CC BY
89
© г. Ф. железникова1, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИКСОДОВОГО
Н.В. скрипченко1'^ КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ
г. П. иванова1,2, с. и. Богачкина3
1 ФГУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России
2 Кафедра инфекционных болезней
у детей ФПК и ПП, ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России
3 Роспотребнадзор по г. Санкт-Петербург
Резюме. В обзорной статье описаны современные литературные сведения о патогенезе иксодового клещевого боррелиоза. Представлены научные направления исследований по проблеме боррелиозной инфекции в НИИ детских инфекций. Определена гетерогенность иммунного ответа при иксодовом клещевом боррелиозе у детей. Доказано практическое значение изучения иммунопатогенеза боррелиоза для прогнозирования характера течения и совершенствования лечения.
Ключевые слова: клещевые инфекции; иксодовые клещевые боррелиозы; болезнь Лайма; иммунный ответ; цитокины.
УДК: 616.98:579.834.1]-053.2
В последние годы в развитии полиорганной патологии огромную роль придают инфекциям, передаваемым иксодовыми клещами при покусе человека [14]. Особое место среди клещевых инфекций, таких как клещевой энцефалит, гранулоцитарный анаплазмоз, моноцитарный эрлихиоз, клещевой риккетсиоз, бабезиоз, занимает иксодовый клещевой боррелиоз, представляющий собой группу заболеваний, вызываемых спирохетами рода боррелий вида Borrelia burgdorferi sensu lato. Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) — это наиболее распространенная в России трансмиссивная природно-очаговая инфекция [11, 12]. По данным НИИДИ (период 2006-2009 гг.) в структуре нейроин-фекций у детей до 20 % занимают клещевые инфекции, а среди последних — до 12 % составляет клещевой энцефалит, до 9 % — микст-инфекция и до 79 % — иксодовый клещевой боррелиоз.
О социальной значимости этой инфекции свидетельствует выход в свет постановления Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.09.2009 № 57 «Об усилении надзора за клещевым боррелиозом (болезнь Лайма) и мерах по его профилактике». Имеет место повсеместно непрерывный рост ИКБ. Так, в 2009 году в Санкт-Петербурге заболеваемость клещевым боррелиозом выросла на 55 % (10,6 на 100 тыс. населения) и превысила средние показатели по РФ (РФ — 6,82 на 100 тыс. населения). Зарегистрировано 487 случаев клещевого боррелиоза, в том числе 70 среди детей до 14 лет (2008 год — 314 случаев, в том числе 31 среди детей до 14 лет) [13].
Возбудителем ИКБ является спирохета, относящаяся к роду Borrelia, насчитывающего более 20 геновидов. Из них 4 генови-да — B. burgdorferi, B. afzelii, B. garinii, B.miyamatoi — являются возбудителями ИКБ. В России, в отличие от Северной Америки, где впервые (г. Лайм) было описано это заболевание (Lime disease) и выделен возбудитель — B. burgdorferi (названный по имени первооткрывателя), циркулируют другие геновиды — B. afzelii и B. garinii. B. miyamatoi — малоизученный геновид, относящийся к группе возвратных лихорадок, с которым связывают развитие безэритемных форм боррелиоза.
Боррелии переносятся клещами из рода Ixodes и попадают в организм через кожу со слюной клеща. Инвазию борре-лий облегчает иммуносупрессивное действие слюны клеща, ее способность связывать иммуноглобулины (Ig), гистамин, компоненты комплемента, интерфероны (IFN), ингибировать функциональную активность макрофагов, естественных киллеров (ЕК), пролиферацию Т-лимфоцитов и их способность к синтезу интерлейкина-2 (IL-2) [29, 36]. Слюна переносчика облегчает размножение боррелий в месте укуса и способствует первичному накоплению их в базальном и сосочковом слоях эпидермиса [12]. Размножаясь, боррелии сами начинают активно подавлять механизмы защиты хозяина, оказывая цитопатическое действие на лимфоциты [18]. Выраженность цитопатического эффекта
зависит как от вирулентности спирохеты, так и от чувствительности лимфоцитов, связанной с генотипом хозяина. Воспалительная реакция со стороны иммунокомпетентных клеток кожи проявляется наиболее патогномоничным для ИКБ симптомом — мигрирующей эритемой (МЭ), которая развивается спустя 1-30 суток после укуса клеща. Примерно в 20 % случаев бор-релии попадают в кровь без изменений в месте укуса, вызывая безэритемную форму ИКБ. При обеих формах ИКБ показана ранняя диссемина-ция возбудителя с обнаружением ДНК боррелий в крови или моче уже в первые дни заболевания [1]. Тропизм боррелий к ЦНС, миокарду, суставам обусловливает поражение этих органов с развитием хронических форм заболевания. Длительную персистенцию боррелий связывают с их размножением в фибробластах, клетках эндотелия сосудов в условиях неэффективного иммунного ответа [11, 12].
Механизмы иммунного ответа при ИКБ изучены недостаточно. Антигены боррелий, включая липопротеины, флагеллин и ДНК являются ли-гандами для Toll-подобных рецепторов на клетках врожденного иммунитета, и их связывание вызывает мощную стимуляцию клеток хозяина, таких, как нейтрофилы, мононуклеарные клетки и резидентные клетки тканей [33]. Основным ме -ханизмом защиты считают фагоцитоз боррелий макрофагами и нейтрофилами. При этом важная роль антител класса IgG состоит в опсони-зации бактерий с участием классического пути активации комплемента [27, 28]. Сами боррелии также могут вызывать активацию комплемента по классическому или альтернативному пути, но в отсутствие антител это не приводит к эффективному уничтожению возбудителя. Гибель боррелий in vitro значительно ускоряется при их предварительной опсонизации антителами к наружным поверхностным протеинам (Osp) возбудителя [27]. Поверхностные антигены боррелий активируют не только макрофаги, но и нейтро-филы к высвобождению лизосомальных гранул и продукции супероксида, усиливая тем самым фагоцитоз в локусе воспаления [28].
Сведения об относительной роли клеточного или гуморального (Th1- или ^2-подобного) иммунного ответа в разрешении ИКБ противоречивы. У больных ИКБ в ранней и поздней стадиях обнаруживают клеточный иммунный ответ к антигенам боррелий, который не коррелирует с наличием специфических IgM или IgG-антител к Osp [21]. Как правило, в стадии МЭ специфические Т-клетки, реагирующие пролиферацией на
антигены боррелий, появляются раньше, чем измеримые уровни противоборрелиозных антител [15]. Кроме комплементсвязывающих антител к поверхностным белкам возбудителя, гуморальный иммунный ответ включает синтез целого спектра бактерицидных антител, не связывающих комплемент. Роль бактерицидных антител к боррелиям в настоящее время активно изучается [23]. Подтверждена роль клеточного иммунитета в патогенезе поздних проявлений ИКБ. Однако в экспериментальной модели боррелио-за показано, что такие осложнения, как артрит или кардит, вызываются самим возбудителем, развиваясь и в отсутствие Т- и В-лимфоцитов, что показано в экспериментальной модели ИКБ на мышах с тяжелым комбинированным иммунодефицитом [28].
В последние годы пристальное внимание исследователей привлекают цитокины — им-мунорегуляторные пептиды, секретируемые клетками иммунной системы и координирующие механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, направленные на элиминацию возбудителя [10]. Складывается представление о ведущей роли ответа системы цитокинов в иммунопатогенезе инфекции. Ряд наблюдений свидетельствует об интенсивной локальной и системной продукции цитокинов и хемокинов (хемоаттрактантных цитокинов) при внедрении в организм боррелий. В очаге размножения бор-релий макрофаги, кератиноциты, эндотелиоци-ты секретируют провоспалительные цитокины (^-1, ^-8, фактор некроза опухолей /ТОТ-а/, ^-6), которые, активируя местные механизмы защиты от боррелий, одновременно повышают проницаемость стенки сосудов, способствуя тем самым распространению возбудителя [15]. В острой фазе ИКБ у пациентов с МЭ доминирует продукция провоспалительных цитокинов №N-7 и, в меньшей степени, TNF-а, тогда как из антивоспалительных цитокинов обнаруживается только ^-13 (цитокин ^2) [20].
В сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с боррелиозным менингитом уровни цитокинов ^-18 (индуктор №N-7), ^-ф и растворимого рецептора ^-ф значительно повышены в сравнении с контролем, что указывает на включение этих медиаторов в патогенез нейроборрелиоза [31]. В раннем периоде боррелиозного менингорадикулита в ЦСЖ пациентов обнаружены высокие концентрации ^-6, ^-8 и ^-10, большие количества В-клеток и плазматических клеток, синтезирующих, в основном, неспецифические Доля
В-клеток в ЦСЖ увеличивается в течение нескольких месяцев, в корреляции с усилением интратекального синтеза антиборрелиозных антител [17]. В сыворотке и ЦСЖ пациентов с боррелиозным менингитом обнаружены повышенные концентрации №N-7, ^-6, ^-2 и ^-15, которые после 4-недельного курса антибиоти-котерапии значительно снижались, не достигая, однако, базального уровня. Возможно, остаточный ответ цитокинов связан с выживанием части боррелий в тканях ЦНС [30]. Серия работ посвящена выяснению роли хемокинов, контролирующих миграцию иммунных клеток в очаги воспаления, в патогенезе ИКБ. У больных с острым нейроборрелиозом концентрации хемокинов СХ^10 и СХ^11 в ЦСЖ были значительно выше, чем в сыворотке крови, так же, как доля CD4+T-клеток, экспрессирующих рецепторы хемокинов — CXCR3 и CCR5. По-видимому, эти хемокины создают градиент между ЦСЖ и кровью, способствуя накоплению CD4+ Т-клеток памяти в ЦСЖ пациентов с нейроборрелиозом [24]. Особое значение имеет хемокин — аттрак-тант В-лимфоцитов (CXCL13). Экстремальный рост этого хемокина в ЦСЖ пациентов с острым нейроборрелиозом, но не бактериальным менингитом, рассеянным склерозом и другими невоспалительными заболеваниями ЦНС позволяет использовать этот показатель как дополнительный диагностический маркер нейроборрелиоза [32, 25].
Способность боррелий к длительной перси-стенции и наличие перекрестных антигенов с клетками хозяина ставят вопрос о роли аутоим-мунитета в патогенезе ИКБ. Такие проявления позднего периода ИКБ, как артриты, кардиты, васкулиты, хронический атрофический дерматит, имеют сходство с ревматической патологией [15]. Обнаружена структурная гомология доминирующего Т-клеточного эпитопа OspA боррелий с молекулой адгезии LFA-1, что считают одним из факторов патогенеза хронического Лайм-артрита, устойчивого к терапии антибиотиками [35]. Наряду с системной продукцией антиборрелиозных антител, в ЦСЖ пациентов с нейроборрелиозом обнаружены антитела, специфичные к миелину ЦНС человека и не реагирующие на антигены боррелий. Иными словами, при ИКБ иммунный ответ против возбудителя и аутоантигенов может происходить параллельно и не быть связанным с «молекулярной мимикрией» [22].
Изучая клоны Т-клеток из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) больных хроническим нейро-
боррелиозом, авторы обнаружили, что эти клетки распознают не только разнообразные пептиды боррелий, но и многие аутопротеины, в том числе основной белок миелина, кардиолипин, галактоцеребролизин [26]. Это свидетельствует о нарушении специфичности Т-клеточного распознавания в условиях длительной антигенной стимуляции. Вероятно, развитие хронического ИКБ, в том числе нейроборрелиоза, свидетельствует о неполной элиминации возбудителя в остром периоде болезни, которая может быть обусловлена недостаточной эффективностью развивающегося первичного иммунного ответа.
Профессором Железниковой Г. Ф. в 2003 г. была сформулирована концепция четырех уровней иммунного ответа при острых инфекциях [5]. Иммунный ответ (ИО) при острых инфекциях неодинаков и развивается по 4 уровням, в обратном соотношении с исходным уровнем устойчивости к возбудителю [5, 7, 37]. Предложена гипотеза о саморегуляции ИО на основе баланса априорно имеющихся в организме врожденных и приобретенных факторов клеточного и гуморального иммунитета, направленной на селективную активацию недостающего механизма протекции (рис. 1) [7].
В зависимости от исходного состояния альтернативных ростков иммунитета в острую фазу инфекции формируется 4 уровня (варианта) ИО с различным соотношением ТЫ- и ^2-ответов (табл. 1).
Исходная устойчивость, обусловленная активным состоянием обоих ростков иммунитета, диктует развитие I уровня (варианта) ИО; недостаток гуморальных факторов стимулирует развитие ответа II уровня с ускоренным антителообразованием; дефицит клеточного иммунитета служит триггером III уровня с ярко выраженным клеточным профилем ИО. Наконец, исходная чувствительность, обусловленная слабостью обоих ростков иммунитета, сопряжена с ускоренным размножением возбудителя и ответом IV уровня с преимущественно гуморальным (или смешанным) профилем иммунной защиты. Принципиально сходные 4 варианта ИО выделены при 5 различных инфекциях, в том числе при ИКБ [6, 7]. Позднее концепция подтверждена и при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом Эпштейн-Барра [8]. Базисным методом определения уровня (варианта) ИО в нашей модели служит реакция бласттрансформации лимфоцитов на Т-митоген фитогемагглютинин (ФГА-РБТЛ), величина и динамика которой отражает доминирующий профиль антигенспецифического ИО в острой фазе и в фазе реконвалесценции (табл. 2).
Исходный иммунный статус
Клеточный
Врожденный
Приобретенный
EK, NKT, у5-
Т-клетки памяти (Th1, Tel)
Врожденный
Нормальные антитела
Приобретенный
Т-клетки памяти (Th2). В-клетки памяти
Иммунный ответ
Thl
Th2
«Клеточные» варианты ИО (I и III)
«Гуморальные» варианты ИО (II и IV)
Рис. 1. Ауторегуляция иммунного ответа по принципу «замещения» недостающего звена иммунитета
Пунктирные стрелки обозначают негативное влияние. Исходный баланс клеточных и гуморальных механизмов защиты определяет профиль иммунного ответа по принципу негативной прямой связи: достаточный пул факторов клеточного или гуморального звена подавляет дифференцировку Т1п1 и развитие «клеточных» вариантов ИО, или дифференцировку Т1п2 и развитие «гуморальных» вариантов ИО соответственно
Таблица 1
«инструктивная» роль начальной (исходной) резистентности при формировании четырех вариантов (уровней) иммунного ответа
Начальная резистентность Вариант (уровень) иммунного ответа Профиль иммунного ответа
Клеточное звено иммунитета Гуморальное звено иммунитета
+ + I «Клеточный»
+ - II «Ранний гуморальный»
- + III «Ранний клеточный»
- - IV «Гуморальный»
Таблица 2
диагностика вариантов (уровней) иммунного ответа
Вар. ИО Признаки варианта Преимущественный механизм ИО Обозначение варианта ИО
в острой фазе в фазе РКВ
I Высокий ответ Т-лимфоцитов на ФГА в обе фазы болезни клеточный клеточный «Клеточный»
II Супрессия ответа Т- клеток на ФГА в острой фазе, нормализация в фазе РКВ гуморальный клеточный «Ранний гуморальный»
III Высокий ответ на ФГА в острой фазе, поздняя супрессия ответа в фазе РКВ клеточный гуморальный «Ранний клеточный»
IV Супрессия ответа Т-клеток на ФГА в обе фазы болезни гуморальный гуморальный «Гуморальный»
Примечание: РКВ - реконвалесценция
С позиций концепции гетерогенности иммунного ответа выделение вариантов ИО в остром периоде ИКБ позволило дать оценку эффективности клеточных и гуморальных механизмов иммунной защиты
в дебюте инфекции и их влияние на исход заболевания — выздоровление или формирование хронического ИКБ. Было обследовано 50 детей в возрасте от 3 до 14 лет, поступивших в стационар в течение
первой декады от начала клинических проявлений боррелиоза [2]. Все дети имели в анамнезе укус клеща. Серологическую диагностику ИКБ осуществляли двумя методами — стандартной нРИФ с корпускулярным антигеном и модифицированной РСК (мРСК) [9]. Кроме этого, в крови и моче больных определяли специфические фрагменты ДНК боррелий в ПЦР. Клеточный ответ (гиперчувствительность замедленного типа /ГЗТ/) к боррелиям оценивали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), которую ставили в 5-канальных капиллярах с использованием антигена из стандартного диагности-кума для нРИФ. Кроме специфического антигена в РТМЛ использовали аутоантигены — основной белок миелина (ОБМ) и кардиолипин (КЛ). Результат считали положительным, если индекс торможения миграции (ИТМ) составлял 10 % и более [7].
Большинство детей перенесли эритемную форму ИКБ (n=39), безэритемная форма развилась у 11 больных. В последнем случае диагноз ставили по нарастанию титра противоборрелиозных антител и наличию ДНК боррелий в крови или моче. Все дети получили курс антибактериальной терапии. Клиническое наблюдение проводили в течение болезни и через 6 месяцев после выписки из стационара. Диагноз «хронический» ИКБ ставили по наличию клинических симптомов и обнаружению фрагментов ДНК боррелий (ПЦР) в крови или моче при обследовании в катамнезе [2].
Иммунологическое обследование проводили в остром периоде (1-я неделя заболевания) и в периоде ранней реконвалесценции (2-4-я неделя от начала болезни). Первый (I) вариант ИО установлен у 18 больных, II — у 10, III — у 14 и IV — у 8 детей. Для того, чтобы выявить наиболее характерные отличительные особенности выявленных вариантов иммуногенеза, сравнили различные параметры иммунного статуса больных без разделения их по клинической форме и исходу ИКБ [7].
Наиболее существенные различия в остром периоде ИКБ обнаружены по сывороточным уровням цитокинов, особенно TNF-a и IL-4. Максимальные средние концентрации TNF-a обнаружены у больных со II и III вариантами ИО, тогда как его содержание при IV варианте не отличалось от «нормальных» значений. Содержание IL-8 было повышенным относительно «нормы» при всех вариантах ИО, кроме I, с пиком его продукции при III варианте. Активация синтеза in vivo IFN-y оказалась существенной при любом варианте ответа, что, по-видимому, свидетельствует о важной роли этого главного ци-токина ТЫ-типа в защите от боррелий. Однако у детей сравниваемых групп была в разной степени выражена стимуляция продукции антивоспалитель-
ного цитокина Th2 типа — IL-4, что в особой мере касалось II, «раннего гуморального» варианта, при котором его содержание в крови было наибольшим. Ориентировочная оценка баланса цитокинов Th1/ Th2 типов по соотношению средних концентраций IFN-y и IL-4 выявила у пациентов со II вариантом ИО их диспропорцию с существенным преобладанием IL-4 (коэффициент IFN-y/IL-4 = 0,3 против 1,15-1,6 у больных с другими вариантами ИО).
В периоде клинического выздоровления у детей с IV вариантом ИО обнаружена четкая тенденция к стимуляции системной продукции TNF-a. На 2-4-й неделе болезни продукция in vivo всех изученных цитокинов оставалась повышенной в сравнении с «нормой», что, вероятно, свидетельствует о неполной элиминации возбудителя (или его антигенов) из организма. Соотношение цитокинов Th1/Th2 типов при «клеточных» I и III вариантах ИО было близким к 1, а при «гуморальных» II и IV вариантах ИО их баланс был нарушен в пользу IL-4 (коэффициент IFN-y/IL-4 = 0,52 и 0,33 соответственно).
Следует подчеркнуть, что сывороточные концентрации TNF-a и IL-8 могут быть использованы для дифференцировки вариантов иммунного ответа по результатам первого обследования больных ИКБ. При высоких значениях ФГА-РБТЛ отличить III вариант ИО от I варианта можно по значительно более интенсивной продукции in vivo IL-8: 178-446 пг/ мл против 33-97 пг/мл. При сниженных значениях ФГА-РБТЛ разграничить II и IV варианты можно по содержанию в крови TNF-a: 104-404 пг/мл и 0-61 пг/мл соответственно.
Сравнение динамики продукции противоборре-лиозных антител показало, что максимальная экспрессия антительного ответа ассоциирована со II, «ранним гуморальным» вариантом ИО, а минимальная — с III, «ранним клеточным». В острую фазу болезни уровни комплементсвязывающих антител (мРСК) существенно различались при сравнении «раннего гуморального» (II) и «раннего клеточного» (III) вариантов ИО. По данным нРИФ среднегеометрический титр антител у больных со II вариантом ИО также значительно превышал тот же показатель у пациентов с I и III «клеточными» вариантами ИО. В периоде выздоровления только у пациентов со II «ранним гуморальным» вариантом ответа наблюдали тенденцию к дальнейшему приросту титра антител. Даже при эритемной форме ИКБ с благополучным исходом у пациентов со II вариантом ИО антительный ответ продолжался и в периоде клинического выздоровления, когда у детей всех остальных групп продукция антител ослабевала. Вероятно, это означает, что антителообразование является ведущим механизмом специфической иммунной за-
Таблица 3
Клинические показатели у детей с иКБ при четырех вариантах ио (данные ю. П. Васильевой [2])
Показатель I (n = 18) II (n = 10) III (n = 14) IV (n = 8) Р
Укус в области головы n/N % 9/18 (50,0) 7/10 (70,0) 8/13 61,5 7/8 87,5 I — IV < 0,05
Длительность присасывания клеща дни 2,7 ± 0,4 3,4 ± 1,1 3,9 ± 1,0 1,4 ± 0,1 I — IV < 0,01 III — IV < 0,05
Инкубационный период дни 9,1 ± 0,9 6,9 ± 1,3 11,3 ± 1,7 9,7± 1,8 II-III < 0,05
Наличие МЭ n/N ( %) 15/18 (83,3) 9/10 (90,0) 10/14 (71,4) 5/8 (62,5) -
Диаметр МЭ См M ± m 9,5 ± 2,0 7,4 ± 1,6 8,4 ± 1,1 11,4 ± 1,7 -
Зуд в области МЭ n/N ( %) 3/15 20,0 0/8 0,0 3/9 33,3 0/5 0,0 II-III < 0,01 III-IV < 0,05
Длительность МЭ дни 9,2 ± 1,8 5,2 ± 0,7 8,8 ± 1,7 5,4 ± 1,1 I-II < 0,05 II-III = 0,05
Максимальная температура °С 37,8 ± 0,2 37,3 ± 0,2 37,8 ± 0,1 37,8 ± 0,2 II-III < 0,05
Длительность повышения температуры дни 2,3 ± 0,5 1,0 ± 0,1 2,8 ± 0,5 4,2 ± 1,1 I-II < 0,05 II-III < 0,01 II — IV < 0,05
Длительный субфебрилитет n/N ( %) 0/18 (0,0) 1/10 (10,0) 1/14 (7,1) 3/8 (37,5) I-IV < 0,01
Осложненное течение n/N ( %) 5/18 (27,8) 4/10 (40,0) 4/14 (28,6) 6/8 (75,0) I-IV < 0,05 III-IV < 0,05
Длительность болезни дни 14,0 ± 2,8 22,1 ± 4,6 13,9 ± 1,7 22,7 ± 3,8 III-IV < 0,05
щиты у больных этой группы, чему соответствует и продленный повышенный синтез in vivo IL-4.
У небольшой части больных был изучен и клеточный ответ в РТМЛ к боррелиям, аутоантигенам ОБМ и КЛ в динамике болезни. В острую фазу болезни наличие ГЗТ к боррелиям обнаружено лишь у отдельных пациентов. Однако на 2-4-й неделе наибольшее количество пациентов с ГЗТ оказалось в группе ответивших по III, «раннему клеточному» варианту. Возможно, системный клеточный ответ против антигенов боррелий развивается позднее, чем антителообразование, с манифестацией в РТМЛ только в периоде клинического выздоровления. Клеточный иммунный ответ к собственным белкам, по-видимому, при ИКБ несколько опережает клеточный ответ против антигенов возбудителя. Так, ГЗТ к ОБМ уже в остром периоде болезни обнаружена у 7 из 18 детей с «клеточными» (I или III) вариантами ответа, против 0 из 6 больных с «гуморальными» (II или IV) вариантами (р < 0,01). Сходным образом ГЗТ к КЛ найдена у 6 из 19 больных с «клеточными» вариантами против 0 из 6 — с «гуморальными» (р < 0,05). В динамике болезни доля пациентов с выраженной ГЗТ к аутоантигенам при «клеточных» вариантах ИО осталась прежней, тогда как при «гуморальных» вариантах ИО она существенно возросла, что, возможно, связано с переключением на клеточную форму ответа, по крайней мере при II варианте ИО. Из полученных данных следует, что развитие ГЗТ к аутоантигенам ОБМ и КЛ ассоциировано с клеточной ориентацией иммунного ответа на патоген, являясь, по-видимому, его неспецифической составляющей [7].
Наибольший интерес представляет выявление корреляций вариантов иммуногенеза с клиническими характеристиками процесса. Проведен анализ
целого ряда клинических параметров в четырех группах больных (табл. 3).
Прежде всего, следует отметить существенные различия условий заражения боррелиями — локализации укуса и длительности присасывания клеща. Так, укус в области головы чаще встречался среди детей, развивших при заболевании «гуморальные» варианты ИО-II и, особенно, IV (в 87,5 % случаев). По-видимому, такая локализация входных ворот инфекции создает особые условия при инфицировании боррелиями. Строение и защитные механизмы кожных покровов неодинаковы в разных частях тела и, возможно, попадание боррелий в кожу головы способствует их более успешному размножению.
На первый взгляд кажется неожиданным, что длительность присасывания клеща у детей с IV вариантом ИО была наименьшей (~1 сутки). Это ставит вопрос о механизмах формирования самого высокого уровня бактериальной нагрузки с индукцией IV варианта. Можно предположить, что удлинение времени контакта с клещом не только увеличивает дозу боррелий, но и способствует активации иммунных клеток кожи, в частности, кератиноцитов с секрецией ими медиаторов про-тивобактериальной защиты [19]. Такое объяснение корректно для перехода от I к III варианту (уровню) ИО. При этом параллельно с продлением аппликации клеща могло происходить нарастание и дозы боррелий, и интенсивности защитных реакций. В то же время сочетание двух неблагоприятных факторов — инфицирования через кожу головы и короткого времени присасывания клеща, недостаточного для стимуляции местных защитных реакций, возможно, способствовало успешному размножению боррелий в инкубационном пе-
риоде с индукцией при заболевании IV варианта (уровня) иммунного ответа.
Инкубационный период был наименьшим у детей, сформировавших «ранний гуморальный» II, а наибольшим — «ранний клеточный» III вариант ИО. Это могло означать, что ранние реакции защиты со стороны иммунокомпетентных клеток кожи в последнем случае были более успешными, задерживая размножение боррелий и развитие заболевания. Число пациентов с безэритемной формой ИКБ было относительно выше при IV варианте ответа по сравнению с I или II.
Для больных со II «ранним гуморальным» вариантом ИО был характерен относительно небольшой диаметр мигрирующей эритемы (МЭ). Так, у пациентов этой группы с благоприятным исходом ИКБ диаметр МЭ был в 2-3 раза меньше, чем у детей с другими вариантами ИО, составляя 3-4 см. Напротив, у больных с IV вариантом ИО диаметр МЭ был, в среднем, наибольшим, соответствуя представлению о максимальном уровне бактериальной нагрузки. Примечательно, что зуд в области МЭ отмечали только в ассоциации с «клеточными» I и III вариантами ответа (суммарно у 6 из 24 больных против 0 из 13, р < 0,001). Длительность МЭ была в среднем на 4 дня меньше при обоих «гуморальных» вариантах ИО по сравнению с обоими «клеточными», что могло быть связано с антивоспалительным эффектом локально синтезируемого IL-4 и других цитоки-нов ТЪ2-типа. Но быстрое купирование локального очага воспаления при II и IV вариантах ИО имело в основе разные иммунологические ситуации. Если выраженность воспалительной реакции при II варианте была изначально сниженной, о чем свидетельствует относительно малый диаметр МЭ, то при IV варианте, наоборот, экспрессия воспалительного ответа in situ была наибольшей. Все это свидетельствует о характерных особенностях локальной воспалительной реакции при выявленных вариантах иммуногенеза.
Температура тела, характеризующая общеинфекционный синдром, у больных со II вариантом ИО была лишь слегка повышена на протяжении 1 дня. Дольше всего повышенная температура держалась у больных с IV вариантом ИО (до 6-7 дней). У 5 больных наблюдали длительный (более 2 недель) субфебрилитет (их данные были исключены при вычислении средней длительности повышения температуры). Оказалось, что из этих 5 пациентов трое имели IV вариант ИО. Следовательно, у больных этих групп наблюдались отчетливые различия не только локальной, но и системной защитной реакции.
Осложненное течение ИКБ с развитием вторичных очагов воспаления (артралгии, кардиопатии,
дочерние эритемы, склерит, неврит лицевого нерва, полинейропатии, синдром Баннварта), относительно чаще встречалось в ассоциации с «гуморальными» вариантами ИО, особенно часто — с IV вариантом (у 6 из 8 детей). Общая длительность заболевания была в среднем на 8 дней больше у пациентов с «гуморальными» II и IV вариантами ИО. Обращает на себя внимание обратная зависимость между длительностью сохранения МЭ и общей продолжительностью болезни (рис. 2).
Очевидно, что более выраженная и продолжительная локальная реакция воспаления при «клеточных» вариантах ИО способствовала отграничению инфекции и ускоренному очищению организма от боррелий. Напротив, местные ТЪ2-подобные реакции, по-видимому, слабо удерживали распространение возбудителя и тем самым значительно удлиняли его элиминацию из организма. Замедленное выздоровление больных с IV вариантом, вероятно, было связано с развитием осложнений инфекции — вторичных очагов размножения боррелий и воспаления. В то же время пациенты с «ранним гуморальным» II вариантом ИО даже при неосложненной эритемной форме ИКБ с благоприятным исходом выделялись более длительным периодом выздоровления, чем больные с «клеточными» вариантами ИО.
Интегральным критерием эффективности иммунного ответа острого периода является исход заболевания — выздоровление или переход процесса в хроническую форму. Анализ частоты формирования хронического ИКБ при разных вариантах ИО у больных с типичной для ИКБ эритемной формой показал явное преимущество IV варианта ИО. Ни
СУТКИ
J
12 3 4
-О-Длительность МЭ
—Общая длительность болезни
Рис. 2. соотношение длительности мигрирующей эритемы (мЭ) и общей продолжительности болезни у больных иКБ с разными вариантами иммунного ответа
По оси абсцисс: 1, 2, 3, 4 - варианты иммунного ответа По оси ординат: длительность МЭ и болезни в сутках
один из 5 детей этой группы через 6 месяцев после выписки из стационара не имел клинических или лабораторных признаков хронического ИКБ. При этом у 4 из 5 детей было осложненное течение острого периода ИКБ, обусловленное, вероятно, высокой бактериальной нагрузкой. В отличие от IV уровня иммунной защиты, из детей с 1-Ш уровнями 30-44,4 % имели в дальнейшем симптомы хрониза-ции ИКБ (р < 0,05). По-видимому, высокую бактериальную нагрузку в фазу индукции острофазового иммунного ответа при данной инфекции следует рассматривать как позитивный фактор, в конечном итоге обеспечивающий уровень защиты, необходимый и достаточный для полного уничтожения возбудителя.
Неблагоприятными факторами, ассоциированным с хроническим течением ИКБ, были отклонения в продукции относительно низкое содержание ^А и IgG (но не ^М), значительные отклонения концентраций общего ^Е от «нормы» в сторону недостаточности фактора или его гиперпродукции. По-видимому, как недостаточная, так и избыточная продукция ^Е нарушают формирование адекватного иммунного ответа, что согласуется с современным представлением о важной роли ^Е в физиологическом иммунном ответе [3], в том числе при вирусных и бактериальных инфекциях [4]. В одной из работ зарубежных авторов было показано, что у детей с болезнью Лайма, инфицированных боррелиями, формируются специфические ^Е-антитела к целому ряду протеинов возбудителя, которые сохраняются в течение 1 года после заражения и ассоциированы с накоплением активированных CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов [16]. Еще одним неблагоприятным фактором была тенденция к недостаточной секреции ТОТ-а, протективная роль которого при ИКБ описана неоднократно. Предполагают участие этого цитокина в созревании дендритных клеток (ДК) кожи в полноценные анти-генпредставляющие клетки (АПК), индукции в ДК синтеза ТОТ-а и ^-12 с последующим развитием протективного ИО ТЫ-типа [15, 34].
В иммунопатогенезе ИКБ, как и других инфекций, важную роль играет соотношение клеточной и гуморальной форм иммунной защиты, контролируемой ТЫ и ТЪ2 соответственно. Какое же значение имеют при этом особенности 4 вариантов ИО, и каков вклад клеточных механизмов и антителообразо-вания в защиту от боррелий?
Клинические данные свидетельствуют, что поляризация системного иммунного ответа в сторону ТЪ2-подобного (II и IV варианты ИО) ассоциирована с облегчением локального воспаления и общеинфекционного синдрома (II вариант), но с большей
тяжестью дальнейшего течения ИКБ за счет вовлечения внутренних органов и систем. При этом максимальная продукция антител (II, «ранний гуморальный» вариант ИО) не гарантирует ни от ранней диссеминации боррелий с развитием вторичных очагов воспаления, ни от длительной персистенции возбудителя с переходом инфекции в хроническую. И то, и другое отмечено в 40 % случаев, чаще, чем при I и даже III варианте (уровне) ИО. Следовательно, «ранний гуморальный» вариант ИО при ИКБ обладает наименьшим протективным потенциалом, возможно, из-за подавления оппозитной, клеточной, формы ответа образующимися в избытке антителами. Этот вывод определенно указывает на необходимость достаточной экспрессии Th1 в остром периоде ИКБ для запуска адекватных воспалительных реакций и клеточной формы иммунного ответа. Действительно, III, «ранний клеточный» вариант ИО, при котором развитие ГЗТ к боррелиям выражено в наибольшей степени, а антительный ответ, наоборот, в наименьшей, по крайней мере не уступает в эффективности I и II вариантам, если судить и по частоте осложнений, и по риску хронизации инфекции, несмотря на исходно большую бактериальную нагрузку. Однако, III «клеточный» вариант уступает IV «гуморальному» по предотвращению хронизации ИКБ. Вероятно, локальная реакция защиты (МЭ) в остром периоде ИКБ, более длительная при «раннем клеточном» варианте ИО в сравнении с обоими «гуморальными», успешнее противодействует распространению возбудителя и, тем самым, развитию вторичных очагов воспаления. Но, с другой стороны, вторичные сайты инфекции, по-видимому, служат мощным дополнительным стимулом к активации иммунной системы, обеспечивая при IV варианте ИО тот критический уровень антигенной стимуляции, который необходим для индукции максимально эффективного иммунного ответа.
Какие же особенности иммунной защиты имеют отношение к результативности IV варианта (уровня) ИО в окончательной элиминации боррелий из организма? Гуморальный статус пациентов с IV вариантом ИО отмечен недостатком IgA и IgG, причем пул IgA не восполняется и в фазу ранней реконвалес-ценции. Уровень IgE слегка снижен относительно «нормы». Все это позволяет думать, что синтез Ig не является стержнем IV уровня ИО, обеспечивающим его преимущество в санации организма от бор-релий. В самом деле, титры антител к боррелиям у больных этой группы, хотя и выше, чем у пациентов с III, «ранним клеточным» вариантом ИО, значительно проигрывают в сравнении со II, «ранним гуморальным» вариантом ИО, особенно в фазу ранней реконвалесценции. По всей видимости, в отно-
шении антител принцип «чем больше, тем лучше» не работает, что становится очевидным при сравнении интегральной эффективности двух «гуморальных» вариантов ИО. С другой стороны, специфический клеточный иммунитет (ГЗТ) к боррелиям слабее экспрессирован при IV «гуморальном» варианте по сравнению с III, «ранним клеточным». В связи с этим можно высказать предположение, что ядром эффективности IV варианта ИО служит оптимальный баланс двух форм иммунной защиты, обеспечивающий в альянсе необходимый уровень экспрессии основного протективного механизма — фагоцитоза опсонизированных антителами борре-лий. Ключевым звеном регуляции этого механизма, по-видимому, является системный цитокиновый ответ, который при IV варианте ИО в острую фазу ИКБ характеризуется значительной экспрессией цитокинов Th1 и Th2, с заметным перевесом IFN-y над IL-4 (соотношение IFN-y/IL-4 равно ~1,6 против 0,3 при II варианте ИО). Оригинальной чертой ци-токинового статуса больных этой группы в острую фазу ИКБ является низкий уровень TNF-a, который, возможно, редуцирован под влиянием повышенной экспрессии цитокинов Th1/Th2, по принципу обратной связи между активностью механизмов врожденного и адаптивного иммунитета.
В целом полученные результаты свидетельствуют, что ранний этап иммунной защиты успешнее осуществляется иммунным ответом по «клеточным» I и III вариантам, о чем свидетельствует значительно меньшее число осложнений острого периода и быстрое выздоровление. Эти два критерия — частота осложнений и длительность болезни — убедительно аргументируют преимущество раннего Th1-подобного иммунного ответа в разрешении острого периода ИКБ. Однако для инфекций, склонных к персистированию, конечным критерием эффективности иммуногенеза является полнота эрадикации возбудителя, предохраняющая от перехода заболевания в хроническую форму. В этом отношении при ИКБ менее эффективными оказались первые три варианта (уровня) ИО в сравнении с IV. Окончательное очищение организма от боррелий было более результативно при IV уровне ИО, в котором высокая активность клеток, секретирующих IFN-y, сочеталась с достаточной продукцией антител. Иными словами, по предотвращению перехода в хроническую форму инфекции самым результативным при ИКБ оказался IV уровень иммунной защиты, связанный с исходно высокой чувствительностью к возбудителю. Следовательно, элиминация боррелий наиболее кардинальна при относительно высокой бактериальной нагрузке, которая индуцирует максимальную в данных условиях интенсивность защитных реакций
организма, препятствующих длительной персистен-ции боррелий в организме. Формирование уровней иммунного ответа при ИКБ в значительной степени зависит от условий инфицирования, которые, наряду с особенностями врожденного иммунитета, обусловливают варианты иммунопатогенеза ИКБ с различным клиническим течением и исходом процесса. Анализ материала в целом позволяет предположить, что в регуляции иммунного ответа острого периода участвуют механизмы предыдущей фазы иммуногенеза, происходящей в инкубационном периоде. Следует особо отметить, что лишь разделение иммунного ответа на 4 варианта и их подробная характеристика открыли возможность уточнения роли баланса ТЫ/ТЪ2 в развитии клинических форм ИКБ, а также удельного веса клеточной и гуморальной форм иммунной защиты в разрешении данной инфекции.
На первый взгляд, создается впечатление, что вышесказанное имеет лишь теоретическое значение. Однако авторы утверждают о важной практической направленности проведенных в НИИ детских инфекций научных исследований [13, 14]. Разделение инфекционных больных по вариантам иммунного ответа намечает реальные пути к дифференцированному подходу при назначении терапии. Наиболее важным практическим аспектом является детализация показаний к иммуномодулирующей терапии и целенаправленный выбор препарата для коррекции механизмов иммунной защиты у конкретного больного. Анализ представленных материалов позволяет нам высказать некоторые предварительные соображения, касающиеся подхода к иммунотерапии при ИКБ. Наблюдения показывают, что на фоне стандартной антибиотикотерапии течение и исход ИКБ в значительной мере определяются особенностями механизмов ранней фазы иммунной защиты. Наибольший риск осложнений острого периода связан с «гуморальными» II и IV вариантами (уровнями) иммуногенеза, так как для предотвращения распространения боррелий в стадии МЭ гуморальный путь специфической защиты, по-видимому, малоэффективен. Это делает актуальным вопрос о целенаправленной коррекции иммуногенеза острого периода ИКБ у таких пациентов. Цель иммунокорригирую-щего воздействия видится в стимуляции активности фагоцитирующих клеток и тем самым основного механизма элиминации боррелий-антителозависимого фагоцитоза. Такая задача предусматривает назначение иммуномодулирующего препарата одновременно с антибиотиками пациентам с установленным «гуморальным» профилем защиты по сниженным показателям ФГА-РБТЛ при первом иммунологическом обследовании. Кроме того, склонность
боррелий к длительной персистенции в организме ставит перед врачами и другую задачу — повышения эффективности защитных реакций острого периода ИКБ для предупреждения перехода инфекции в хроническую форму. Такая стратегия имму-нокоррекции особенно актуальна для пациентов со II «ранним гуморальным» вариантом ИО, который при данной инфекции является самым неблагоприятным, не способным защитить инфицированного ребенка ни от осложнений острого периода, ни от перехода острого ИКБ в хронический. Однако эта стратегия применима и к больным с «клеточными» I и III вариантами ИО, которые приблизительно у 1/3 пациентов сопряжены с признаками хронизации ИКБ. Иммунокорригирующая терапия будет более успешной, если в подборе больных использовать некоторые иммунологические параметры, предвещающие хронизацию процесса еще в острой фазе ИКБ. Для пациентов с I вариантом ИО это «нормальные» уровни в крови TNF-a и IFN-y, а также значительно отклоняющиеся (в ту или другую сторону) от «нормы» концентрации общего IgE. Для больных с III вариантом значимы относительно низкие концентрации IgA и IgG, но не IgM. Очевидно, что переходу инфекции в хроническую форму способствует недостаточность и клеточных, и гуморальных механизмов иммунной защиты, поэтому мишенью корригируюшего воздействия должны быть процессы распознавания антигена на уровне АПК. Курс иммунокорригирующей терапии, направленной на улучшение исхода ИКБ, целесообразно назначать как в острую фазу инфекции, так и в фазу ранней реконвалесценции.
Для врачей-инфекционистов представляет практический интерес предлагаемая патогенетическая оценка анамнестических и клинических показателей, связанных с определенным вариантом иммунного ответа и пригодных для прогноза риска осложнений или хронизации ИКБ. Так, укус в области головы и короткий срок экспозиции переносчика должны настораживать в отношении возможных осложнений инфекции. С другой стороны, малый диаметр МЭ и/или быстрое угасание МЭ также являются неблагоприятными признаками, ассоциированными с «гуморальными» вариантами ИО и значительным риском развития осложнений ИКБ и/или хронического течения. Такая деталь, как зуд в области МЭ свидетельствует о клеточном профиле иммунного ответа и прогнозирует сравнительно быстрое выздоровление. Особенно неблагоприятный показатель слабая и кратковременная температурная реакция как признак малоэффективного II «раннего гуморального» варианта ИО. Длительная же температурная реакция (в том числе длительный
субфебрилитет) характерна для IV «гуморального» варианта ИО, связанного с осложнениями острого периода, но защищающего от хронизации инфекционного процесса.
Таким образом, перспективы совершенствования прогноза и терапии иксодового клещевого боррели-оза у детей связаны с изучением иммунопатогене-тических механизмов заболевания, гетерогенность которых обосновывает персонифицированный подход к ведению пациентов.
литература
1. Ананьева Л. П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лаймская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология // Тер. архив. - 2000. - № 5. -С. 72-78.
2. Васильева Ю. П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого борре-лиоза у детей: Автореф. дис... канд. мед. наук. -СПб., 2003. - 21 с.
3. Гущин И. С. Физиология IдЕ // Аллергол. иммунол. -
2000. - Т. 1, № 1. - С. 76-87.
4. Железникова Г. Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4, № 4-5. - С. 515534.
5. Железникова Г. Ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях // Журн. ми-кробиол. - 2003. - № 5. - С. 117-120.
6. Железникова Г. Ф., Скрипченко Н. В., Васильева Ю. П. и др. Варианты иммунного ответа при иксодовом клещевом боррелиозе у детей // Аллергол. иммунол. - 2003. - № 4. - С. 18-26.
7. Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Монахова Н. Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. - СПб: Фолиант, 2007. - 256 с.
8. Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Левина А. С. и др. Варианты иммунопатогенеза инфекционного моно-нуклеоза, вызванного вирусом Эпштейн-Барра, у детей // Инфекционные болезни. - 2007. - Т. 5, № 3. - С. 20-27.
9. Иванова Г. П. Разработка клинико-лабораторной диагностики и лечения иксодового клещевого боррелиоза у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. - СПб., 1998. - 22 с.
10.Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. - СПб: Фолиант, 2008. - 656 с.
11.Коренберг Э. И., Крючечников В. Н. Иксодовые клещевые боррелиозы - новая группа заболеваний человека // Журн. микробиол. - 1996. - № 4. -С. 104-107.
12. Оберт А. С., Дроздов В. Н., Рудакова С. А. Иксодовые клещевые боррелиозы. - Новосибирск: Наука,
2001.
13.Распоряжение Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга №152 р от 31.03.2010 г «Об организации профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых бор-релиозов в Санкт-Петербурге в 2010-2011 гг.».
14. Скрипченко Н. В., Иванова Г. П. Клещевые инфекции у детей. Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2008, - 424 с.
15. Федоров Е. С., Барскова В. Г., Ананьева Л. П. и др. Механизмы регуляции воспаления и иммунитета в патогенезе болезни Лайма // Клин. мед. - 1999. -№ 6. - С. 14-19.
16.Bluth M., Robin J., Ruditsky M. et al. IgE anti-Borrelia burgdorferi components (p18, p31, p34, p41, p45, p60) and increased blood CD8+CD60+ T cells in children with Lyme disease // Scand. J. Immunol. -2007. - Vol. 65, N 4. - P. 376-382.
17. Cepok S., Zhou D., Vogel F. et al. The immune response at onset and during recovery from Borrelia burgdorferi meningoradiculitis // Arch. Neurol. - 2003. -Vol. 60, N 6. - P. 849-855.
18.Dorward D., Fisher E., Brooks D. Invasion and cytopathic killing of human lymphocytes by spirochetes causing Lyme disease // Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 25 (Suppl. 1). - P. 2-8.
19. Gaspari A., Sempowski G., Chess P. et al. Human epidermal keratinocytes are induced to secrete IL-6 and co-stimulate T lymphocytes proliferation by a CD40-dependent mechanism // Eur. J. Immunol. -1996. - Vol. 26. - P. 1371-1377.
20.Glickstein L., Moore B., Bledsoe T. et al. Inflammatory cytokine production predominates in early Lyme disease in patients with erythema migrans // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71, N 10. - P. 6051-6053.
21.Krause A, Burmester G., Rensing A. et al. Cellular immune reactivity to recombinant Osp A and flagellin from Borrelia burgdorferi in patients with Lyme bor-reliosis // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90, N 3. -P. 1077-1084.
22.Kuenzle S., von Büdingen H., Meier M. et al. Pathogen specificity and autoimmunity are distinct features of antigen-driven immune responses in neurobor-reliosis // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75, N 8. -P. 3842-3847.
23.LaRocca T., Benach J. The important and diverse roles of antibodies in the host response to Borrelia infections // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. -Vol. 319. - P. 63-103.
24.Lepej S., Rode O., Jeren T. et al. Increased expression of CXCR3 and CCR5 on memory CD4+ T cells migrating into cerebrospinal fluid of patients with neuroborreliosis: the role of CXCL10 and CXCL11 // J. Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 163, N1-2. -P. 128-134.
25.Ljßstad U., MyglandA. CSF B-Lymphocyte chemoattrac-tant (CXCL13) in the early diagnosis of acute Lyme neuroborreLiosis // J. NeuroL. - 2008. - Vol. 255, N 5. - P. 732-737.
26.Martin R., Gran B., Zhao Y. et aL. Molecular mimicry and antigen-specific T ceLL responses in multiple sclerosis and chronic CNS Lyme disease // J. Autoimmun. -
2001. - VoL. 16. - P. 187-192.
27. Modollel M., Schaible U., Ritting M., Simon M. KiLLing of BorreLia burgdorferi by macrophages is dependent on oxygen radicaLs and nitric oxide and can be enhanced by antibodies to outer surface proteins of the spirochete // ImmunoL. Lett. - 1994. - VoL. 40, N 2. - P. 139-146.
28.Morrison T., Weis J., Weis J. BorreLia burgdorferi outer surface protein A activates and primes human neu-trophiLs // J. ImmunoL. - 1997. - VoL. 158, N 10. -P. 4838-4845.
29. Nuttal P. Pathogen-tick-host interactions: BorreLia burgdorferi and TBE virus // ZentraLbL. BacterioL. -1999. - VoL. 289, N 5-7. - P. 492-505.
30.Pancewicz S., Kondrusik M., Zajkowska J. Grygorczuk S. Concentrations of pro-infLammatory cytokines IFN-gamma, IL-6, IL-12 and IL-15 in serum and ce-rebrospinaL fLuid in patients with neuroborreLiosis undergoing antibiotic treatment // PoL. Merkur. Lekarski. - 2007. - VoL. 22, N 130. - P. 275-279.
31.Pietruczuk A, Swierzbinska R., Pietruczuk M. et aL. Concentration of IL-18, IL-1beta, soLubLe receptor for IL-1 (siL-1RII) and C-reactive protein in patients with neuroborreLiosis // NeuroL. Neurochir. PoL. - 2005. -VoL. 39, N 1. - P. 33-39.
32.Rupprecht T., Pfister H., Angele B. et aL. The chemokine CXCL13 (BLC): a putative diagnostic marker for neuroborreLiosis // NeuroLogy. - 2005. - VoL. 65, N 3. -P. 448-450.
33.Singh S., Girschick H. ToLL-Like receptors in BorreLia burgdorferi-induced infLammation // CLin. MicrobioL. Infect. - 2006. - VoL. 12, N 8. - P. 705-717.
34.Sjowall J., Carlsson A, Vaarala O. et aL. Innate immune responses in Lyme borreLiosis: enhanced TNF-aLpha and IL-12 in asymptomatic individuaLs in response to Live spirochetes // CLin. Exp. ImmunoL. - 2005. -VoL. 141, N 1. - P. 89-98.
35. Steere A., Gross D., Meyer A, Huber B. Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis // J. Autoimmunity. - 2001. - VoL. 16. - P. 263-268.
36.Urioste S., Hall L., Telford S., Titus R. SaLiva of the Lyme disease vector, Ixodes dammini, bLocks ceLL activation by a nonprostagLandin E2-dependent mechanism // J. Exp. Med. - 1994. - VoL. 180, N 3. - P. 1077-1085.
37. Zheleznikova G. Four LeveLs of immune response in acute infectious diseases // Rus. J. ImmunoL. -
2002. - N 1. - P. 25-32.
PATHOGENETIC ASPECTS OF BORRELIOSIS IN CHILDREN
Zheleznikova G. F., Skripchenko N. V., Ivanova G. P., Bogachkina S. I.
♦ Resume. In a review article describes the current literature information about the pathogenesis of borreliosis transmitted by ticks. The directions of research presents about the borreliosis promblems in SRI childhood infections. The heterogeneity determined of the immune response at ixodid tick-borne borreliosis in children. The practical importance of studying the immunopathogenesis borreliosis proved for prediction a nature of the flow and improve treatment.
♦ Key words: tick-borne infections; ixodid tick-borne borreliosis; Lyme disease; immune response; cytokines.
♦ Информация об авторах
Железникова Галина Федоровна - д. м. н., профессор, старший научный сотрудник. ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». 197022, Санкт-Петербург, улица Профессора Попова, дом 9. Е-таН: zheleznikova.galina@gmail.com.
Скрипченко Наталья Викторовна - д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе. ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». 197022, Санкт-Петербург, улица Профессора Попова, дом 9. Е-тшИ: rmtc@mail.ru.
Иванова Галина Петровна - д. м. н., ст. н. с. отдела нейроинфекций. ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». 197022, Санкт-Петербург, улица Профессора Попова, дом 9. E-mail: ivanovagp@yandex.ru.
Богачкина Светлана Ивановна - Главный специалист-эксперт отдела эпидемиологического надзора Управления Роспотреб-надзора по городу Санкт-Петербургу. Управление Роспо-дребнадзора по городу Санкт-Петербургу. 191025 Санкт-Петербург, ул. Стремянная, д.19. E-mail: Parkov_ov@78rospotrebnadzor.ru.
Zheleznikova Galina Fedorovna - doctor of medical science, professor, senior researcher. Federal Government Agency "Research Institute of Pediatric Infections Federal Medical-Biological Agency", 197022 Russia, Saint-Petersburg, Professor Popov str. 9. E-mail: zheleznikova.galina@gmail.com.
Skripchenko Natalya Viktorovna - doctor of medical science, professor, deputy of the director of scientific work. Federal Government Agency "Research Institute of Pediatric Infections Federal Medical-Biological Agency", 197022 Russia, Saint-Petersburg, Professor Popov str. 9. E-mail: rmtc@mail.ru.
Ivanova Galina Petrovna - PhD., senior researcher. Federal Government Agency "Research Institute of Pediatric Infections Federal Medical-Biological Agency", 197022 Russia, Saint-Petersburg, Professor Popov str. 9. E-mail: ivanovagp@yandex.ru.
Bogachkina Svetlana Ivanovna -Chief Specialist Expert Epidemiologic Supervision Administration of Rospotrebnadzor (Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-being). Epidemiologic Supervision Administration of Rospotrebnadzor (Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-being). Stremyannaya Street, 19, Saint-Petersburg 191025. E-mail: Parkov_ov@78rospotrebnadzor.ru.
