CC BY
33
9В
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ЙдЕаЖИ1иаЯ1ХИйкВпИя1И1ВнКВЙдпИя
ОЦЕНКА ТУМОРИЦИДНОГО ЭФФЕКТА УЛЬТРАЗВУКА В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Г.В. Хамитова
Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
Хамитова Гульшат Валиевна, доцент кафедры акушерства и гинекологии КГМУ, канд. мед. наук,
420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул.Бутлерова, 49, тел. 8 (843) 36-06-52, 8-937-289-29-06, e-mail: khgv67@mail.ru
В обзоре литературы приводится анализ данных, отечественных, и зарубежных, исследователей по изучению канцерицидного эффекта различных, режимов и доз ультразвуковой энергии в экспериментах, на перевивных, опухолях, и в клинике онкологии. Дана оценка повреждающего воздействия ультразвука на клетки опухоли. Обобщены данные, характеризующие общую и местную реакции организма на ультразвуковое воздействие.
Ключевые слова: ультразвуковые колебания, нервнорефлекторные реакции.
ULTRASOUND TUMORICIDICAL EFFECT IN EXPERIMENTAL CLINICAL RESEARCHES
G.V. Khamitova
Kazan State Medical University
Having made a literature review, the writers of the article analyze the data of native and foreign experts studying the cancericidical effect of different ultrasound energy conditions and doses during experiments with transplantable tumors. They also estimate the ultrasound deleterious effect on tumor cells, and integrate the data characterizing constitutional and local organism reactions on the ultrasound effect.
The Key words: ultrasonics, neuroreflex, reactions.
Впервые ультразвуковые (УЗ) колебания для разрушения злокачественных новообразований в эксперименте применялись японскими исследователями №к1пага и Kobayashi в 1934 году, которые отметили усиление роста внутрикожно перевитой аденокарциномы у мышей при озвучивании ее УЗ интенсивностью 2,2 Вт/см2 при экспозиции 1 мин. Позднее было показано, что противоопухолевое действие УЗ зависит от применяемой дозы [23]. Увеличение интенсивности УЗ колебаний до 5,5 Вт/ см2 при озвучивании карциномы Уокера приводило к замедлению её роста. Полученный эффект авторы объясняли термическим действием УЗ. Дальнейшие эксперименты, проведенные рядом исследователей при применении различных режимов озвучивания [17], также показали, что УЗ колебания вызывают торможение роста перевивных опухолей [2,3,26], индукцию апоптоза [16].
При гистологическом исследовании материала наблюдалась четко ограниченная зона действия УЗ энергии в пределах опухоли. Ядра клеток опухоли набухали и распадались, образуя гомогенную массу. Кровеносные сосуды были резко расширены, а стенки их в ряде случаев повреждены. Показано также, что разрушение опухоли было связано как с механическим, так и с термическим действием УЗ. При озвучивании саркомы Иенсена, привитой с одной стороны туловища, получали также и рассасывание противоположно расположенного узла, что связано с протекающими в организме иммунными процессами, что подтверждается дальнейшими клиническими исследованиями [28].
Разрушение опухолей под влиянием УЗ, по мнению авторов, является следствием нарушения физико-химического равновесия опухолевых клеток. При озвучивании асцитной карциномы Эрлиха УЗ интенсивностью 0,5 Вт/см2 при частоте 3000 кГц наблюдалось изменение лишь клеточного состава опухоли и деструкция ее клеток без увеличения продолжительности жизни подопытных животных [24].
Отсутствие видимого эффекта при озвучивании экспериментальных опухолей также было получено в результате исследований. Противоречивость данных может быть обусловлена использованием неодинаковых моделей экспериментальных опухолей. Так, опухоли различного вида (саркома Иенсена, карцинома Уокера) по-разному чувствительны к УЗ воздействию интенсивностью 3-4 Вт/см и частотой 800 кГц: карцинома Уокера при этом не изменялась, а саркома Иенсена, склонная к спонтанному рассасыванию, разрушалась. В свете этих исследований представляют интерес данные, свидетельствующие о том, что УЗ большей интенсивности вызывает в
клетках саркомы Эрлиха нарушение ультраструктуры, что, в свою очередь, может способствовать ее разрушению [9,14,26]. Таким образом, имеющиеся в литературе данные о применении УЗ малых и средних ннтенсивностей при лечении экспериментальных опухолей носят противоречивый характер.
Экспериментальные данные явились основанием для внедрения УЗ в клиническую практику, в том числе для лечения онкологических больных [1,12,18,21,22]. Благоприятные результаты получены А. Берси (Вегсу, 1951), отметившим остановку роста небольших поверхностных сарком и карцином (частота 800 кГц, интенсивность 1,5 Вт/см2, экспозиция 15 мин.). При этом проведенные гистологические исследования показали, что уже после первых сеансов озвучивания в ткани карциномы появлялись микроскопические явления отечности, гиперемии и очаговых кровотечений, наблюдалось увеличение размеров клеток, особенно ядер. Однако, что очень важно, не все клетки повреждались равномерно. В период распада опухолевой ткани отмечалась ме-зенхимальная реакция с проникновением лейкоцитов, гистиоцитов и клеток Унна в область распада из разрастания молодой соединительной ткани. Ткань, окружающая опухоль, оставалась невредимой.
В связи с тем, что УЗ колебания малой интенсивности являются недостаточно эффективными при использовании их с целью разрушения опухолей как в эксперименте, так и у человека, представляют интерес исследования, в которых использовались УЗ колебания высокой интенсивности [7,10,11]. Так, в опытах нескольких ученых показано, что при кратковременном воздействии (1-3 с) УЗ высокой интенсивности (150 Вт/см2) происходит рассасывание в 60-80% случаев интратестикулярно привитой карциномы Брауна-Пирс [6]. При этом в ряде случаев отмечается рассасывание неозвученных метастазов, а у излеченных животных наступает невосприимчивость к последующим перевивкам опухоли. Дальнейшие работы Н.П. Дмитриевой (1960) показали, что УЗ большой интенсивности вызывает поражение цитоплазматических элементов опухолевой клетки. Эти изменения в большинстве необратимы и приводят опухоль к гибели. А.К. Буровым и Г.Д. Андреевской (1956) при применении УЗ высокой интенсивности в клинических условиях для лечения меланобластом у 9 больных отмечено рассасывание узлов опухоли и отсутствие рецидивов метастазов на протяжении 7-8 месяцев [4]. Японские исследователи при использовании сфокусированного пучка УЗ колебаний высокой интенсивности (1000 Вт/см2) отметили положительный противоопухолевый эффект [20,26].
98
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ЙДЕативиаЯвйидиВпия1и1ВнКВидпия
В экспериментах озвучивание животных плоским пучком УЗ заканчивалось гибелью значительного их числа. Это объясняется, по-видимому, тем, что сечение плоского пучка УЗ аппарата составляло 10 см2, и поэтому действию УЗ колебаний подвергалась значительная часть организма лабораторных животных (крыс). Термическое действие УЗ губительно сказывается на ткани нервной системы и особенно на спинном мозге. Так, сразу же после озвучивания наступает двигательный паралич задних конечностей, а у некоторых животных - гематурия. Для ослабления действия УЗ на здоровые ткани представляется целесообразным экранирование (защита) организма животных с тем, чтобы озвучиванию подвергалась только опухолевая ткань. Еще более перспективным являлось озвучивание животных плоским пучком УЗ колебаний высокой интенсивности (100-200 BT/см2) с уменьшением экспозиции с тем, чтобы свести до минимума вредное влияние УЗ колебаний на нормальные ткани и органы [4,5].
Обсуждая возможные причины столь значительного расхождения в противоопухолевом действии УЗ, следует заметить, что в основе указанного феномена лежит широта захвата УЗ пучком опухолевой ткани: плоский пучок захватывает практически всю опухоль, и поэтому бластомная ткань подвергается его воздействию на большем протяжении; локальное же озвучивание опухолей сопровождается ограниченными изменениями местного характера.
Таким образом, при применении различных пучков УЗ колебаний наиболее высокий процент торможения роста опухолей получен при использовании плоского пучка интенсивностью 40 Вт/см2, однако при этом наступает гибель значительного количества животных. Поэтому целесообразным было бы конструирование таких видов излучателей, с помощью которых можно было проводить озвучивание опухолей без повреждения тканей, окружающих опухоль, и особенно внутренних органов животных. Кроме того, для усиления разрушающей силы УЗ с целью повышения противоопухолевого эффекта при озвучивании подкожных и особенно глубоколежащих внутримышечных опухолей была необходима разработка конструкций, с помощью которых можно было бы еще больше увеличить интенсивность УЗ колебаний. В связи с этим была разработана установка с функциональным распределением УЗ колебаний по облучаемому объекту [29,30].
Далее учеными была предпринята попытка обойтись без механического сканирования УЗ сфокусированным излучателем и получить функциональное распределение УЗ энергии по поверхности опухоли и близлежащих тканей путем создания специальной конструкции излучателя. При этом учитывалась необходимость исключения таких недостатков мощных излучателей плоского пучка УЗ колебаний, как малая механическая прочность плоских преобразователей, большие величины прикладываемых электрических напряжений, большая нерегулярная неравномерность распределения УЗ энергии по поверхности излучателя.
По принципу построения аппаратура для получения УЗ энергии, функционально распределенной в плоскости излучения излучателя и вблизи нее, ничем не отличалась от аппаратуры для получения сфокусированного УЗ пучка, за исключением конструкции излучателя. В состав такой аппаратуры входил генератор высокочастотных колебаний, УЗ преобразователь и излучатель интенсивности УЗ колебаний со вспомогательными устройствами. Разработанная аппаратура для получения УЗ пучка с функциональным распределением его в плоскости излучения обеспечивала получение следующих технических параметров: рабочая частота 880 кГц±1%; режим работы ручной и автоматически манипуля-ционный (экспозиция 2 с с последующей паузой 60 с); продолжительность непрерывной работы в нормальных условиях - 6 часов.
С целью изучения эффективности действия УЗ высокой интенсивности на рост опухолей, а также его влияния на местные реактивные изменения соединительной ткани, проводилось гистологическое изучение опухолевой и окружающей ее ткани, подвергнутой действию УЗ высокой интенсивности [23]. Исследователями изучено противоопухолевое действие УЗ интенсивностью 50 Вт/см2 (контактный метод) на перевивные подкожные опухоли (карцинома Герена и саркома 45), и получен определенный противоопухолевый эффект: у 80% животных опухоли рассосались, рост опухолевой ткани наблюдался в 20% случаев. Гистологическое исследование опухолевой ткани, подвергнутой озвучиванию, свидетельствует о том, что УЗ колебания вызывают необратимые изменения в опухолевой ткани. Наряду с изучением противоопухолевого действия УЗ высоких интенсивностей на моделях трансплантированных опухолей, представляли интерес такого рода исследования с использованием моделей индуцированных опухолей. Последние по своей природе более близки к опухолям человека, в связи с чем получение положительных результатов дало бы возможность рекомендовать этот метод в клинику. Однако была выявлена меньшая чувствительность индуцированных опухолей (50%), которая обусловлена наличием в них сильно развитой волокнистой стромы, препятствующей распространению УЗ колебаний, высокий противоопухолевый эффект получен при действии УЗ колебаний на поверхностно расположенные опухоли. Исследования возможности использования Уз волн для разрушения очага злокачественного роста были бы неполными, если бы не включали работы по изучению последствий побочного их влияния на весь организм. Сведения эти чрезвычайно важны, поскольку успех терапии онкологических больных согласно современным представлениям определяется не только эффективностью противоопухолевых средств, но и состоянием общей реактивности организма, а также нормальным функционированием его жизненно важных систем. Помимо этого, рассмотрение вопросов об общем действии УЗ на организм важно еще в связи с допущением возможности вредного влияния силовых УЗ установок на здоровье обслуживающего их персонала. Так, установлено,
что при более низких частотах УЗ волны распространяются равномерно и без большого вреда, повышение частоты при той же интенсивности ведет к усилению разрушительного локального действия и к резкому снижению процесса распространения волны [19,25]. Таким образом, после ряда исследований установлено, что для УЗ высоких частот характерно, главным образом, местное действие, а общая реакция при этом может носить реактивный характер в ответ на изменения, наблюдаемые в очаге озвучивания. Для УЗ низких частот характерно диффузное, дальнодействующее влияние, в связи с чем реакция на организм при тех же интенсивностях может оказаться более сильной вследствие непосредственного действия УЗ на большую часть организма [8,13,15].
В целом общая реакция организма при действии УЗ может быть обусловлена рядом факторов: появлением очага разрушения, выделением из этого очага в кровь продуктов распада тканей и физиологически активных веществ, нарушением функции озвученного участка или специализированных биохимических процессов в нем, возникновением нервнорефлекторных реакций. Направленность и выраженность общих реакций зависят от участка озвучивания и озвученной площади. При исследованиях влияния УЗ в организме животных при контактном озвучивании опухолей наблюдаются сдвиги в ряде систем организма. Обнаружено возрастание количества лейкоцитов крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, возрастание коагулирующей активности крови, снижение в ней титра комплемента и ее канцеролитической активности, изменение ритма дыхания. При этом важно заметить, что исследуемые показатели возвращались к исходному уровню через 20-30 дней после окончания курса озвучивания. И хотя побочный отрицательный эффект УЗ высокой интенсивности на организм достаточно выражен, это не может служить противопоказанием для использования его с терапевтической целью при опухолевом процессе, поскольку эти изменения носят обратимый характер.
Анализ литературы убеждает нас в необходимости продолжения исследований по совершенствованию технологии хирургических операций в онкологии на основе современных технологий с использованием ультразвука высокой энергии.
Список литературы
1. Байер В. Ультразвук в биологии и медицине: пер. с нем. / В. Байер, Э. Дернер. - Л.: Медгиз, 1958. - 186 с.
2. Балицкий К.П. Биологическое и противоопухолевое действие ультразвуковых колебаний в эксперименте / К.П. Балицкий, В.И. Струк // Канцерогенез, методы диагностики и лечения опухолей. - Киев, 1969. - С. 16-17.
3. Балицкий К.П. О влиянии ультразвука на биологические свойства злокачественной ткани / К.П. Балицкий, М.И. Гуревич // Патол. физиология и эк-сперим. терапия. - 1960. - Т. 4. - №3. - С. 31-35.
4. Буров А.К. Воздействие ультраакустических колебаний высокой интенсивности на злокачественные опухоли у животных и человека / А.К. Буров
Г.Д. Андреевская // Докл. АН СССР. - 1956. - Т. 106.
- № 3. - С. 445-448.
5. Гаврилов Л.Р. Применение фокусированного ультразвука в медицине и физиологии / Л.Р. Гаврилов, М.Г. Сиротюк // Ультразвук в физиологии и медицине. - 1972. - Т. 1. - С. 18-20.
6. Дмитриева Н.П. Субмикроскопические изменения в клетках опухоли Брауна-Пирс после воздействия ультразвука большой интенсивности / Н.П. Дмитриева // Цитология. - 1962. - Т. 4. - № 5.
- С. 559-562.
7. Кавецкий Р.Е. Применение ультразвуковых установок высокой мощности для воздействия на злокачественные новообразования в эксперименте / Р.Е. Кавецкий, К.П. Балицкий, A.M. Подгурский и др. // Действие физических агентов на организм животных. - Одесса, 1972. - С. 8-10.
8. Лонский А.В. О специфичности повреждений, возникающих в различных биологических тканях при ультразвуковой кавитации / А.В. Лонский, Б.С Тучков // Ультразвук в физиологии и медицине. -
1972. - Т. 1. - С. 41-43.
9. Подгурский A.M. Действие ультразвука высокой интенсивности на характер опухолевого роста / A.M. Подгурский, Н.Ф. Даниленко, О.Е. Придат-ко и др. // Основные направления в развитии радиоэлектроники, вычислительной техники и связи.
- Киев: Знания, 1973. - С. 39-40.
10. Придатко О.Е. Влияние ультразвука высокой интенсивности на характер опухолевого роста и некоторые показатели крови / О.Е. Придатко // Опухоль и организм. - Киев, 1973. - С. 252-253.
11. Смелкова М.И. Некоторые морфологические и биохимические изменения в опухолевой ткани при воздействии ультразвука высокой интенсивности / М.И. Смелкова, О.Е. Придатко // Ультразвук в физиологии и медицине. - 1972. - Т. 2. - С. 66-67.
12. Соколов В.В. Новые физические методы в лечении злокачественных опухолей основных локализаций / В.В. Соколов, Р.К. Кабисов, Б.К. Поддубный и др. // Рос. онкол. журн. - 1996. - № 3. - С. 35-41.
13. Сперанский А.П. Гистохимическое исследование ядер клеток рыхлой соединительной ткани подкожной клетчатки в связи с воздействием ультразвука в эксперименте на белых крысах / А.П. Сперанский, И.Л. Марцвеладзе // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физкультуры. - 1963.
- № 1. - С. 60-66.
14. Струк В.И. Влияние ультразвука на опухолевый рост в эксперименте / В.И. Струк, М.И. Смелкова, Г.П. Рачковская // Биология злокачественного роста, диагностика и лечение опухолей. - Киев, 1968. - С. 111-113.
15. Цапенко В.Ф. Некоторые особенности влияния ультразвука высокой интенсивности на сердечно-сосудистую и дыхательную системы у кроликов с карциномой Брауна-Пирс / В.Ф. Цапенко // Основные направления в развитии радиоэлектроники, вычислительной техники и связи. - Киев: Знания,
1973. - Вып. 2. - С. 52-53.
16. Chen Z.Y. Induced apoptosis with ultrasoundmediated microbubble destruction and shRNA target-
100
ЛЕКЦИИ
ЙДЕативиаЯвйипиВпия1и1ВнКВлипия
ing survivin in transplanted tumors / Z.Y. Chen, K. Liang, M.X. Xie // J. Adv Ther. - 2009. - Jan. - Vol. 26(1). - P. 99-106.
17. Fang H.Y. The effects of power on-off durations of pulsed ultrasound on the destruction of cancer cells / H.Y. Fang, K.C. Tsai, W.H. Cheng // Int J Hyperthermia. - 2007. - Jun. - Vol. 23(4). - P. 371-380.
18. Fruehauf J.H. High-intensity focused ultrasound for the targeted destruction of uterine tissues: experiences from a pilot study using a mobile HIFU unit / J.H. Fruehauf, W. Back, A. Eiermann // J. Arch Gynecol Obstet. - 2008. - Feb. - Vol. 277(2). -P. 143-150.
19. Heller G.P. The effect of low dose epinephrine on the hematocrit drop following lipolysis / G.P. Heller // Aesth. Plast. Surg. - 1984. - Vol. 8. - № 1. - P. 19-24.
20. Imaizumi M. Effects of ultrasound waves upon loschida sarcoma / M. Imaizum // Jap. J. Cancer. -1954. - Vol. 45. - № 2-3. - P. 174-175.
21. Katsumi S. The destructive action of intense focused ultrasound to the malignant tumor tissues. Clinical study / S. Katsumi, M. Tsuchiadate, T. Wagai // Jap. Med. Ultrason. - 1965. - Vol. 3. - № 1-2. - P. 41-42.
22. Klatte T. High-intensity focused ultrasound for the treatment of renal masses: current status and future potential / T. Klatte, M. Marberger // Curr Opin Urol. - 2009. - Mar. - Vol. 19(2). - P. 188-191.
23. Kobayashi K. Studies on the Mechanism of ultrasonic therapy / K.Kobayashi // Nihon Univ. J. Med.
- 1959. - Vol. 1. - № 2. - P. 161-174.
24. Southam C. The effects of ultrasonic irradiation upon normal and neoplastic tissues in the intact mouse / C. Southam, H. Beyer, A. Al len // Cancer. - 1953. -Vol. 6. - № 2. - P. 390.
25. Suslick K.S. Ultrasound: its chemical, physical and biological effects / K.S. Suslick. - City: VCH Publishers, Inc., 1988. - P. 98.
26. Tsuchidate M. Influence of focused ultrasound on tumors / M. Tsuchidate, S. Katsumie, T. Wagai // Jap. Med. Ultrason. - 1966. - Vol. 4. - №2. - P. 44-46.
27. Watts P.I. Ultrasound and chromosome damage / P.I. Watts, A.J. Hall, J.E. Fleming // Br. J. Radiol.
- 1972. - Vol. 45. - P. 335.
28. Wu F. Activated anti-tumor immunity in cancer patients after high intensity focused ultrasound ablation / F. Wu, Z.B. Wang, P. Lu // Ultrasound Med Biol.
- 2004. - Sep. - Vol. 30(9). - P. 1217-1222.
29. Zocchi M. Liposculprura Ultrasonica / M. Zocchi. -Torino: Edizioni Scientifiche Cortina, 1992. - Vol. 12. - P. 45.
30. Zocchi M. Nouvelle proposition technique en remodelage corporal: L'energie ultrasonique // Presented at the Congress of the French Society of Aesthetic Medicine. - Paris. - September. - 1988. - Vol. 34. - P. 44-49.
