах. Можно предположить, что реальная частота гепатотоксических факторов в группах пациентов могла быть выше, поскольку анализ проводился посмертно (по данным медицинской документации). Кроме того, известно, что прием противотуберкулезных препаратов является дополнительным гепатотоксичным фактором, особенно у пациентов с уже имеющейся хронической патологией печени [9, 10, 11].
Таким образом, фоновые патоморфологические изменения в печени у пациентов с коинфекцией туберкулез/ВИЧ-инфекция и туберкулезом (моноинфекция)
были обусловлены комплексом различных причин (по-лиэтиологичны). Однако наличие коинфекции ВИЧ, а также высокая частота таких факторов, как коинфекция ИСУ, наркопотребление и других, влияющих на скорость про-грессирования фиброза печени и трансформацию в цирроз, объясняют отсутствие достоверных различий в частоте цирроза печени в группах, несмотря на молодой возраст пациентов 1 группы [1, 2, 4].
Характер и частота основных фоновых морфологических изменений в печени у пациентов представлены в таблице 4.
Таблица 4 - Характер морфологических изменений в печени пациентов 1 и 2 групп, абс. (%)
Факторы 1 группа, n=43 2 группа, n=55 р**
Внутридольковые некрозы 12 (27,9%) 6 (10,1%) >0,05
Ступенчатые некрозы 15 (34,9%) 5 (12,7%) <0,02
Белковая(гиалиново-капельная, гидропическая) дистрофия гепатоцитов 25 (58,1%) 31 (56,4%) >0,05
Жировая дистрофия гепатоцитов 19 (44,2%) 23 (41,8%) >0,05
ВИПТ* 41 (95,3%) 13 (23,6%) <0,001
Примечание: ВИПТ - воспалительная инфильтрация портальных
** - П2 трактов; - критерий и
Как видно из таблицы 4, частота ступенчатых некрозов и ВИПТ была выше у пациентов 1 группы, имела полиморфноклеточный характер в обеих группах и была представлена лимфоцитами, гистиоцитами, нейтрофила-ми. Воспалительный инфильтрат часто проникал за пределы пограничной пластинки, в перипортальное пространство, а также обнаруживался внутри печеночных долек. У 3 пациентов 1 группы в печени обнаружены многоядерные клетки в виде симпластов (рис. 1).
t
Рисунок 1 - Пациентка Ж, 55 лет. Коинфекция ВИЧ,
ИСУ, туберкулез, алкоголизм, наркомания. Жировая дистрофия гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, многоядерные симпласты.
Окр.: гематоксилином и эозином. и200
Склеротические изменения в печени у пациентов 1 группы были отмечены в 38 случаях, однако степень их выраженности (по Knodell, 1981) была различной. Так, фиброз 1 степени отмечен у 22 (51,2%), фиброз 3 степени с наличием порто-портальных септ - у 8 (18,6%), фиброз 4 степени, свидетельствующий о нарушении архитектоники печени и ее структурной перестройке (ЦП) имел место у 8 (18,6%) пациентов (рис. 2).
Туберкулезное поражение печени (ТПП) отмечалось достоверно чаще у ВИЧ-инфицированных по сравнению с пациентами без ВИЧ-инфекции (25 (58,1%) и 3 (5,5%) случаев, соответственно (р<0,05). Частота туберкулезного гепатита при различных формах туберкулеза в каждой группе пациентов представлена в таблице 5.
Рисунок 2 - Пациент М., 29 лет, коинфекция ВИЧ, ИСУ, туберкулез, ПИН, алкоголизм. Цирроз печени, туберкулезная гранулема. Окр.: гематоксилином и эозином. П200
Таблица 5 - Частота туберкулезного поражения печени (ТПП) при различных формах туберкулеза, абс. (%)
Примечание: ВТ - вторичный туберкулез; ГТ - гематогенный туберкулез; ТПП - туберкулезное поражение печени; достоверное различие (p<0,05) в ТПП при конкретной форме туберкулеза; критерий □ ; КП - казеозная пневмония, ОКТ - острый кавернозный туберкулез, ФКТ -фиброзно-кавернозный туберкулез, ЦТ - цирротический туберкулез.
Как видно из таблицы 5, в первой группе пациентов преобладал генерализованный ГТ, в то время как во 2 группе пациентов - ВТ. Одной из причин выявленных различий было позднее обращение пациентов с ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью - на стадии выраженной иммуносупрессии (СПИД), когда туберкулез имеет особенно тяжелое течение с частой генерализацией процесса в связи с несостоятельностью барьерных функций системы иммунитета [1, 2, 7]. Подтверждением наличия выраженного иммунодефицита являлось обнаружение генерализованной лимфаденопатии, ретикулярной гиперплазии и склероза селезенки и лимфатических узлов у всех пациентов с ВИЧ-инфекцией. Во 2 группе туберкулезный гепатит был выявлен только в 3 (5,5%) секционных наблюдениях, в т.ч., в 1 случае как проявление генерализованного ГТ, в 2 - как следствие терминальной милиаризации казеозной пневмонии. В то же время у пациентов 1 группы туберкулезный гепатит был выявлен у 19 пациентов с ГТ, у 6 - с ВТ. Специфический гепатит при ВТ формировался как проявление терминальной милиаризации туберкулезного процесса. При ГТ ТПП развивалось в результате гематогенной диссеминации процесса, приводящего к поражению различных органов, в том числе и печени.
Установлены прямые коррелятивные связи (Spearman Rank Order Correlations) между наличием ТПП и туберкулезным поражением внутренних органов: почек -R=0,78 (p<0,001); кишечника - R=0,45 (p<0,001); селезенки - R=0,61 (p<0,001); сальника - R=0,34(p<0,004); нали-
чием генерализованного казеозного лимфаденита -Я=0,61 (р<0,001); и менингита - Я=0,55 (р<0,001). Полученные результаты подтверждают данные о развитии специфического поражения печени как проявления генерализации туберкулезного поражения. Кроме того, при проведении корреляционного анализа установлены достоверные прямые коррелятивные связи между наличием ТПП и коинфекцией ВИЧ - Я=0,77 (р<0,001); коинфек-цией вирусным гепатитом С - Я=0,75 (р<0,001); наличием цирроза печени - Я=0,25 (р<0,03); хроническим гепатитом - Я=0,53 (р<0,001), что подтверждает роль данных факторов как способствующих возникновению ТПП.
В результате патоморфологического исследования было установлено, что характер ТПП имел особенности в каждой группе пациентов. Так, во 2 группе туберкулез печени во всех случаях носил милиарный характер и был обнаружен только при патогистологическом исследовании секционного материала. В то время как в 1 группе туберкулез печени носил милиарный характер в 15 (60,0%) наблюдениях, в 10 (40,0%) - крупноочаговый и определялся уже в момент аутопсии (рис. 3).
Í'' ■ Шм"''**■ - а Я9и
Рисунок 3 - Пациент М., 28 лет, коинфекция ВИЧ,
HCV, туберкулез, ПИН. Туберкулезный гепатит как проявление острейшего туберкулезного сепсиса.
Окр.: гематоксилином и эозином. U200
При ВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов ТПП протекало как милиарный туберкулез печени. При патогис-тологическом исследовании определялись множественные мелкие туберкулезные гранулемы, расположенные как внутри долек, так и в портальных трактах, в ряде случаев - и в ложных дольках печени (т.е., в цирротически измененной печени, рис. 2).
ТПП при ГТ в 9 (47,4%) случаях носило характер ми-лиарного туберкулеза, а в 10 (52,6%) случаях - крупноочагового. Крупноочаговый туберкулез печени выявлялся только у больных с гематогенным генерализованным туберкулезом. При этом в печени повсеместно определялись множественные гранулемы, склонные к слиянию, что часто сопровождалось деструкцией желчных протоков печени.
Туберкулезные гранулемы в печени имели различное строение у ВИЧ-инфицированных пациентов. В случаях гематогенного генерализованного туберкулеза, как правило, преобладали альтеративно-экссудативные изменения в гранулемах, пролиферативные реакции были выражены слабо или вовсе отсутствовали (рис. 3). При ВТ в гранулемах печени имелись не только альтератив-но-экссудативные, но и продуктивные изменения.
Обращало на себя внимание, что ТПП выявлялось при различной степени выраженности фоновой патологии печени. Так, в 1 группе пациентов ТПП имело место как у больных с фоновым гепатитом минимальной ак-
Форма 1 группа, 2 группа, p*
туберкулеза n=43 n=55
N ТПП n ТПП
ВТ легких, из них: 13 6 (46,1%) 47 2 (4,3%) <0,05
- КП в т.ч., с распадом и 11 5 (45,5%) 27 2 (7,4%) <0,05
исходом в ОКТ 4 4 (36,4%) 12 2 (7,4%) <0,05
- ФКТ легких 2 1 18 0 <0,05
- ЦТ легких - - 2 0 >0,05
ГТ, из них: 30 19 8 1 <0,05
- генерализованный ГТ 20 (63,3%) 1 1 >0,05
- ГТ с преимущественным 4 17 (85%) 6 0 >0,05
поражением легких 1
- ГТ с внелегочным 6 1 0 >0,05
поражением 1
тивности (рис. 4), так и при выраженном гепатите и циррозе (рис.2).
Характерно, что у пациентов, успевших получить продолжительные курсы противотуберкулезной терапии при жизни, отмечалось формирование продуктивных реакций в гранулемах.
Рисунок 4 - Пациент В., 28 л., Коинфекция ВИЧ, туберкулез, ИСУ, гепатит низкой степени активности.
Окр.: гематоксилином и эозином. и200
ТПП способствовало декомпенсации функции печени. Так, например, в одном их наших наблюдений пациентка погибла в результате повторного кровотечения из варикозных вен пищевода при наличии терминальной стадии поражения печени. Диагноз гематогенного вне-легочного туберкулеза с поражением печени, лимфатических узлов брюшной полости, брюшины, почек, селезенки и сальника был установлен на аутопсии [12].
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных ВИЧ-инфекцией туберкулез протекает чрезвычайно агрессивно и ускоряет наступление летального исхода.
В настоящее время туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов часто протекает на фоне хронического поражения печени полиэтиологической природы (вирусной, токсической, алкогольной). Туберкулезное поражение печени у ВИЧ-инфицированных пациентов встречается значительно чаще по сравнению с пациентами без ВИЧ-инфекции, что связано с преобладанием гематогенных форм туберкулеза в условиях выраженной иммуно-супрессии при ВИЧ-инфекции. Специфическое поражение печени встречалось у 85% пациентов при гематогенном генерализованном туберкулезе, характеризовалось преобладанием экссудативно-альтеративных изменений
в гранулемах, скудными пролиферативными реакциями, в 52,6% носило крупноочаговый характер. При ВТ при ВИЧ-инфекции формирование туберкулезного гепатита было связано с терминальной милиаризацией, протекало по типу милиарного гепатита во всех наблюдаемых случаях. Своевременное назначение АРТ, профилактика и лечение туберкулеза являются основными направлениями профилактики туберкулеза и специфического поражения печени при ВИЧ-инфекции. Особенности пато-морфологии печени при коинфекции туберкулез/ВИЧ необходимо учитывать как при терапии туберкулеза, так и при верификации причин поражения печени у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Литература
1 . Барлетт, Д Клинические аспекты ВИЧ-инфекции / Д. Бар-летт, Д. Галант, П. Фам - М.: Р. Валент, 2010. - 490 с.
2 . Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents. Morbidity and Mortality Weekly Report. -2009. - Vol. 58, N. RR-4. - 206 p. //www.cdc.gov/mmwr
3 . Печеночная летальность ВИ Ч-инфицированных пациентов /Н.В. Матиевская [и др.] // Медицинская панорама. - 2011. -№1. - С. 3-6.
4 . Koziel, M. Viral Hepatitis in HIV Infection / M. Koziel, M. Peters // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.356, N. 10. - P. 1445-1454.
5 . Liver-rela ted dea ths in persons infected with the hu ma n immunodeficiency virus: the D:A:D study. / R. Weber [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - N. 166. - P. 1632-1641.
6 . Инструкция на метод, заключающийся в оптимизации подходов к обследованию и лечению пациентов с ВИЧ-ассоцииро-ванным туберкулезом: инструкция по применению МЗ РБ № 0680608 / Е.М. Скрягина [и др.]. - Минск, 2008. - С. 107-120.
7 . Патоморфологические особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов / Н.В. Матиевская [и др.] //Здравоохранение. - 2010. - №9 - С. 4-8.
8 . Харрис, Э. Д. ТВ/ВИЧ. Клин ическое руководство / Э.Д. Харрис, Д. Маххер, С. Грэхем. - 2-е изд. - ВОЗ, 2006. - 223 с.
9 . N u nez, M. H epatotoxicity of a ntiretrovirals: incidence, mecha nisms a nd ma na gement / M.Nunez // J . H epa tol. - 20 06. -N.44. - P. 132-139.
1 0 . Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol / D. Salmon-Ceron [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - N. 42. - P. 799-805.
1 1 . Вольф, С. Б. Методы предупреждения и коррекции орга-нотроп н ых в оздействи й полихим иотерап и и туберкулеза /С.Б. Вольф, И.С. Гельберг, М.И. Бушма. - Минск: Беларусь, 2003. -214 с.
1 2 . Туберкулезное поражение печени у больной ко-инфекцией (ВИЧ/HCV) / Н.В. Матиевская [и др.] // Журнал ГрГМУ. - 2009. - №1. - С. 129-131.
Поступила 31.01.2012
