CC BY
54
Сахарный диабет. 2015;(1):42-47
Отсутствие ассоциации полиморфных локусов rs5219 гена KCNJ11 и rs757110 гена ABCC8 с долгосрочным ответом на терапию препаратами сульфонилмочевины в Новосибирской области
Бондарь И.А.1, Филипенко М.Л.23, Шабельникова О.Ю.14, Соколова Е.А.2,3
1ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск
(ректор — д.м.н., профессор И.О. Маринкин) 2ФГБУНИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск
(директор — академик РАНВ.В. Власов) 3ФГБОУ ВПО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск
(ректор — д.ф-м.н., профессор М.П. Федорук) 4ГБУЗ НСО Государственная Новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск
(главный врач — А.В. Юданов)
Цель. Препараты сульфонилмочевины (СМ) до настоящего времени широко используются в повседневной клинической практике в лечении больных сахарным диабетом 2 типа (СД2), однако существует значительная вариабельность эффекта препаратов этой группы, которая может быть обусловлена психологическими, социальными, биологическими и генетическими факторами. Целью данного исследования было изучение ассоциации полиморфных локусов rs5219 гена KCNJ11 и rs757110 гена ABCC8 с долгосрочным ответом на терапию препаратами СМ в Новосибирской области.
Материалы и методы. Обследовано 326 больных СД2 в Новосибирской области. В зависимости от уровня HbA1c пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа — пациенты, имеющие целевой HbA1c на фоне монотерапии препаратами СМ (n=53). Вторая группа — пациенты, не достигшие целевого уровня HbA1c на максимальной дозе СМ(n=273). Определение аллелей и генотипов проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени, с использованием TaqMan зондов в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск.
Результаты. Больные СД2 с хорошим ответом на терапию препаратами СМ по сравнению с группой больных с плохим ответом на СМ были старше (65,8±9,1 лет против 61,6±7,9 лет, р<0,01), имели более позднее начало СД2 (59,7±9,2 лет против 48,3±9,3лет, р<0,01), меньшую длительность СД2 (6,1±4,8лет против 13,2±7,3лет, р<0,01) и менее выраженную инсулинорезистентность: инсулин натощак 9,7±6,9мкЕД/мл против 13,6±12,7мкЕД/мл (р<0,05), индексHOMA-IR 3,1±2,2против 6,2±6,0 (р<0,01), триглицериды 1,76±0,83ммоль/л против 2,42±1,97 ммоль/л (р<0,01). Частота аллеля риска Т полиморфного локуса rs5219 гена KCNJ11 в группе больных с хорошим ответом на СМ составила 0,38, в группе с плохим ответом на СМ — 0,38 (х2=0,02, р=0,89). Частота аллеля риска G полиморфного локуса rs757110 гена ABCC8 в группе больных с хорошим ответом на СМ составила 0,40, в группе с плохим ответом на СМ — 0,37 (х2=0,34, р=0,56). Заключение. Проведенное нами исследование показало, что больные СД2 с плохим ответом на терапию препаратами СМ имеют большую длительность диабета, молодой возраст дебюта СД2 и более выраженную инсулинорезистентность по сравнению с пациентами с хорошим ответом на терапию СМ. Ассоциации полиморфных локусов генов KCNJ11 (rs5219) и ABCC8 (rs757110) с долгосрочным ответом на препараты СМ в Новосибирской области выявлено не было. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; инсулинорезистентность; фармакогенетика; препараты сульфонилмочевины; KCNJ11 (rs5219); ABCC8 (rs757110)
Lack of association between KCNJ11 (rs5219) and ABCC8 (rs757110) polymorphisms and sulphonylurea treatment response in type 2 diabetes patients in Novosibirsk region
Bondar' I.A.1, Filipenko M.L.23, Shabel'nikova O.Yu.14, Sokolova E.A.23
'NovosibirskStateMedicalUniversity, Novosibirsk, Russian Federation 2Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Novosibirsk, Russian Federation 3Novosibirsk State University, National Research, Novosibirsk, Russian Federation 4Novosibirsk State Regional Hospital, Novosibirsk, Russian Federation
Aim. Sulfonylureas (SU) are widely used in everyday clinical practice in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). There is a considerable variability in SU effects, which may be caused by psychological, social, biological and genetic factors. The aim
Сахарный диабет. 2015;(1):42-47
of the study was to investigate the association between rs5219 KCNJ11 gene and rs757110ABCC8 gene polymorphism and long-term response to SU-drugs of second and third generation in the Novosibirsk region.
Materials and Methods. 326patients with type 2 diabetes in the Novosibirsk region were examined. Patients were divided into 2 groups, depending on HbA1c level. The first group included patients with target HbA1c levels on SU monotherapy. The second group included patients who did not reach target HbA1c levels on the highest dose of SU. Genotyping of KCNJ11 (rs5219) and ABCC8 (rs757110) was performed by TaqMan real-time PCR (ICBFMSB RAS, Novosibirsk, Russia).
Results. Patients with type 2 diabetes with a good response to SU-therapy compared to the group of patients with a poor response to SU-therapy were older (65.8±9.1 years vs. 61.6±7.9 years, p<0.01), had later onset of type 2 diabetes (59.7±9.2 years vs. 48.3±9.3 years, p <0.01), shorter duration of type 2 diabetes (6.1±4.8 years vs. 13.2±7.3 years, p<0.01) and weak insulin resistance: fasting insulin 9.7±6.9mU/ml vs. 13.6±12.7mU/ml (p<0.05), HOMA-IR 3.1±2.2 vs. 6.2±6.0 (p<0.01), triglycerides 1.76±0.83 mmol/l vs. 2.42±1.97mmol/l (p <0.01). Statistically significant differences between KCNJ11 (rs5219) and ABCC8 (rs757110) genotypes and response to SU-therapy was not found. The frequency of risk allele T polymorphism rs5219 KCNG11 gene in patients with a good response to SU was 0.38 and in the patients with a poor response to SU -0.38 (%2=0.02, р=0.89). The frequency of the risk allele G polymorphism rs757110 ABCC8 gene in patients with a good response to SU was 0.40 and in the patients with poor response to SU -0.37 (x2=0.34, р=0.56).
Conclusion. Patients with type 2 diabetes, who showed poor response to SU-therapy had a longer duration of diabetes, earlier diabetes onset, stronger insulin resistance compared to patients with a good response to SU-therapy. No correlation between rs5219 KCNJ11 gene and rs757110ABCC8 gene polymorphism and long-term response to SU-therapy in T2DM patients in the Novosibirsk region was found.
Key words: type 2 diabetes mellitus;pharmacogenomics; insulin resistance; sulfonylureas; KCNJ11 (rs5219); ABCC8 (rs757110) DOI: 10.14341/DM2015142-47
Сахарный диабет 2 типа (СД2) встречается более чем у 5% населения развитых стран [1]. В современных алгоритмах лечения СД2 препараты сульфонилмочевины (СМ) занимают лидирующие позиции в качестве терапии второй линии в дополнение к мет-формину при недостаточной эффективности последнего, либо, как альтернативный вариант, даже в качестве первой линии терапии, согласно последним рекомендациям IDF (Международная федерация диабета) 2012 г. [2, 3]. Наиболее распространенными побочными эффектами этой группы препаратов является гипогликемия и увеличение массы тела [4, 5, 6]. Известно, что существует значительная вариабельность эффекта препаратов СМ у разных пациентов с СД2. Эта изменчивость может быть обусловлена небиологическими (психологические, социальные), биологическими факторами (нарушение функции печени, почек), может быть связана с фармакокинетикой и фар-макодинамикой лекарственных средств или с фармако-генетическими факторами. Фармакогенетика изучает генетические факторы, которые влияют на эффективность и развитие побочных явлений различных препаратов. Хорошо известно, что препараты СМ могут оказывать сахароснижающий эффект только при сохраненной секреторной способности в-клетки. Препараты СМ вызывают глюкозо-стимулированную секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны в-клетки (SUR1), которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматических мембран (КАТФ) [7, 8]. Как показали исследования последних лет, SUR1 — субъединица КАТФ-канала в-клетки — связывает с высокой константой сродства препараты СМ, однако эта константа различна для разных препаратов СМ. Самой слабой константой обладает препарат 1 генерации — толбутамид, самой высокой —
глибенкламид, по-видимому, этим фактом и объясняются различия в сахароснижающей активности препаратов, поскольку, чем выше сродство препарата к рецептору, тем длиннее его ингибирующее влияние на Кд-ф-канал и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в в-клетки ионов Са++, что чревато развитием гипогликемических состояний. Рецептор БИЮ кодируется геном АВСС8, белок Юг6.2 КдТФ-канала кодируется геном КСШ11. Мутации в генах КСШ11 и АВСС8 были установлены при неонатальном СД [9]. Прорыв фар-макогенетических исследований показал, что препараты СМ могут исправить дефект, вызванный мутацией в генах КСШ11 или АВСС8. Было показано, что при неонатальном СД (ранее данный тип диабета относили к СД1) перевод с долгосрочной инсулинотерапии на СМ сопровождался стойкой компенсацией углеводного обмена [10, 11]. Ассоциация полиморфных локусов КСШ11 (Е23К) и АВСС8 (Б1369Л и др.) активно исследовалась в последние два десятилетия [12, 13, 14]. Florez и соавт. показали в 2004 г., что у европейцев, азиатов и афро-американцев между Е23К (КСЖ11) и Б1369Л (АВСС8) сильное неравновесие по сцеплению (г2>0,98) [15]. По оценкам авторов, необходимо более 120 000 пар пациент/контроль, чтобы выявить, какой из этих двух полиморфных локусов ассоциирован сильнее. Согласно нашим оценкам, неравновесие по сцеплению этих двух локусов у жителей Сибири меньше (г2=0,56, данные в печати), что делает целесообразным выбор обеих полиморфных замен для дальнейших фарма-когенетических исследований при СД2 у жителей Сибири.
Цель
Изучение ассоциации полиморфных локусов ге5219 гена КСШ11 и ге757110 гена АВСС8 с долгосрочным от-
43
1/2015-\
Сахарный диабет. 2015;(1):42-47
ветом на терапию препаратами СМ в Новосибирской области.
Материалы и методы
Проведено одномоментное поперечное обследование 2000 больных СД2 на базе передвижного лечебно-профилактического модуля (Диамобиль) в районах Новосибирской области. Из 2000 обследованных с СД2 была сформирована группа из 326 больных (76 мужчин и 250 женщин), получавших препараты СМ. Все пациенты с момента постановки диагноза и до включения в исследование получали монотерапию препаратами СМ. Другие сахароснижающие препараты у данной группы больных ранее не использовались. Исключались пациенты с СД1, гестационным диабетом, другими типами диабета, при наличии СД2 исключались больные с низким уровнем инсулина натощак, с раком, сердечной недостаточностью функциональных классов 3—4 в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (КУНА), сопутствующим лечением кортикостероидами или эстрогенами, алкоголизмом, наркоманией, деменцией или серьезными психическими расстройствами. Всем 326 больным исследовали уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе ВЮ-КАВБЮ, проводили общеклиническое обследование. В зависимости от уровня НЬА1с пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа — больные, имеющие целевой НЬА1с на фоне монотерапии препаратами СМ (<7,0%). Вторая группа — пациенты, не достигшие целевого уровня НЬА1с на максимальной дозе СМ. В исследование не включали больных СД2 с первично плохим ответом на терапию СМ в течение первого года от начала заболевания, пациентов, у которых целевые показатели не были достигнуты из-за недостаточной дозы препаратов СМ и получающих СМ в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. Средний возраст в сформированных группах составил 61,9±8,0 лет (в группе 1 — 65,8+9,1 лет, в группе 2 — 61,6±7,9 лет, р<0,01). Длительность СД2 варьировала от 1 года до 47 лет и в среднем составила 12,3+7,7 лет (в группе 1 — 6,1+4,8 лет, в группе 2 — 13,2+7,3 лет, р<0,01). Полная клинико-лабораторная характеристика обследованных больных приведена в таблице 1.
Выделение ДНК и генотипирование полиморфных локусов гб5219(Е23К) гена КСШ11 и гб757110(81369А) гена АВСС8 проводили в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов. ПЦР проводили в конечном объеме 25 мкл, содержащем 65 мМТйб-НО (рН 8,9), 24 мМ сульфата аммония; 3,5 мМMgQ2; 0,05% Tween-20; 0,2 мМаЭТР; 300 нМ каждого праймера; по 100 нМTaqMan-зондов, конъю-гированных с FAM или Я60; 200 мкМ-ные ёКТР, 20—100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. Амплификация проводилась с помощью амплификатора
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных
Параметр Группа 1 n=53 Группа 2 n=273 Р
М/Ж 14/39 62/211 >0.05
Возраст, лет 65,8±9,1 61,6±7,9 <0,01*
Длительность СД, годы 6,1±4,8 13,2±7,3 <0,01*
Возраст дебюта СД, лет 59,7±9,2 48,3±9,3 <0,01*
ИМТ, кг/м2 32,4±5,8 33,2±6,8 >0,05
Препарат СМ: Гликвидон, % Глибенкламид, % Гликлазид МВ, % Глимепирид, % 3,8 35,9 52,8 7,5 2,7 41,4 38,7 17,1 Х2=4,41, р=0,22
иьд1с, % 6,5±0,6 10,2±1,8 <0,01*
Инсулин натощак, мкЕД/мл 9,7±6,9 13,6±12,7 <0,05*
Индекс ИОМД-^ 3,1±2,2 6,2±6,0 <0,01*
Индекс ИОМД^В 36,4±34,1 33,0±31,4 >0,05
Креатинин, мкмоль/л 85,2±18,2 85,9±31,1 >0,05
СКФ, мл/мин х1,73 м2 69,7±17,3 72,4±21,5 >0,05
Холестерин общий, ммоль/л 5,7±1,3 6,1±1,5 <0,05*
Триглицериды, ммоль/л 1,76±0,83 2,42±1,97 <0,01*
ЛПВП, ммоль/л 1,36±0,30 1,35±0,33 >0,05
АЛТ, ЕД/л 27,4±21,2 24,9±16,9 >0,05
* - t-критерий Стьюдента, статистически значимое различие, р<0,05
CFX384 (Bio-Rad, США) в следующих условиях: начальная денатурация 3' при 96°С; затем 50 циклов, включающих денатурацию при 96°С-8 сек, отжиг праймеров и последующую элонгацию при Тотж = 62°С для rs5219 и Тотж=60°С для rs757110 в течение 40 сек (каждый шаг сопровождался регистрацией флюоресцентного сигнала в диапазонах, соответствующих интервалам флюоресценции флюорофоров FAM и R6G). Для определения генотипа полиморфного локуса rs5219 использовали следующие олигонуклеотиды:
5'-ATACGTGCTGACACGCCTG-3';
5'-TGCCTTTCTTGGACACAAAGC-3';
5'-R6G-ACCCTGCCGAGCCCA-BHQ-3';
5'-FAM-ACCCTGCCAAGCCCA-BHQ-3';
Для rs757110:
5'-CTACGACAGCTCCCTGAAGC-3';
5'-TGACTGCGAAGCCATCC-3';
5'-FAM-CCCTCATCTCCCCTGGACA-BHQ-3';
5'-R6G-CCCTCATCGCCCCTGG-BHQ-3'.
Статистический анализ
Использовали стандартный описательный и сравнительный анализ. При нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD), при асимметричном — в виде медианы (Ме) и 25 и 75 процентиля [25; 75]. Для сравнения частоты аллелей между группами использовали х2. Для оценки межгрупповых различий проводился дисперсионный анализ (ANOVA). Критический уровень значимости принимали равным 0,05. Соответствие равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью точного теста Фишера.
5
44
Сахарный диабет. 2015;(1):42-47 Таблица 2
Отсутствие ассоциации полиморфных локусов ^757110 (S1369A) гена АВСС8 и ге5219 (E23K) гена КСЫЛ1 c ответом на терапию
препаратами сульфонилмочевины в Новосибирской области
Гены и полиморфизм Генотип аллель Все больные, n=326 Группа 1, n=53 Группа 2, n=273 Р
KCNJ11 rs5219 (E23K) C/C 126 (38,6%) 18 (34,0%) 108 (39,6%) Х2=0,34, df=1 р=0,56
C/T 158 (48,5%) 28 (52,8%) 130 (47,6%)
T/T 42 (12,9%) 7 (13,2%) 35 (12,8%)
С 0,67 0,60 0,63
T 0,33 0,40 0,37
ABCC8 rs757110 (S1369A) T/T 120 (36,8%) 18 (34,0%) 108 (39,6%) Х2=0,02, df=1 р=0,89
T/G 162 (49,7%) 30 (56,6%) 132 (48,3%)
G/G 44 (13,5%) 5 (9,4%) 39 (14,3%)
T 0,66 0,62 0,62
G 0,34 0,38 0,38
G 0,33 0,40 0,37
Для статистической обработки использован пакет статистики Genetics программного обеспечения R-project (www.r-project.org) и программа Statistica 6.0.
Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №52, от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.
Результаты исследования
При анализе клинических данных было отмечено, что больные СД2 с хорошим ответом на терапию препаратами СМ по сравнению с группой больных с плохим ответом на СМ были старше (65,8±9,1 лет против 61,6±7,9 лет, р<0,01), имели более позднее начало СД2 (59,7±9,2 лет против 48,3±9,3 лет, р<0,01), меньшую длительность СД2 (6,1±4,8 лет против 13,2±7,3 лет, р<0,01) и не имели гендерных различий, различий по ИМТ,
виду препаратов СМ (табл. 1). Выявлено, что пациенты с плохим ответом на СМ отличались от группы больных СД2 с хорошим ответом на СМ более выраженной инсулинорезистентностью: инсулин натощак 13,6±12,7 мкЕД/мл против 9,7±6,9 мкЕД/мл (р<0,05), индекс HOMA-IR 6,2±6,0 против 3,1±2,2 (р<0,01), три-глицериды 2,42±1,97 ммоль/л против 1,76±0,83 ммоль/л (р<0,01). Статистически значимых различий по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уровню аланинами-нотрансферазы (АЛТ) получено не было (см. табл. 1).
Определены генотипы полиморфных локусов ^5219^23^ гена КСШ11 и гз757110 (S1369A) гена АВСС8 в зависимости от ответа на терапию СМ (табл. 2).
Распределение генотипов обоих полиморфных локу-сов статистически значимо не отклонялось от равновесия Харди-Вайнберга. Статистически значимых различий генотипов полиморфных локусов ге5219 ^23^ гена КСШИ и ^757110 (S1369A) гена АВСС8 с ответом на терапию препаратами СМ получено не было (см. табл. 2).
Таблица 3
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от генотипов полиморфных маркеров ^5219^23^ гена КСЫЛ1 и ^757110 (S1369A) гена АВСС8
Параметр Генотип ABCC8 rs757110 (S1369A) Р
t/t n=120 T/G n=162 G/G n=44
Возраст, лет 61,1±7,5 61,9±8,1 64,2±8,7 0,39
Длительность СД, лет 11,9±7,3 12,2±8,2 13,4±7,3 0,41
Возраст дебюта СД2, лет 49,1±9,8 49,6±11,2 50,9±10,3 0,23
ИМТ, кг/м2 33,4±6,5 33,0±6,3 31,7±5,9 0,64
Базальный инсулин, мкЕД/мл 9,3±5,9 11,3±10,2 14,8±9,8 0,15
HOMA-IR 4,1±3,0 4,1±4,0 5,9±5,7 0,60
HOMA-FB 34,8±23,5 49,9±37,3 74,5±34,1 0,13
Генотип KCNJ11 rs5219 (E23K)
С/С n=126 С/Т n=158 Т/Т n=42
Возраст, лет 61,7±7,2 61,3±8,1 64,8±9,3 0,07
Длительность СД, лет 12,8±7,7 11,6±7,9 13,2±7,6 0,32
Возраст дебюта СД2, лет 48,9±10,3 49,7±10,5 51,5±11,5 0,21
ИМТ, кг/м2 33,7±6,5 32,7±6,3 31,8±5,7 0,46
Базальный инсулин, мкЕД/мл 9,1±6,1 12,1±10,9 12,0±6,3 0,05
HOMA-IR 3,8±2,7 4,6±5,2 4,4±2,7 0,17
HOMA-FB 33,8±23,2 52,1±37,4 65,6±37,6 0,08
45
1/2015~\
Сахарный диабет. 2015;(1):42-47
Частота аллеля риска G полиморфного rs757110 (S1369A) гена ABCC8, ассоциированного с худшим ответом на терапию препаратами СМ, в обеих группах была одинаковой и составила 0,38 (х2=0,02, р=0,89). Частота аллеля риска Т полиморфного локуса rs5219(E23K) гена KCNJ11, также ассоциированного с худшим ответом на терапию препаратами СМ, в группе больных с хорошим ответом на СМ составила 0,40 в группе с плохим ответом на СМ 0,37 (х2=0,34, р=0,56) (см. табл. 2).
Не обнаружено статистически значимых различий клинических и лабораторных параметров между генотипами полиморфных маркеров rs5219(E23K) гена KCNJ11 и rs757110 (S1369A) гена ABCC8у больных СД2 (табл. 3).
Обсуждение
Наши данные согласуются с исследованием UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), в котором была проанализирована группа из 363 пациентов, получавших в качестве терапии первой линии производные СМ. В данном исследовании оценивали результат двух измерений глюкозы плазмы натощак в течение первого года лечения, уровень HbA1c не анализировали. Авторы не обнаружили статистически значимых ассоциаций между полиморфными локусами генов KCNJ11 rs5219(E23K) и ABCC8 rs757110 (S1369A) и ответом на терапию СМ, а также клиническими характеристиками больных СД2. Так как в ходе исследования UKPDS проводили титрацию дозы СМ, то это, возможно, также повлияло на отсутствие ассоциации полиморфных локусов генов KCNJ11 rs5219(E23K) и ABCC8 rs757110 (S1369A) с эффектом препаратов СМ на гликемический контроль [16]. Недавно опубликованное исследование Klen J и др. также не выявило влияния полиморфных локусов генов KCNJ11 rs5219(E23K) и ABCC8 rs757110 (S1369A) на уровень HbA1c, дозу препаратов СМ и клинические характеристики у обследованных 156 больных СД2 [17].
Тем не менее, ряд исследователей установили, что наличие аллеля риска Т полиморфного локуса KCNJ11 rs5219(E23K) и аллеля риска G полиморфного локуса ABCC8 rs757110 (S1369A) ассоциировано с худшим ответом на терапию препаратами СМ у больных СД2. Самое крупное исследование, которое выявило данную ассоциацию, было проведено в Китае. В исследование был включен 661 пациент. Полиморфные маркеры генов KCNJ11 rs5219(E23K) и ABCC8 rs757110 (S1369A) были связаны с уменьшением глюкозы плазмы натощак. Ассоциация полиморфного маркера гена ABCC8 rs757110
(S1369A) с ответом на терапию СМ была воспроизведена в независимой когорте из 607 пациентов. В комбинированном анализе обеих групп, субъекты с генотипом Т/Т гена ABCC8 имели значительно большее снижение глюкозы плазмы натощак (P<0,001) и 2-часовой глюкозы в плазме (P<0,003), и только пограничное снижение HbA1c (1,7 против 1,0 СД2 4%, р=0,06), по сравнению с пациентами с G/G генотипом [18, 19].
На европейской популяции Яворский М. с соавт. выявили ассоциацию между KCNJ11 rs5219(E23K) и эффективностью гликлазида. В исследование был включен 101 пациент, получавший гликлазид после отсутствия эффекта от монотерапии метформином. В доминирующей модели носители аллеля 23Lys (аллель С) имели большее снижение HbA1c после 6 месяцев терапии препаратами СМ по сравнению с носителями генотипа 23Glu/23Glu (генотип Т/Т) (1,04±0,10 против 0,79±0,12%, р=0,036) [20]. Другое исследование, выполненное в группе 525 итальянских больных СД2, показало, что носители аллеля 23Lys (аллель С) значительно реже имели вторичную резистентность к СМ. В этом исследовании отсутствие эффекта от сахароснижающей терапии оценивали по уровню гликемии натощак при лечении препаратами СМ в качестве препарата первой линии и метформина в качестве препарата второй линии, при отсутствии эффекта от монотерапии СМ [21].
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что больные СД2 с плохим ответом на терапию препаратами СМ имеют большую длительность диабета, более молодой возраст дебюта заболевания и более выраженную инсулинорезистентность по сравнению с пациентами с хорошим ответом на СМ. Нами не было выявлено ассоциации полиморфных локусов генов KCNJ11 rs5219(E23K) и ABCC8 rs757110 (S1369A) с долгосрочным ответом на препараты СМ в Новосибирской области, однако делать однозначный вывод, что такая ассоциация отсутствует, преждевременно. Необходимо продолжить исследования в данном направлении с увеличением размера выборки, анализом вида препаратов СМ и динамическим наблюдением за показателями эффективности сахароснижающей терапии.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.
Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов при написании данной статьи.
5
46
5. Best JD, Drury PL, Davis TM, et al. Glycemic control over 5 years in 4,900 people with type 2 diabetes: real-world diabetes therapy
in a clinical trial cohort. Diabetes care. 201 2;35(5):1 1 65 — 1 1 70. 15. doi: 10.2337/dc11-1307
6. Drury PL, Cundy T. Glycemic management of type 2 diabetes mellitus. The New England journal of medicine. 2012;367(2):182. 16. doi: 10.1056/NEJMc1205238#SA2
7. Shyng S-L, Nichols C. Octameric stoichiometry of the KATP channel complex. The Journal of general physiology. 1997;110(6):655-664.
8. Ashcroft F, Gribble F. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role 1 7. in health and disease. Diabetologia. 1999;42(8):903-919.
9. Hattersley A, Bruining J, Shield J, et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric diabetes. 2009;10 Suppl 12:33-42. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00571.x 18.
10. Pearson ER, Flechtner I, Njölstad PR, et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6. 2 mutations. New England Journal of Medicine. 2006;355(5):467-477.
11. Lang VY, Fatehi M, Light PE. Pharmacogenomic analysis of ATP-sensitive 19. potassium channels coexpressing the common type 2 diabetes risk variants E23K and S1369A. Pharmacogenetics and genomics. 2012;22(3):206-214.
doi: 10.1097/FPC.0b013e32835001e7 20.
12. Qiu L, Na R, Xu R, et al. Quantitative assessment of the effect of KCNJ11 gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes. PloS one. 2014;9(4):e93961.
doi: 10.1371/journal.pone.0093961 21.
13. Gong B, Yu J, Li H, et al. The effect of KCNJ11 polymorphism on the risk of type 2 diabetes: a global meta-analysis based on 49 case-control studies. DNA and cell biology. 2012;31(5):801-810. doi: 10.1089/dna.2011.1445
14. Qin LJ, Lv Y, Huang QY. Meta-analysis of association of common variants in the KCNJ11-ABCC8 region with type 2 diabetes.
Сахарный Аиабет. 2015;(1):42-47
Genetics and molecular research: GMR. 2013;12(3):2990-3002. doi: 10.4238/2013.August.20.1
Florez JC, Burtt N, de Bakker PI, et al. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. Diabetes. 2004;53(5):1360-1368 Gloyn AL, Hashim Y, Ashcroft SJ, et al. Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SUR1 and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association. 2001;18(3):206-212. Klen J, Dolzan V, Janez A. CYP2C9, KCNJ11 and ABCC8 polymorphisms and the response to sulphonylurea treatment in type 2 diabetes patients. European journal of clinical pharmacology. 2014;70(4):421-428. doi: 10.1007/s00228-014-1641-x
Feng Y, Mao G, Ren X, et al. Ser1369Ala Variant in Sulfonylurea Receptor Gene ABCC8 Is Associated With Antidiabetic Efficacy of Gliclazide in Chinese Type 2 Diabetic Patients. Diabetes care. 2008;31(10):1939-1944. doi: 10.2337/dc07-2248
Zhang H, Liu X, Kuang H, et al. Association of sulfonylurea receptor 1 genotype with therapeutic response to gliclazide in type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice. 2007;77(1):58-61. doi: 10.1016/j.diabres.2006.10.021 Javorsky M, Klimcakova L, Schroner Z, et al. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas. European journal of internal medicine. 2012;23(3):245-249. doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.018 Sesti G, Laratta E, Cardellini M, et al. The E23K Variant of KCNJ11 Encoding the Pancreatic ß-Cell Adenosine 5'-Triphosphate-Sensitive Potassium Channel Subunit Kir6.2 Is Associated with an Increased Risk of Secondary Failure to Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91(6):2334-2339. doi: 10.1210/jc.2005-2323
Бондарь Ирина Аркадьевна Филипенко Максим Леонидович
Шабельникова Олеся Юрьевна
Соколова Екатерина Алексеевна
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО Новосибирский Государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация к.б.н., руководитель лаборатории «Фармакогеномика» ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН; ФГБОУ ВПО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Российская Федерация к.м.н., руководитель областного эндокринологического центра ГБУЗ НСО Новосибирская областная клиническая больница, ассистент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО Новосибирский Государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация
E-mail: odc@oblmed.nsk.ru
инженер лаборатории фармакогеномики ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, ФГБОУ ВПО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Российская Федерация
