CC BY
66
УДК 616.9+616.155.33:576.8.077.3
ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ С ЦИКЛИЧЕСКИМ И ПРОГРЕДИЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ВЭБ-ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА
Д.М. Собчак1, О.В. Корочкина1, Т.А. Свинцова1, Т.В. Шуклина2, К.В. Кушман3, Т.Ю. Бутина3,
1ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», 2ГБУЗ НО «Инфекционная больница № 9», г. Н. Новгород,
3ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»
Собчак Девора Михайловна - e-mail: devora.sobchak@mail.ru
Показатели иммунного ответа изучались у 136 больных с ВЭБ-инфекционным мононуклеозом (70 мужчин, 66 женщины) в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст - 24,3±2,8 года). Содержание в крови медиаторов иммунного ответа (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-7) определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Критерием адекватной ответной реакции иммунной системы у пациентов с ВЭБ-инфекционным мононуклеозом являлось повышение содержания медиаторов иммунного ответа (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-7). У больных с длительной лихорадкой, экзантемой, тонзиллярным синдромом, лейкоцитозом, повышением трансаминаз, наличием антител к капсидному антигену (a/VCAIgM) содержание медиаторов иммунного ответа было выше по сравнению с больными, у которых отсутствовали эти симптомы. Это подтверждает более выраженную активацию гуморального иммунного ответа. У больных с отрицательными результатами индикации ДНК-ВЭБ в крови определялось значительное повышение содержания ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-7 по сравнению с больными с положительными результатами индикации ДНК-ВЭБ. При первичном обследовании отмечено существенное повышение содержания ИЛ-1-p и ИНФ-7 у больных с циклическим течением по сравнению прогредиентным. Это подтверждает формирование более сильного иммунного ответа у больных с циклическим течением болезни. Ключевые слова: ВЭБ-инфекция, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, тонзиллярный синдром, атипичные широкоплазменные мононуклеары, медиаторы иммунного
ответа, интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли.
Immune response indices were studied in the case of 136 patients with EBV-infectious mononucleosis (70 men, 66 women) of the age from 18 to 30 years (average age - 24,3±2,8 years). Blood content of immune response mediators (IL-1p, IL-6, INF-а, INF-7) was determined by immunoenzyme method with the use of test systems produced by «Protein Contour», St. Petersburg.
Adequate response criterion of immune system of the patients with EBV-infectious mononucleosis was increase of the immune response mediators content (IL-1 p, IL-6, INF-а, INF-7). Patients with long-lasting fever, exanthema, tonsillar syndrome, leucocytosis, transaminase increase, availability of antibodies to capsid antigen (a/VCAIgM) had a higher content of the immune response mediators than patients who had no such symptoms. This proves more high-grade sensitivity activation of humoral immune response. Blood of patients with negative DNA-EBV indication results had a significantly increased content of IL-6, INF-а, INF-7 in comparison with patients having positive results of DNA-EBV indication. During initial examination significant increase of IL-1-p and INF-7 was remarked in the case of patients with cyclic disease course in comparison with progredient course. This proves forming stronger immune response in the case of patients with cyclic disease course.
Key words: EBV-infection, hepatosplenomegaly, generalized lymphadenopathy, tonsillar syndrome, atypical broad-plasmic mononuclear cells, immune response mediators, IL (interleukines), INF (interferones), tumor necrosis factor.
Герпесвирусы широко распространены в человеческой ■ популяции, они способны поражать практически все органы и системы хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Это позволяет рассматривать герпетическую инфекцию как системное заболевание организма [1, 2, 3].
ВЭБ является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, относящимся к группе вирусов герпеса [4, 5, 6]. Его капсид диаметром 120-150 нм окружен оболочкой, содержащей липиды. В процессе репликации
вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспеци-фических белков. Однако к настоящему времени выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции, а именно:
1) EA (Early antigen) - ранний антиген, включает белки р54, р138;
2) EBNA -1 (Epstein-Barr nuclear antigen) - ядерный антиген, белок р72;
3) VCA (Viral capsid antigen) - капсидный антиген, включа-
ет комплекс белков р150, р18, р23; показано, что имму-нодоминантными белками в этом комплексе являются р18 и р23;
4) LMP (Latent membrane protein) - латентный мембранный белок, gp125.
Первичная репликация вируса происходит в эпителии слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, протоках слюнных желез, а также в лимфоидных образованиях. Затем наблюдается гематогенная и лимфогенная диссе-минация вируса. При этом в первую очередь инфицируются В-лимфоциты, которые начинают под влиянием митогенов вируса интенсивно пролиферировать, трансформируясь в плазматические клетки. В результате поли-клональной стимуляции В-системы в крови нарастает уровень IgM, обладающих способностью агглютинировать чужеродные эритроциты. Этот феномен используют для диагностики инфекционного мононуклеоза. Пролиферация В-лимфоцитов приводит к активации Т-супрессоров, которые подавляют пролиферацию В-лимфоцитов. Молодые формы Т-лимфоцитов циркулируют в крови, они часто имеют вид атипичных широкоплазменных мононуклеаров. Пролиферация В-лимфоцитов подавляется также естественными киллерами и путем антителозависимого цитолиза. В результате гибели инфицированных лимфоцитов вирус высвобождается и инактивируется антителами. Однако часть инфицированных В-лимфоцитов сохраняется и вирус перси-стирует в них пожизненно [7, 8, 9, 10].
При Т-клеточном иммунодефиците возможна реактивация ВЭБ, возникновение В-клеточных лимфом, так как Т-система перестает контролировать пролиферацию В-лимфоцитов. С иммунодефицитом и реактивацией ВЭБ связывают также развитие лимфомы Беркитта и назофа-рингеальной карциномы [11, 12].
Механизмы уклонения вируса от иммунного ответа в целом могут быть разделены на три группы: 1) изменения иммунодоминантных эпитопов вируса; 2) препятствие клеточному иммунитету, подавление презентации вирусных пептидов и подавление активности натуральных киллеров (HK-клеток); 3) подавление реализации эффектор-ных функций, например, синтеза цитокинов, а также апоптоза инфицированных клеток. Так, вирусы кодируют гомологи цитокинов, хемокинов, растворимых форм мембранных антигенов - молекул, которые играют важную роль в контроле иммунного ответа [13, 14, 15].
Проблемы иммунопатогенеза ВЭБ-инфекции в настоящее время еще недостаточно изучены. Однако, по мнению большинства исследователей, именно Т-клеточному иммунному ответу принадлежит основная роль в развитии и исходе заболевания. Иммунный ответ макроорганизма на ВЭБ включает функционирование гуморального и клеточного иммунитета. Известно, что характер иммунного ответа при ВЭБ-инфекции зависит от доминирующего участия клонов CD4 Т-лимфоцитов-хелперов первого (Th1) и второго (Th2) типа, которые различаются по продуцируемым ими цитокинам и роли в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу (2,4,10). Активация TM-лимфоцитов, продуцирующих ИНФ-а, ИНФ-х ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов, макрофагов и развитию
иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите макроорганизма [16, 17].
Цель работы: оценить содержание медиаторов иммунного ответа у больных с циклическим и прогредиентным течением ВЭБ-инфекционного мононуклеоза.
Материал и методы
Показатели иммунного ответа изучались у 136 больных с ВЭБ-инфекционным мононуклеозом (70 мужчин, 66 женщины) в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст -24,3±2,8 года). Была выделена группа больных с сопутствующими заболеваниями (хронический холецистит, язвенная болезнь желудка, хронический бронхит, сахарный диабет, бронхиальная астма и др.), которую составили 58 человек. Среднетяжелая форма болезни отмечена у 112 пациентов, тяжелая форма - у 24 больных.
Диагноз ВЭБ-инфекционного мононуклеоза устанавливали на основании данных анамнеза, клинических данных (повышение температуры; тонзиллярный синдром; гепа-тоспленомегалия; генерализованная лимфаденопатия; наличие атипичных широкоплазменных мононуклеаров в крови). Методом ПЦР проводилась индикация ДНК-ВЭБ в лимфоцитах крови, методом ИФА определялись антитела к ВЭБ: а^СА-1дМ, а^СА-^, а/ЕА-^, a/EBNA-IgG.
Были установлены следующие особенности течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза: циклическое и про-гредиентное. Циклическое течение характеризовалось нормализацией клинико-лабораторных показателей и элиминацией вируса на 2-3-й неделе болезни. Прогредиентный характер болезни сопровождался волнообразным течением, когда в течение 6 месяцев после перенесенной первичной инфекции определялись рецидивы болезни: клинико-лабораторные обострения и положительные результаты индикации ДНК-ВЭБ в крови. Группу с циклическим течением составили 111 больных (1-я группа), с прогредиентным течением - 25 пациентов (2-я группа).
Содержание в крови медиаторов иммунного ответа определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Определены показатели ИЛ-1р, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-7 у здоровых доноров, которые соответствовали 153,4±10,4 Пг/мл, 58,4±4,3 Пг/мл, 48,9±3,2, 156,4±10,6 Пг/мл.
Статистическая обработка фактического материала и анализ результатов, полученных при исследованиях, выполнялись на компьютере с использованием пакета программ Statistica V. 6.0 с использованием критериев Шапиро-Уилка; Левена; ^критерия Стьюдента, Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
В процессе нашей работы проведено изучение клинико-анамнестических данных, результатов биохимических исследований, маркеров ВЭБ-инфекции, медиаторов иммунного ответа при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения у больных с разными вариантами течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза.
Было установлено, что в группе больных с прогредиентным течением ВЭБ-инфекционного мононуклеоза мужчины составили 68% (17), что несколько выше по сравнению с больными с формированием циклического течения
болезни (60%, 66), хотя различия оказались недостоверны (р=0,325).
Частота формирования прогредиентного течения болезни определялась у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Было установлено, что у больных с прогредиент-ным течением сопутствующие заболевания регистрировались значительно чаще по сравнению с пациентами с циклическим течением ВЭБ-инфекционного мононуклео-за (40% (44) и 88% (22) соответственно, р=0,001).
Проведена оценка таких клинических симптомов, как лихорадка, тонзиллярный синдром, гепатоспленомегалия, экзантема, лимфаденопатия, сопутствующие заболевания, у больных с различным течением инфекции. Было установлено, что длительная лихорадка (более 14 дней) отмечалась значительно чаще у больных с прогредиентным течением инфекции (80%, 20) по сравнению с больными, у которых сформировалось циклическое течение болезни (40%; 44, р=0,018).
У большинства больных как в 1-й, так и во 2-й группе выявлялись тонзиллярный синдром (80%(88) и 70%(17), р=0,145), лимфаденопатия (70%(77) и 80%(20), р=0,312), гепатоспленомегалия (75%(83) и 80%(20), р=0,137). Существенные различия в изучаемых группах по данным признакам отсутствуют.
Синдром экзантемы был выявлен значительно чаще у больных с циклическим течением болезни (60%, 66) по сравнению с пациентами, у которых сформировалось про-гредиентное течение инфекции (8%; 2, р=0,002).
Проведена оценка лабораторных показателей у больных с ВЭБ-инфекционным мононуклеозом при формировании циклического и прогредиентного течения болезни.
У больных с циклическим течением ВЭБ-инфекционного мононуклеоза значительно чаще выявлялись воспалительная реакция крови и атипичные широкоплазменные моно-нуклеары (66%(73) и 73%(81)) по сравнению с группой больных, у которых зарегистрировано прогредиентное течение болезни (24%(6) и 20%(5), р=0,015).
При оценке биохимических показателей можно отметить, что нормальный уровень трансаминаз отмечался у большинства больных в обеих анализируемых группах (66% (73) и 76% (19), р=0,214). В данном случае различия были недостоверны.
Одной из важных задач работы была оценка спектра маркеров ВЭБ-инфекции на 1-й и 3-4-й неделе наблюдения при разных исходах болезни. Было выявлено, что и при циклическом, и при прогредиентном течении ВЭБ-инфекции у большинства больных регистрировались а^СА 1дМ и а^СА ^ в раннюю фазу болезни (66% и 60%). При циклическом течении к 3-4-й неделе отмечено снижение частоты индикации а^СА 1дМ в два раза, тогда как при прогредиентном течении почти у половины пациентов сохранялись а^СА 1дМ.
В раннюю фазу болезни у большинства больных с циклическим и прогредиентным течением отсутствовали ЕА-^ и EBNA-IgG. К 3-4-й неделе наблюдения эти антитела сохранялись лишь у больных с формированием прогредиентного течения болезни (11%).
В раннюю фазу болезни почти у всех больных с циклическим и прогредиентным течением определялась ДНК-ВЭБ. Однако у большинства пациентов с формированием
прогредиентного течения инфекции отмечены положительные результаты индикации ДНК-ВЭБ в крови на 3-4-й неделе болезни (76%), тогда как при циклическом течении она регистрировалась значительно реже, лишь у 5% больных.
Проводилась оценка содержания медиаторов иммунного ответа у больных с ВЭБ-инфекционным мононуклеозом в процессе динамического наблюдения при разных вариантах течения болезни. Пациенты наблюдались в течение четырех недель (таблица 2).
Примечание: * - достоверность различий. ТАБЛИЦА 2.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ВЭБ-инфекционным мононуклеозом при различных клинических симптомах болезни (данные первичного обследования, средние значения вПг/мл)
Клинические симптомы Кол-во больных ИЛ-1Э ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-7
Длительная лихорадка (более двух недель) 50 356,7±15,3 132,5±9,2 116,4±6,5 386,4±21,8
Отсутствие длительной лихорадки (менее двух недель) 86 238,5±13,5 р=0,018* 118,4±10,2 р=0,135 108,3±10,3 р=0,214 348,3±32,1 р=0,122
Экзантема 40 362,5±18,3 145,8±6,4 98,3±6,3 318,7±23,6
Отсутствие экзантемы 96 254,8±22,3 р=0,012* 72,6±12,4 р=0,015* 125,4±10,6 р=0,138 328,6±21,2 р=0,235
Тонзиллярный синдром 116 365,3±22,4 128,4±10,7 112,7±10,7 245,6±23,7
Отсутствие тонзиллярного синдрома 20 204,8±23,6 р=0,028* 62,4±10,7 р=0,016* 105,6±8,6 р=0,412 213,2±20,7 р=0,316
Гепатоспленомегалия 110 269,3±23,5 125,5±11,3 115,7±9,3 268,3±24,3
Отсутствие гепатосплено- мегалии 26 234,7±21,7 р=0,218 113,7±10,7 р=0,248 107,3±9,7 р=0,116 245,7±21,8 р=0,204
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
Примечание: * - достоверность различий.
ТАБЛИЦА 1.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ВЭБ-инфекционным мононуклеозом в зависимости от пола, тяжести течения (данные первичного обследования, средние значения в Пг/мл)
Характеристика больных Кол-во больных ИЛ-1Э ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-7
Женщины 66 284,4+18,3 110,6+8,5 112,4+10,2 215,4+12,5
Мужчины 70 245,6+13,2 р=0,145 92,4+6,3 р=0,205 96,3+7,3 р=0,234 193,5+10,3 р=0,121
Отсутствие сопутствующих заболеваний 78 297,4+12,3 118,2+4,3 115,4+10,7 224,4+11,8
Наличие сопутствующих заболеваний 58 265,6+17,2 р=0,213 102,4+5,7 р=0,312 106,3+5,5 р=0,313 183,5+12,5 р=0,142
Тяжелое течение 112 292,3+18,1 130,4+10,3 141,3+10,3 245,4+12,5
Течение средней тяжести 24 223,2+15,4 р=0,126 110,2+9,2 р=0,375 78,3+4,5 р=0,023* 112,5+10,3 р=0,015*
Контрольная группа 60 153,4+10,4 58,4+4,3 48,3+3,2 156,4+10,6
ТАБЛИЦА 3.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ВЭБ-инфекционным мононуклеозом при различных клинико-лабораторных показателях (данные первичного обследования, Пг/мл)
Клинические симптомы Кол-во больных ИЛ-10 ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-у
Лейкоцитоз (более 7*109/л) 76 318,6±23,2 136,5±11,4 114,3±10,2 316,8±28,6
Отсутствие лейкоцитоза (более 7*109/л) 60 215,6±23,2 р=0,011* 65,3±8,3 р=0,033* 104,2±9,5 р=0,306 295,4±25,2 р=0,428
Выявление атипичных мононуклеаров 84 312,8±28,3 134,2±11,2 115,4±8,3 378,5±25,5
Отсутствие атипичных мононуклеаров 52 295,4±15,1 р=0,125 118,5±10,3 р=0,148 99,3±7,4 р=0,273 345,4±26,8 р=0,312
Повышение АлАТ 30 294,5±16,2 155,2±13,6 145,2±6,5 393,4±28,6
Отсутствие повышения АлАТ 106 268,4±22,7 р=0,245 104,3±9,2 Р=0,214 73,4±5,1 р=0,012* 278,6±18,3 р=0,036*
Гипербилирубинемия 20 285,6±25,8 121,5±11,2 103,5±7,9 342,6±26,7
Отсутствие гиперби-лирубинемии 116 252,3±21,3 р=0,425 108,9±6,3 р=0,238 95,3±8,3 р=0,165 314,7±16,3 р=0,318
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
Примечание: * - достоверность различий. ТАБЛИЦА 4.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ВЭБ-инфекционным мононуклеозом при различных клинико-лабораторных показателях (данные первичного обследования, Пг/мл)
Показатели Кол-во больных ИЛ-10 ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-у
VCA-IgM пол 80 294,5±16,2 135,3±10,5 125,2±10,2 355,2±13,6
отр 56 268,4±22,7 р=0,245 128,3±10,3 р=0,428 78,4±9,8* р=0,018 145,3±9,2* Р=0,023
EA-IgG пол 76 285,6±25,8 126,5±11,3 118,6±9,4 321,5±11,2
отр 60 252,3±21,3 р=0,425 118,3±9,6 р=0,226 101,7±11,2 р=0,363 298,9±6,3 р=0,038
EBNA-IgG пол 50 278,4±18,3 148,4±11,3 138,5±11,2 122,9±13,6
отр 86 244,3±19,6 р=0,418 129,3±8,1 р=0,228 108,5±11,2 р=0,168 105,2±8,3 р=0,142
ДНК-ВЭБ отр 96 312,8±28,3 159,4±9,6 145,3±9,1 334,2±11,2
пол 40 275,4±15,1 р=0,325 76,3±6,5* р=0,025 73,5±53* р=0,014 118,5±10,3* р=0,018
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
Примечание: * - достоверность различий.
По данным первичного обследования у больных с циклическим течением болезни отмечено увеличение содержания всех изучаемых медиаторов иммунного ответа по сравнению с прогредиентным течением. Однако, можно отметить существенное повышение ИЛ-1-0 и ИНФ-у у больных с циклическим течением по сравнению с пациентами, у которых было зарегистрировано прогредиентное течение. Уровень ИЛ-1-0 и ИНФ-у у больных с циклическим течением был в 2 и более раз выше контрольных показателей, тогда как при прогредиентном течении увеличение соответствующих значений было менее двух норм.
350 300250 = 200 " 150100 50 0
циклическое
прогредиентнеотеченм-
1 ' 2 ' 3 ' 4 недели
РИС.1.
Содержание ИЛ-10 у больных ВЭБ-инфекционным мононулеозом с циклическим и прогредиентным течением в процессе динамического наблюдения.
350,
300 250 ; 200 : 150 100 50 0
циклическое
недели
РИС.2.
Содержание ИНФ-у у больных с циклическим и прогредиентным течением ВЭБ-инфекционного мононулеоза в процессе динамического наблдюдения.
Было выявлено существенное снижение содержания ИЛ-1-0 и ИНФ-у у больных с циклическим течением ВЭБ-инфекции к 4-й неделе болезни (рис. 1, 2). В процессе динамического наблюдения содержание ИЛ-6 и ИНФ-а снижалось незначительно.
У больных с прогредиентным течением ВЭБ-инфекции уровень медиаторов иммунного ответа в процессе динамического наблюдения практически не изменялся. Сохранялись монотонно-низкие показатели всех изучаемых провоспалительных медиаторов.
Обсуждение
В результате проведенных исследований было установлено, что у больных с циклическим течением ВЭБ-инфекционного мононуклеоза значительно чаще выявляются лихорадка менее 14 дней, экзантема, отсутствие сопутствующих заболеваний, наличие воспалительной реакции крови и атипичных широкоплазменных монону-клеаров, отсутствие ДНК-ВЭБ на 3-4-й неделе болезни.
Было отмечено, что у пациентов с формированием про-гредиентного течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза существенно более часто регистрируются длительная лихорадка (более 14 дней), сопутствующие заболевания, положительная индикация ДНК-ВЭБ на 3-4-й неделе болезни.
Показано, что при первичном обследовании выявлено существенное повышение содержания ИЛ-1-0 и ИНФ-у у больных с циклическим течением по сравнению с прогре-диентным. Это определяет формирование более сильного иммунного ответа у больных с циклическим течением болезни.
Установлено, что у пациентов с прогредиентным течением ВЭБ-инфекции сохранялись монотонно-низкие показатели всех изучаемых провоспалительных медиаторов в процессе динамического наблюдения, что характеризует формирование слабого неадекватного иммунного ответа.
Выводы
1. Предикторами циклического течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза являются следующие симптомы: лихорадка менее 14 дней, экзантема, отсутствие сопутствующих заболеваний, наличие воспалительной реакции крови и атипичных широкоплазменных мононуклеаров, отсутствие ДНК-ВЭБ на 3-4-й неделе болезни и увеличение содержания ИЛ-1р, ИНФ-у в 2 и более раз по сравнению с нормой при первичном обследовании.
2. Ко-факторами формирования прогредиентного течения ВЭБ-инфекционного мононуклеоза являются наличие длительной лихорадки (более 14 дней), сопутствующие заболевания, положительная индикация ДНК-ВЭБ на 3-4-й неделе болезни, повышение содержания ИЛ-1р и ИНФ-у при первичном обследовании менее двух норм по сравнению со средними контрольными значениями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции. Terra Medica. 1997. № 3. С. 2-6.
Isakov V.A. Sovremennye metody lecheniya gerpeticheskoy infekcii. Terra Medica. 2005. №3. S. 2-6.
2. Wakim L.M., Woodward А., Bevan M.J. Mamory T-cell persisting within the brain after local infection show functional to their tissue of residence. Proc. Nat. Acad. Sci USA. 2010. № 107. P. 17872-17879.
3. Belyakov I.M., Kuznetsov V.A., KelsallB. Impact of vaccine-induced mucosal CD8 CTLs of AIDS viral dissemination from mucosa. Blood. 2008. Vol. 8. P. 3258-3264.
4. Wrathall A.E., Simmons H.A. Evaluation of risk of viral transmission to recipients of bovine embryos arising from fertilization with virus-infected semen. Theriogelogy. 2006. V. 65. P. 247-274.
5.Бочаров А.Ф. Вирус простого герпеса. Новосибирск: Наука, 2003. 223 с.
Bocharov A.F. Virus prostogo gerpesa. Novosibirsk: Nauka, 2003. 223 s.
6. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпетические инфекции человека. Санкт-Петербург: «СпецЛит». 2006. 301 с.
Isakov V.A., ArchipovaE.I., Isakov D.V. Gerpeticheskie infekcii cheloveka. Sankt-Peterburg: «SpecLit». 2006. 301 s.
7. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 2006. 536 с.
Bukrinskaya A.G. Virusologiya. M.: Medicina, 2006. 536 s.
8. Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Россина А.Л. Герпесвирусные гепатиты. Инфекционные болезни. 2012. № 3. С. 80-82.
Uchaykin V.F., Smirnov A.V., Chuelov S.B., Rossina A.L. Gerpesvirusnye gepatity. Infekcionnye bolezni. 2012. № 3. S. 80-82.
9. Masopust D., Choo D., Vezyes V. Dinamic T-cell migration programmprovides resident memory within intestinal epithelium. J. Exp. Med. 2010. № 207. Vol. 3. P. 533-564.
10. Paludan S.R., Horan K.A. Recognitin of herpesviruses by the innate immune system. Nat.Rev. Immunol. 2011. № 11. Vol. 2. P. 143-154.
11. Belyakov I.M., Isakov D., Zhu Q. A novel functional CTL avidity/activity to the site of mucosal immunization. J. Immunology. 2007. № 178. Vol. 11. P. 7211-7221.
12. Fleming D.T., McQuillan G.M. et al. Herpes Simplex Virus Type 2 in the United States, 1994 to 2004. NEJM. 2004. № 16. P. 1105-1111.
13. Носик Н.Н., Стаханова В.М. Лабораторная диагностика вирусных инфекций. Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия. 2007. № 2. С. 70-77.
Nosik N.N., Stakhanova V.M. Laboratornaya diagnostika virusnykh infekciy. Klin. microbiol. i antimikrobnaya himioterapiya. 2007. № 2. S. 70-77.
14. Катагадзе З.Г. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Вест. РАМН. 2003. № 5. С. 19-22.
Katagadze Z.G. Immunodiagnostika i immunoterapiya. Vest. RAMN. 2003. № 5. S. 19-22.
15. Касымова Е.Б. Инфекционный мононуклеоз у детей, ассоциированный с вирусами герпеса 4-го и 5-го типов. Инфекционные болезни. 2012. № 3. С. 44-47.
Kasymova E.B. Infekcionniy mononukleos u detey, associirovanniys virusami gerpesa 4-go i 5-go tipov. Infekcionnye bolezni. 2012. № 3. S. 44-47.
16. Gribencha S.V., Bragina E.E., Abdumalikov R.A. Detection of type 2 herpes simplex virus and VEB in cells of soermatogenic epithelium in infected testis of guinea pigs. Bull. Exp. Biol. Med. 2007. Vol. 144. P. 73-76.
17. Тимченко В.Н., Чернова Т.М. Инфекционный мононуклеоз: проблемы диагностики и лечения. Terre Medica. 2006. № 1. С. 62-65.
Tymchenko V.N., Chernova T.M. Infekcionniy mononukleos: problemy diagnostiki i lecheniya. Terre Medica. 2006. № 1. S. 62-65.
