CC BY
24
Папилломавирусные вакцины в сохранении здоровья подрастающего поколения
Р.Я. Мешкова
ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ,
кафедра клинической иммунологии и аллергологии
Papillomavirus vaccines in preservation of health of rising generation
R.Ya. Meshkova
The family of human papilloma viruses includes a large number of genetically related viruses. Many of these cause warts, including the warts commonly found on the skin. Another group of HPV preferentially infect the mucosal surfaces of the genitals, including the penis, vagina, vulva and cervix. One group of HPV that infect the genitals causes soft warts, often designated condylomata acuminata. These genital warts are quite common and rarely if ever become cancerous. The most common of these low-risk HPV types are designated HPV 6 and 11. The second group of viruses, termed high-risk HPV types, is associated with the development of cervical cancer. Individuals infected with these viruses are at higher risk for the development ofprecancerous lesions. Now the main role of a HPV in occurrence of cervical intraepithelial neoplama is proved. HPV vaccines have shown the clinical and immunological efficiency and high safety.
На сегодняшний день считается доказанным тот факт, что вирусы папилломы человека (ВПЧ) играют решающую роль в возникновении рака шейки матки (РШМ). Согласно данным многочисленных международных контролируемых исследований, в 99,7% случаев в опухолевых клетках при РШМ обнаруживают различные виды вирусов [1]. ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тканям (например, коже, слизистым оболочкам) вне зависимости от их локализации. На сегодняшний день известно более 150 вирусов папилломы человека, причем 40 из них могут передаваться от человека к человеку путем сексуальных контактов, среди них — 15 онкоген-ных типов. Трансмиссия вирусов может осуществляться в генитальную, анальную или оральную зоны.
Инфицирование происходит путем проникновения вируса через микроскопические травмы кожи или слизистых. Большинство ВПЧ-инфи-цированных не имеют клинических симптомов и очищаются от инфекции без лечения в течение нескольких лет. Однако внутриклеточная перси-стенция вируса в ряде случаев может привести к онкотрансформации клеток и развитию рака. В подавляющем большинстве случаев инвазивного цервикального рака наблюдается ассоциация с ВПЧ 16 и 18 типов, за ними следуют ВПЧ 45 и 31 типов, а аденокарцинома чаще ассоциирована с ВПЧ 45 типа. По данным F.X. Bosch et al. (2009) ДНК ВПЧ определяются в 100% случаев в опухолевых клетках при РШМ, причем более чем в 70% случаев во всем мире идентифицируются ВПЧ 16 и 18 типов.
Однако и другие типы вирусов потенциально могут приводить к доброкачественным или злокачественным новообразованиям. Так, ВПЧ 1, 4, 6 и 11 типов обладают тропностью к коже и ассоциированы с появлением у инфицированных доброкачественных новообразований, таких как обыкновенные бородавки на руках, подошвенные бородавки. ВПЧ 6 и 11 типов, являющиеся низ-коонкогенными, обладают тропностью к эпителию аногенитальной зоны и слизистой гортани и могут вызвать появление генитальных бородавок и папиллом гортани. ВПЧ 16, 18, 33, 45 типов также обладают тропностью к эпителию аногени-тальной области и слизистой оболочке ротоглотки, причем ВПЧ 16 и 18 типов выявляют в 100% случаев у больных с РШМ, а также при раке ротоглотки и ЦИН 1-3 степени (цервикальная интраэпителиальная неоплазия). Эти типы вирусов относятся к высокоонкогенным. В последние годы показано, что ВПЧ 5, 8, 38 типов, тропные к коже, также имеют высокий онкогенный риск и ассоциированы с возникновением немеланома-тозного рака кожи (S. Roberts, L.S. Young, 2009).
12
Структура ВПЧ представляет собой двухцепо-чечную кольцевидную молекулу ДНК диаметром 55 нм, состоящую из 8000 нуклеотидных оснований. Оболочка вирусов сферическая и состоит из 72 капсомеров, которые в свою очередь представлены двумя белковыми молекулами L1 и L2, причем более крупная молекула L1 способна к экспрессии и самопроизвольной сборке в виде вирионов [1]. Это свойство было использовано при создании профилактических вакцин. Всего геном ВПЧ кодирует образование восьми белков. Помимо L1 и L2 оболочечных белков, в структуре вирусов имеются белки, играющие решающую роль в канцерогенезе (Е6, Е7).
ВПЧ имеют целый ряд особенностей жизненного цикла, позволяющих вирусам ускользать от действия иммунной защиты человека. Вирус проникает в эпителиальную клетку через базаль-ную мембрану. Далее происходит высвобождение вирусного генома из оболочечных структур и проникновение его в клеточное ядро. В ядре вирусный геном находится в виде кольцевидной эписомы и реплицируется с образованием до 100 копий в клетке. По мере того как делится инфицированная клетка, происходит репликация вирусного генома и распределение его между дочерними клетками. Таким образом, при нормальном течении инфекционного процесса между циклом репликации вируса и жизненным циклом самой инфицированной клетки имеется четкая связь. Под влиянием вирусных белков Е6 и Е7 происходит увеличение пролиферативной активности ВПЧ-инфицированных клеток вплоть до неконтролируемой пролиферации, а пораженные клетки становятся «бессмертными», иными словами возникает онкотрансфор-мация.
С тех пор как стало понятно, что ВПЧ ассоциированы со злокачественными и доброкачественными новообразованиями, началась разработка вакцин против этой инфекции. Создание вакцин против папилломавирусной инфекции в корне изменило существующую концепцию вак-цинопрофилактики в целом: а именно, в отличие от противоинфекционной вакцинации, основная цель которой состоит в предотвращении инфекций, вызывающих жизнеугрожающие состояния, главной целью вакцинации против ВПЧ является профилактика вирусной инфекции как фактора,
ассоциированного с онкотрансформацией и риском возникновения рака.
История создания вакцин против папиллома-вирусной инфекции берет свое начало в середине 1980-х годов, когда параллельно в нескольких исследовательских центрах Америки и Австралии были начаты эти работы. Успех в создании таких вакцин пришел тогда, когда ученым удалось создать технологию клонирования гена главного капсидного L1 протеина (major capsid protein) вируса (ВПЧ-16) с дальнейшей успешной экспрессией его в разных рекомбинантных эукарио-тических системах. Возможность самосборки полученных L1 в виде белковых капсидов, не содержащих вирусной ДНК («пустых» вирусоподобных частиц), привела к созданию современных вакцин против ВПЧ.
С момента открытия способности рекомби-нантного L1-капсидного протеина ВПЧ к самоорганизации и формированию вирусоподобных частиц (VLP-virus like protein), напоминающих по морфологическому и антигенному составу вирионы ВПЧ, до публикации результатов эффективной вакцинации прошло всего 11 лет.
В 2006 г. в США агентство FDA (U.S. Food and Drug Administration) одобрило первую профилактическую ВПЧ-вакцину, которая получила название Гардасил (Merck). Уже в конце 2007 г. вакцина использовалась в 80 странах мира. В начале 2007 г. было объявлено о создании другой профилактической вакцины — Церварикс, которая была в этом же году лицензирована в Европейском регионе, Австралии, а с 2009 г. разрешена к применению и в США. Обе вакцины разрешены к применению в России.
На сегодняшний день именно эти две профилактические вакцины лицензированы и используются более чем в 100 странах мира как для массовой, так и для индивидуальной добровольной иммунизации. Обе вакцины изготавливаются с использованием адъювантов. В вакцине Церва-рикс используется иммуностимулирующая адъ-ювантная система 04 (AS04; 3-0-desacyl-4'-monophosphoryl lipid A (MPL) и aluminum hydroxide), что позволяет индуцировать более высокий гуморальный и клеточный иммунный ответ.
Вакцина Гардасил изготавливается на основе запатентованного адъюванта аморфного (некри-
13 -
сталлического) Aluminum hydroxyphosphate sulfate (AAHS).
В вакцину Церварикс входит по 20 мкг L1протеина ВПЧ-16 и ВПЧ-18. В вакцину Гардасил входит 40 мкг L1 белка вируса типа 16 и по 20 мкг L1 белка ВПЧ типов 18, 11, 6.
Способ применения вакцины Церварикс: рекомендуется девочкам и женщинам с 10 до 26 лет в дозе 0,5 мл, вводится внутримышечно, в область дельтовидной мышцы. Схема первичной иммунизации состоит из трех введений: 0-1-6 мес.
Способ применения вакцины Гардасил: рекомендуется девочкам и женщинам с 9 до 45 лет в разовой дозе 0,5 мл внутримышечно, в область дельтовидной мышцы. Схема первичной иммунизации состоит из трех введений: 0-2-6 мес. Допускается ускоренная схема вакцинации: 0-1-3 мес. При нарушении схем вакцинации курс прививок считается завершенным, если три вакцинации проведены в течение одного года.
Вакцина Гардасил показала свою эффективность в отношении генитальных бородавок у мужчин, и в октябре 2006 г. получила одобрение FDA (США) к использованию ее у мальчиков и мужчин. С 25 октября 2011 г. вакцина Гардасил рекомендована Advisory Committee on Immunization Practices of CDC (США) для вакцинации мальчиков и мужчин с 13 до 21 г. (ранее не привитых).
Обе вакцины выпускаются в виде суспензии для внутримышечного применения. При их транспортировке и хранении следует соблюдать все правила «холодовой цепи», согласно которым эти адсорбированные вакцины нельзя замораживать.
Как отмечают M. Schiffman и S. Wacholder (2011) [2], в многочисленных клинических исс-следованиях обе вакцины показывают почти 100%-ную профилактическую эффективность у ВПЧ-«наивных» женщин 15-25 лет. Тем не менее эффективность в общей вакцинированной когорте снижается с увеличением возраста привитых, показывая отсутствие терапевтического эффекта против уже приобретенной инфекции. Эти данные предполагают, что вакцинация перед сексуальным дебютом или в период перименархе будет достигать наибольшего снижения риска рака.
Обе вакцины демонстрируют защиту против предраковых нарушений, ассоциированных с онкогенными типами ВПЧ. В работе M. Lehtinen, J.
Paavonen, C.M. Wheeler et al. (2011) [3] проведен анализ результатов четырехлетнего клинического многоцентрового двойного слепого исследования вакцины Церварикс у женщин 15-25 лет по оценке эффективности вакцинации в отношении ЦИН3+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18. Установлено, что в группе ВПЧ-«наивных» (n=5824 чел.) вакцинация была эффективной в 100% случаев, а в общей вакцинированной когорте сексуально активных женщин, получивших одну или более вакцинаций (n=9319 чел.), эффективность составила 45,7%. Следует отметить, что эффективность выше в когорте 15-17-летних и снижается в возрастных группах 18-20 и 21-25 лет.
Число предупрежденных случаев ЦИН1+, ЦИН2+, ЦИН3+ было наиболее высоким у 15-17 летних, что дает основание считать подростков до сексуального дебюта основной целевой когортой для программ массовой иммунизации.
Опыт зарубежных стран по успешному внедрению вакцинации против папилломавирусной инфекции [4] послужил основанием для разработки региональной программы вакцинации девочек в г. Смоленске и Смоленской области. Разработка программы была начата в 2007 г., а практическое начало работы по вакцинации девочек осуществлено впервые в 2009-2010 гг. Следует отметить, что в России разрешена вакцинация как отечественными, так и зарубежными вакцинами, зарегистрированными в установленном порядке. К таким зарегистрированным и разрешенным к применению, но пока не включенным в календарь для массовой иммунопрофилактики, относятся вакцины против папилломави-русной инфекции. В связи с этим огромная роль в положительном решении вопроса о выделении средств для бесплатной вакцинации девочек против ВПЧ-инфекции принадлежит органам законодательной и исполнительной власти города и области.
Важная роль в успешной реализации программы принадлежит также работе с населением. Она включает следующие разделы:
• Информационные программы на местном телевидении и в печати.
• Встречи врачей с родителями учеников в школах.
• Информирование руководства школ и учителей о важности вакцинопрофилактики и графиках проведения вакцинации.
14
• Подписание родителями информированного согласия на проведение вакцинации.
На первом этапе для проведения вакцинации нами была выбрана когорта 12-летних девочек; в последующие годы когорта вакцинируемых была расширена и на сегодняшний день включает в себя девочек 9-12 лет. Вакцинация осуществляется вакцинами Гардасил и Церварикс. Распределение вакцин по школам проводится методом случайной выборки. Графики вакцинации по школам утверждаются соответствующими органами управления здравоохранением. Непосредственно вакцинация проводится на базе медицинских кабинетов в школах. В связи с этим большая роль в успехе вакцинации принадлежит школьным врачам-педиатрам. Координацию работы врачей в школах осуществляло на первом этапе городское Управление здравоохранения, а в 2011-2012 гг. — Департамент здравоохранения области.
Осмотр девочек до и после вакцинации проводят школьные врачи-педиатры; при этом ими осуществляется также:
• заполнение официальной документации на вакцинированных девочек непосредственно в кабинете вакцинации;
• дополнительно составляется регистр привитых девочек с отметкой о течении поствакцинального периода;
• одновременная вакцинация с другими вакцинами не проводится.
Следует отметить, что охват прививками девочек декретированного возраста составил по разным годам от 84 до 96%.
Ниже представлены итоги вакцинации против папилломавирусной инфекции девочек 12 лет в г. Смоленске в 2010 г. Всего привито 1084 девочки 12 лет, из них вакциной Церварикс привито 503 девочки; вакциной Гардасил — 581 девочка.
Сроки проведения трехкратной вакцинации — с марта по сентябрь 2010 г. В 12 случаях по медицинским показаниям третья вакцинация была закончена в ноябре—декабре 2010 г.
Ни в одном случае не было зарегистрировано поствакцинальных осложнений. В единичных случаях имели место прививочные реакции (нежелательные явления), соответствовавшие описанным в инструкциях к вакцинам. Так, из 1084 привитых в 22 случаях (2,03%) отмечались нежелательные явления, из них:
• головокружение в первые 30 мин. после прививки — у 19 чел.
• головная боль в первые 6 часов — у 6 чел.
• обморок на укол — у 1 чел.
• болезненность в месте введения вакцины в первые сутки — у 32%.
• крапивница, возникшая на 7-е сутки после вакцинации, — у 1 чел. (непосредственную связь с прививкой установить не удалось).
В целом обе вакцины переносились хорошо, а приверженность к вакцинации как самих девочек, так и их родителей была высокой.
По данным литературы, вакцины Церварикс и Гардасил показывают одинаковый профиль безопасности. Число нежелательных явлений зарегистрированных в поствакцинальный период (M. Schiffman, S.Wacholder, 2011) при вакцинации Церварикс составило 1,1%, Гардасил — 1,8%.
Показано, что вакцины против ВПЧ обладают клинической и иммунологической эффективностью, одновременно являясь высокобезопасными. Высокий охват вакцинацией девочек до сексуального дебюта позволит предотвратить в будущем значительное число цервикальных раков, а также раков вульвы и влагалища, анальных раков и, возможно, орофарингеальных. Достоверно более высокий уровень специфической защиты подростков, а также высокая профилактическая роль вакцинации в предупреждении развития предраковых заболеваний дает основание считать, что вакцинопрофилактика папилломавирус-ной инфекции — это залог сохранения здоровья населения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вакцины для профилактики рака шейки матки. Под ред. Питера Л. Стерна, Генри С. Китченера. / Пер. с англ. под общ. ред. Г.Т.Сухих, ВН. Прилеп-ской. - М.: Медпресс-информ, 2009. - 190 с.
2. Schiffman M, Wacholder S. Success of HPV vaccination is now a matter of coverage. - Published online November 9, 20ii DOI: 10.i0i6/Si470-2045 (ii) 70324-2.
3. Lehtinen M., PaavonenJ., Wheeler C.M. et al. Overall efficacy of HPV-i6/i8 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year and-of-study analysis of the randomized, double - blind PATRICIA trial. Nov.20ii on line. ■
