CC BY
181
Патофизиологические и клинико-диагностические аспекты латентной сенсибилизации
^ Г.В. Порядин, Ю.В. Шарпань, А.М. Оршанко, Ж.М. Салмаси
Кафедра патологической физиологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Изложены современные представления о причинах, механизмах и клинической значимости латентной сенсибилизации. Также приводятся собственные данные о рациональных подходах к иммунодиагностике латентной сенсибилизации.
Ключевые слова: латентная сенсибилизация, СБ-антигены лимфоцитов.
В современной аллергологии термином латентная сенсибилизация (ЛС) принято обозначать перестройку иммунологического статуса, не сопровождающуюся какими-либо клиническими проявлениями атопии, но резко увеличивающую вероятность их последующего возникновения. С учетом частой трансформации ЛС в ту или иную манифестную форму аллергии (со стороны дыхательных путей или кожи), в основе которых лежат иммунные реакции I типа по классификации Джелла и Кумбса, вполне закономерно, что ЛС сегодня рассматривается как предболезнь для атопических заболеваний (АЗ).
Распространенность ЛС и риск АЗ
Существуют лишь единичные эпидемиологические исследования распространенности ЛС, что не позволяет составить объективного представления о частоте ЛС в общей популяции. Тем не менее сегодня многие специалисты подчеркивают, что состояние ЛС имеет значительно большую распространенность, чем выявляемые случаи АЗ. Среди одной и той же выборки взрослого городского населения клинически подтвержденные случаи АЗ были выяв-
Контактная информация: Порядин Геннадий Васильевич, Gen@rsmu.ru
лены у 3,3%, тогда как состояние ЛС отмечалось у 26,5% — в 8 раз чаще.
Уточнение факторов, способствующих формированию ЛС, подтвердило значимость длительного контакта с потенциальными аллергенами для индукции этого состояния. Среди медицинских сестер, работающих с Р-лактамными антибиотиками, ЛС в виде положительных кожных реакций на пенициллин выявляется у 12%. Широкое использование в быту содержащих латекс изделий приводит к достоверному возрастанию частоты как явных клинических проявлений аллергии, так и ЛС к латексу.
Связь между наличием ЛС и риском развития клинических проявлений АЗ была подтверждена в результате длительных проспективных наблюдений за практически здоровыми лицами с положительными кожными аллергопробами (КАП).
На практике состояние ЛС диагностируется не при скрининге больших групп здоровых лиц (такой подход используется только в специальных исследованиях), а при специализированном обследовании с применением КАП пациентов, которые уже страдают аллергическими заболеваниями. То есть ЛС, как правило, обнаруживают случайно при тестировании с набором диагностических антигенов, которое про-
Латентная сенсибилизация
водят для уточнения причины уже отмечавшихся аллергических реакций. При этом диагноз ЛС устанавливается при регистрации положительных КАП на аллергены, по отношению к которым пациент отрицает наличие в прошлом и настоящем каких-либо клинических проявлений повышенной чувствительности (ринита, крапивницы, приступов удушья и др.). По мнению К. Assing е! а1. (2007), выявление ЛС у лиц, уже страдающих АЗ, свидетельствует о расширении спектра аллергенов, провоцирующих атопические реакции, что указывает на явное усугубление иммунологических отклонений, имеющих связь с атопией. Значимость такого усугубления нарушений в иммунном статусе состоит в том, что со временем очередные обострения АЗ (или более тяжелые клинические формы АЗ) будут провоцироваться большим числом аллергенов, в том числе и тех, которые в момент регистрации положительных КАП еще не ассоциировались с манифестными проявлениями аллергии.
Иммунологические механизмы в патогенезе ЛС
Немногочисленная информация о характере иммунных нарушений при ЛС пока не позволяет составить представления о типичных именно для этого состояния иммунологических сдвигах, что затрудняет объяснение как их причины, так и значения такого рода отклонений в патогенезе ЛС. Сегодня можно анализировать лишь отдельные факты, приближающие к пониманию иммунологических механизмов ЛС, но еще не позволяющие составить целостного представления об их роли в индукции ЛС и в риске ее трансформации в клинически выраженную аллергию.
У лиц с ЛС, как и у здоровых людей, в весенне-летнее время не увеличивается экспрессия рецепторов для хемокинов ССЯ4, СХСЯ1, Ь-селектина (СБ62Ь) на Т-лим-фоцитах памяти, тогда как у пациентов с
АЗ имеет место значительное увеличение количества таких рецепторов и сезонные колебания их экспрессии (Assing K. et al., 2006). Кроме того, у лиц с ЛС обнаруживается меньшее количество аллергенспеци-фических Т-лимфоцитов и СБ4+-лимфо-цитов памяти (CD4+CD45+RO), чем у больных АЗ. Секреция цитокинов Т-лим-фоцитами после стимуляции аллергеном оказывается практически идентичной у лиц с ЛС и здоровых людей, но в этих двух группах профиль цитокинов, синтезируемых стимулированными Т-лимфоцитами, существенно отличается от цитокинового профиля у пациентов с атопией.
Имеются сообщения о том, что сочетание хронического фурункулеза с ЛС сопровождается уменьшением абсолютного количества лимфоцитов, общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+) и ее фракций с CD4+- и CD8+-маркерами. Одновременно было выявлено уменьшение содержания В-лимфоцитов (CD21+) и NK-клеток (CD16+).
Ряд исследователей при анализе иммунных сдвигов при ЛС делают акцент не столько на поиске особенностей субпопу-ляционного состава лимфоцитов, сколько на изменениях в функционировании базо-филов и эозинофилов. B.M. Jensen et al. (2006) сообщают о том, что экспрессия высокоаффинного рецептора (FeeRI) к иммуноглобулину (Ig) E на базофилах одинакова при АЗ и ЛС. Однако при добавлении анти-IgE-антител к базофилам лиц с ЛС отмечается резкое снижение их дегрануляции по сравнению с базофилами, полученными от пациентов с атопией. В других исследованиях, сопоставлявших функциональную активность эозинофилов у лиц с ЛС и пациентов с АЗ, было показано, что для состояния ЛС типичны более низкий уровень интерлейкина-5 и отсутствие как стимулированных форм эозинофилов, так и самой миграции эозинофилов в слизистые оболочки дыхательных путей.
Результаты исследований
мы, рассчитанной у здоровых людей) по-
Итак, выполненные к сегодняшнему дню исследования, касавшиеся особенностей субпопуляционного состава лимфоцитов и отклонений со стороны базофилов и эозинофилов, лишь подтвердили наличие определенных различий между больными АЗ в стадии обострения и лицами с ЛС. Необходимо подчеркнуть, что при проведении всех этих исследований авторы не смогли выявить достоверных различий между лицами с ЛС и здоровыми людьми по каким-либо иммунологическим параметрам. Из этого следует, что проанализированные иммунологические показатели не подходят для диагностики или исключения ЛС как у пациентов с АЗ в стадии ремиссии, так и у лиц без атопии.
Диагностика ЛС по показателям иммунного статуса
Отсутствие выработанных подходов к диагностике ЛС, основанной на оценке иммунологических параметров у лиц без клинических признаков АЗ, стало мотивом для проведения нами собственных исследований. В процессе их выполнения мы уточнили целесообразность определения для диагностики ЛС:
• уровней идентификационных маркеров Т-лимфоцитов (СБ3+, СБ4+, СБ8+), В-лимфоцитов (СБ20+, СБ72+, мембраносвязанных ^М, IgG) и КК-клеток (СБ16+, СБ56+);
• интенсивности активационных процессов в иммунной системе — ее количественно оценивали по фракциям лимфоцитов, несущих антигены СБ25, СБ71, СБ74, СБ95, СБ54, СБ23.
В результате было установлено, что из всех изучавшихся нами клеточных маркеров надежную диагностику ЛС обеспечивает определение лишь функционального активационного антигена СБ54 и позднего дифференцировочного антигена СБ95. Данное заключение основано на том, что аномальное (выше верхней границы нор-
вышение доли клеток с СБ54+-антигеном и СБ95+-антигеном наблюдается у 90 и 80% лиц с ЛС соответственно. У этих же пациентов частота аномального увеличения субпопуляций лимфоцитов с другими определявшимися активационными антигенами оказалась меньше 50%. Следует подчеркнуть, что у пациентов с ЛС и нормальным содержанием СБ54+-клеток во всех случаях отмечается аномальное возрастание доли лимфоцитов с СБ95+-антиге-ном. Можно заключить, что дополнительное определение доли СБ95+-клеток у лиц с нормальным содержанием СБ54+-лим-фоцитов обеспечивает практически 100% подтверждение состояния ЛС. Эти наблюдения имеют очевидное прикладное значение, так как они прямо указывают на то, какие именно СБ-маркеры необходимо количественно определять для выявления ЛС у пациентов с различными проявлениями атопии в периоде ремиссии.
Исходя из полученных результатов мы можем рекомендовать конкретный диагностический алгоритм выявления пациентов с латентной сенсибилизацией (рисунок). У людей с теми или иными АЗ в периоде ремиссии целесообразно определять процентное содержание СБ54+-лимфоцитов. Возрастание доли клеток с этим активационным антигеном выше максимального нормативного значения (по нормативам нашей лаборатории, >9,3%) указывает на наличие ЛС. У пациентов с нормальным уровнем СБ54+-клеток необходимо дополнительно определить процентное содержание лимфоцитов с СБ95+-антиге-ном. Выявление аномального возрастания доли этой субпопуляции лимфоцитов (по нашим данным, >7%) также подтверждает диагноз ЛС. Констатация у пациента нормального процентного содержания клеток с СБ54+- и СБ95+-антигенами исключает вероятность наличия ЛС к каким-либо аллергенам.
Латентная сенсибилизация
Выявленные нами типичные для ЛС изменения иммунологических маркеров указывают на то, что при ЛС ускоряется диф-ференцировка и увеличивается функциональная активность В-лимфоцитов (на что указывает возрастание доли клеток с СБ54+) с одновременным ускорением элиминации активированных лимфоцитов (об этом свидетельствует увеличение частоты экспрессии СБ95+). Можно предположить, что усиление апоптоза активированных лимфоцитов является одним из механизмов, предотвращающих появление клинических симптомов аллергии в условиях иммунологической перестройки, отражающей формирование сенсибилизации к аллергенам. Выделение СБ-маркеров, пригодных для надежной диагностики ЛС, имеет не только прикладное (клинико-диагностическое) значение, но и способствует углублению фундаментальных представлений о характере и направленности иммунных сдвигов при ЛС.
Практическая значимость иммунодиагностики ЛС
Для лучшего понимания практической значимости диагностики ЛС с помощью рекомендуемых нами иммунологических тестов (определения процентного содержания клеток с СБ54+ и СБ95+ в общей популяции лимфоцитов) следует напомнить о тех традиционных проблемах, которые возникают при попытках выявлять Л С с использованием только КАП.
С одной стороны, не вызывает сомнения, что положительные результаты КАП у лиц без манифестных проявлений атопии подтверждают наличие у них ЛС к данному аллергену. Для таких ситуаций КАП можно рассматривать как “золотой стандарт”, а их положительные результаты собственно и позволяют уверенно устанавливать диагноз ЛС.
С другой стороны, приходится учитывать, что отрицательные результаты КАП
Обследуемые лица:
пациенты с проявлениями аллергических реакций со стороны носа, нижних дыхательных путей или кожи в периоде ремиссии
Алгоритм исследования активационных маркеров лимфоцитов для подтверждения или исключения латентной сенсибилизации.
отнюдь не свидетельствуют об отсутствии ЛС. Отрицательные кожные реакции на примененные диагностические аллергены не исключают вероятность положительных результатов на другие аллергены, которые не применялись при постановке КАП у данного пациента. Иными словами, исключение ЛС на основании отрицательных результатов КАП представляется совершенно некорректным, поскольку при постановке КАП технически невозможно ис---------------------Лечебное дело 1.2010
Результаты исследований
пользовать всё бесчисленное множество существующих аллергенов.
Характеризуя диагностический потенциал КАП, приходится констатировать, что кожные пробы могут лишь подтвердить существование ЛС у той части пациентов, у которых случайным образом примененный диагностический аллерген действительно оказался причиной ЛС. Однако КАП никогда не смогут исключить наличия ЛС у лиц с их отрицательными результатами, так как нет никакой уверенности в том, что были использованы “нужные” диагностические аллергены.
Диагностические возможности предлагаемого нами метода иммунологического подтверждения ЛС отличаются от КАП тем, что выявление аномального возрастания процентного содержания СБ54+-и/или СБ95+-клеток во всех случаях указывает на наличие ЛС независимо от того, какой именно аллерген является причиной этого состояния. Определение данных иммунологических маркеров гарантирует выявление всех лиц с ЛС. Недостатком метода иммунодиагностики ЛС является то, что он не позволяет (в отличие от КАП) идентифицировать конкретный аллерген, ставший причиной ЛС.
По нашему мнению, целесообразность выделения лиц с иммунологическими признаками ЛС состоит в том, что именно у таких пациентов следует использовать при постановке КАП расширенный спектр диагностических аллергенов для уточнения конкретного причинного фактора ЛС. Идентифицированная благодаря этому причина ЛС может служить основанием для выработки целенаправленных рекомендаций по исключению контакта с аллергеном.
Выделенным по иммунологическим критериям лицам с ЛС представляется оправданным назначать курсы профилактической терапии, направленной на укрепление супрессорного звена иммунитета. Данная
рекомендация аргументируется тем, что ЛС к тем или иным аллергенам со временем с большой частотой (до 60% в течение ближайших 3—4 лет) переходит в клинически выраженную форму атопии. В рамках такой терапии могут использоваться нуклеинат натрия, миелопид, ликопид, левамизол и др., которые активизируют супрессорную функцию клеточного иммунитета за счет подавления дифференцировки клеток, продуцирующих ^Е, а также ингибирования Т-хелперов и Т-киллеров, участвующих в аллергических реакциях.
Оценку эффективности проводимой иммунокоррекции целесообразно осуществлять с учетом динамики тех же иммунологических маркеров. Если у пациента с типичными для ЛС отклонениями уровней СБ54- и СБ95-позитивных клеток удается в результате профилактических мероприятий нормализовать количественный состав этих клеток, то это означает успех проводимой терапии. И наоборот, сохранение или усугубление описанных сдвигов свидетельствует о неэффективности проводимого лечения и требует изменения терапевтической тактики.
В заключение следует подчеркнуть, что предложенный нами алгоритм иммунодиагностики латентной сенсибилизации характеризуется достаточной простотой, поскольку основан на оценке уровней всего лишь двух СБ-маркеров из множества существующих. Это делает доступным иммунодиагностику ЛС в обычных клинических лабораториях, применяющих иммунологические методы, а также впервые позволяет объективно оценивать результаты любой иммунокорригирующей терапии, направленной на устранение латентной сенсибилизации — состояния, которое является фактором риска для развития клинических проявлений атопических заболеваний.
Латентная сенсибилизация
Рекомендуемая литература
Квятковская С.В. Обнаружение латентной сенсибилизации у клинически здоровых лиц // Мед. иммунол. 2004. Т 6. № 3. С. 269—271.
Порядин Г.В., Шарпань Ю.В., Оршанко А.М. и др. Особенности иммунного статуса у лиц с латентной сенсибилизацией // Рос. иммунол. журн. 2009. Т 3(12). № 2. С. 177-183.
AssingK, Bodtger U., Poulsen L.K. et al. Grass pollen symptoms interfere with the recollection of birch pollen symptoms — a prospective study of suspected, asymptomatic skin sensitization // Allergy. 2007. V. 62. № 4. P. 373—377.
AssingK., Nielsen C.H., Poulsen L.K. Immunological characteristics of subjects with asymptomatic skin sensitization to birch and grass pollen // Clin. Exp. Allergy. 2006. V. 36. № 3. P. 283—292.
Bodtger U. Prognostic value of asymptomatic skin sensitization to aeroallergens // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 4. № 1. P. 5—10. Cetinkaya F, Ozturk A.O., Kutluk G, Erdem E. Penicillin sensitivity among hospital nurses without a history of penicillin allergy // J. Adv. Nurs. 2007. V. 58. № 2. P. 126-129.
Golden D.B., Marsh D.G., Kagey-Sobotka A. et al. Epidemiology of insect venom sensitivity // JAMA. 1989. V. 262. № 2. P. 240-244.
Jensen B.M., Assing K., Hummelshoj L. et al. Are basophil histamine release and high affinity IgE receptor expression involved in asymptomatic skin sensitization? // Allergy. 2006. V. 61. № 3. P. 303-310.
Mari A., Scala E, DAmbrosio C. et al. Latex allergy within a cohort of not-at-risk subjects with respiratory symptoms: prevalence of latex sensitization and assessment of diagnostic tools // Int. Arch. Allergy Immunol. 2007. V. 143. P. 135-143.
Pathophysiological, Clinical and Diagnostic Aspects of Latent Sensibilization G.V. Poryadin, Yu.V. Sharpan, A.M. Orshanko, and Zh.M. Salmassi
The contemporary views on etiology, pathogenesis and clinical significance of latent sensibilization are presented. Original data about rational methods of immunodiagnostic of latent sensibilization are presented.
Key words: latent sensibilization, lymphocytes CD antigens.
Книги Издательского холдинга “Атмосфера”
Заболевания органов дыхания при беременности / Под ред. Чучалина А.Г., Фассахова Р.С.
Заболевания органов дыхания — наиболее часто встречающаяся экстраге-нитальная патология при беременности. За последние годы с новой остротой встала проблема пневмоний у беременных, связанная с эпидемиями гриппа. Произошли изменения в вопросах классификации бронхиальной астмы. Отечественными врачами достигнуты серьезные успехи в лечении муковис-цидоза, позволившие пациенткам с этой тяжелой патологией не только доживать до детородного возраста, но и успешно вынашивать беременность. Освещению современного состояния проблемы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания у беременных и посвящена данная монография. В отдельной главе рассмотрены особенности диагностики, клиники и лечения заболеваний верхних дыхательных путей у беременных. 140 с.
Для широкого круга специалистов — пульмонологов, акушеров-гинекологов, педиатров, аллергологов, ЛОР-специалистов и врачей общей практики.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
