CC BY
43
о г и I и н а л ь н />/ i; ( г л т /> //
Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца_
О.Д.Беляева, Е.В.Волкова, Н.В.Хромова, Н.В.Морошкина, О.И.Игнатьева, Е.Г.Сергеева, О.А.Беркович Кафедра факультетской терапии им. Г.Ф.Ланга СП6ГМУ им. акад. И.П.Павлова
За последние годы представления о механизмах атерогенеза существенно расширились. Выделение понятия о дисфункции эндотелия изменило привычные взгляды на патогенез этого процесса и на подходы к терапии. Дисфункция эндотелия - важнейший и первый этап развития атеросклеротического процесса - сегодня рассматривается как самостоятельный объект медикаментозной коррекции 114].
В настоящее время в литературе все чаще используется термин "единый сердечно-сосудистый континуум", под которым понимают своеобразный порочный круг: непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний от факторов риска к основным заболеваниям, их осложнениям и гибели пациента. Для успешного лечения больных целесообразно воздействовать на более ранние звенья этой цепи, и в связи с этим продолжается поиск все новых факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) [4].
Одной из наиболее частых причин, инициирующих нарушение функции эндотелия, является гиисрхолесте-ринемия, поэтому гиполипидемические препараты, и прежде всего ингибиторы гидрокси-метил-глутарил-КоА-редуктазы, составляют основу патогенетической терапии атеросклероза, а также входят в состав комплексной терапии больных ИБС, направленной на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий [5]. Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов на фоне терапии статинами связывают не только их с основным действием, но и с плеотропными эффектами. Плеотропными называются клинические эффекты, не связанные с основным механизмом действия, или иначе с основным назначением данного лекарства. К таким эффектам относятся: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия, увеличение выработки оксида азота (NO) и как следствие вазодила гация, уменьшение агрегации тромбоцитов, тромбогенносги, активация фибринолиза, уменьшение гипертрофии левого желудочка, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), противовоспалительный, антиаритмический, антихолелитиазный и некоторые другие эффекты [2] (Laufs и соавт., 199Н). Многие из этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия как в числе плеот-ропных эффектов, так и в степени их выраженности. Некоторые свойства обусловлены и гиполипидемическим, и плеотропным механизмами действия статинов. При исследовании эффективности терапии другими гипо-липидемическими препаратами, например фибратами или никотиновой кислотой, подобных эффектов не наблюдалось [2].
Наряду с уже известными факторами риска ИБС в настоящее время большое внимание уделяется роли гомо-
цистеина (ГЦ) в увеличении риска разви тия острых коронарных событий. Во многих исследованиях доказано, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС и инфаркта миокарда (ИМ), что позволило рассматривать ГЦ как независимый фактор риска ИБС |8]. Согласно современным представлениям о дисфункции эндотелия, гипергомоцистеинемия наряду с хорошо известными факторами является одной из причин, приводящих к нарушению функции эндотелия [9].
В настоящее время в литературе появились данные о том, что статины способны уменьшать дисфункцию эндотелия, вызванную гипергомоцистеинемией, что может рассматриваться как еще один, неизвестный ранее, нелипидный эффект статинов [20].
В связи с вышесказанным представляется интересным изучить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией в зависимости от уровней ГЦ плазмы крови, а также оценить влияние симвастатина на функциональное состояние эндотелия у этих больных.
Цель нашего исследования - изучить липидные и не-липидные эффекты симвастатина (симвастола): его влияние на показатели липидного спектра, функционального состояния эндотелия, агрегационной способности тромбоцитов, а также на уровни фибриногена и ГЦ у больных ИБС.
В исследование включено 20 мужчин, больных ИБС. Критерии включения в исследование: наличие документированной ИБС (стабильная стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз), уровень общего холестерина (ОХС) более 5 ммоль/л, содержание холестерина липопротеииов низкой плотности (ХС ЛПНП) более 3 ммоль/л, концентрация триглицеридов (ТГ) не более 3,5 ммоль/л. Диагноз ИМ у всех больных верифицирован на основании клинических и анамнестических данных, данных эхокардиографии, закономерных изменений электрокардиограммы, лабораторных показателей. Пациенты включались в исследование не ранее чем через 6 мес после развития ИМ.
Все больные получали симвастатин (симвастол, "Гедеон Рихтер-Рус") в дозе 10-20 мг в сутки. Длительность терапии составила 6 нед. Пациенты обследовались до начала и после завершения терапии. Тем больным, у которых через 3 нед от начала терапии уровень ХС ЛПНП не достигал 3 ммоль/л, дозу препарата увеличивали до 20 мг в сутки.
Уровень фибриногена плазмы крови оценивали с помощью гравиметрического метода (Т.В.Вавилова и соавт., 1999).
Показатели липидного обмена у больных ИБС н а фоне терапии симвастолом
Показатель До терапии На фоне терапии (чер ез 6 нед) Достоверность различий (р)
ОХС, ммоль/л 6,3±0,1 5,2±0,1 0,001
ХСЛПНП, ммоль/л 4,2±0,1 3,01±0,1 0,001
ХСЛПВП, ммоль/л 1,3±0,06 1.4+0.1 Нд.
ХСЛП0НП, ммоль/л 0,7±0,06 0,7±0,07 Нд.
Триглицериды, ммоль/л 1,6±0,1 1,4±0,1 Нд.
КА 3,9+0,3 2,7±0,2 0,001
Примечание. Нд. - недостоверно. КА - коэффициент атерогенности.
Артериальная 1'ииертензия Том I 1 N"2
www.consili um-med icu т. со т
О Г И I II И Л Л h // Ы I ( Т А т Ь И
К( >л н честно десквамированн ых эндотел иоцитов плаз-мы крови определялось методом J.Hladovec (1978).
Агрегационная способность тромбоцитов определялась спектрофотометрическим методом по J.Born в модификации O'Brein (1968) на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовался раствор аденозиндифосфата в концентрациях 1x10"* и 1x10".
Уровень ГЦ плазмы крови определялся методом хромате >граф| тческого ai тал иза со структурным детерминированием.
.'Опдотелийзависимая вазодилатация оценивалась по результатам пробы с реактивной гиперемией (D.Celerma-jer и coaвт., 1992).
Толщина комплекса интима - медиа общей сонной артерии определялась допилерографическим методом. Ультразвуковые исследования выполнены на ультразвуковом .нитрате Vingmed 800 CFM Sonotron.
Статистическая обработка полученных результатов приводилась с использованием статистических пакетов Mal ¡Mic a ver.5.5 и SPSS ver. 10.5.
Результаты
Показатели липидного обмена у больных ИБС, включенных и исследование, представлены в таблице. Среднее значение мпдотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии было значительно ниже нормы и состав! 1Ло 3.5± 1 ,л"<>. У здоровых мужчин этот показатель более 10". |1|. Уровень фибриногена у обследованных пациентов в пределах нормальных значений - 3,1 ±0,2 г/л. Средний уровень ГЦ плазмы у этих больных до начала терапии был высоким - 18,1 ±2,0 мкмоль/л. По данным литераторы, нормальными значениями гомоцистеина принято считать его уровень от 5 до 15 мкмоль/л [18].
Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов у больных ИБС было достоверно больше, чем у здоровых мужчин, и составило 7.4±0.9 кл/100 мкл, в норме этот показатель колеблется от 2 до 4 кл/100 мкл 111.
На фоне приема симвастола наблюдалось достоверное снижение уровней ОХС ХСЛПНП и коэффициента атеро-генности. Уровни ТГ, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) практически не изменились. Изменения показателей липидного спектра на фоне терапии симвастолом представлены в таблице.
Пяти из 20 пациентов через 3 нед от начала терапии доза препарата была увеличена до 20 мг в сутки. За 6 нед терапии у 11 больных достигнуты целевые уровни ХСЛПНП (менее 3,0 ммоль/л) и у 6 пациентов отмечено снижение ЛПНП без достижения целевого уровня.
За время терапии отмечалась хорошая переносимость препарата, ни у одного из больных не наблюдалось каких-либо побочных эффектов.
Терапия симвастолом сопровождалась улучшением функционального состояния эндотелия, достоверно снизилось количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов с 7,4±0,9 до 5,9±0,6 кл/100 мкл (/>=0,05), наблюдалась тенденция к увеличению ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией с 3,5±1,3 до 6,7+2,1%, достоверно снизился уровень фибриногена с 3,1±0,2 до 2,8±0,2 г/л (р=0,03). Кроме того, на фоне приема препарата отмечалось достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов: максимальной скорости агрегации (Viim) с 0,23±0,03 до 0,17±0,03%/с (/>=0.04) и максимальной интенсивности агрегации с 56,7±7,8 до 27,0±5.1% (/>=0.03)- После завершения терапии достоверных изменений уровня ГЦ не наблюдалось.
Кроме того, при проведении корреляционного анализа установлены положительные корреляционные связи между уровнем ГЦ и Vm¡l!S тромбоцитов (г=0,54; />=0,02), уровнем ГЦ и уровнем фибриногена крови (г=0,49; />=0,03), а также отрицательная корреляционная связь между уровнем ГЦ и ЭЗВД плечевой артерии (г=-0,57; р=0,025).
Артериальная гипертензия Том 11 №2
СИМВАСТОЛ
СИМВАСТОЛ
СИМВАСТОЛ
д I ы; i строетд ост и ж е н и ез це лево го
щиперлипидемии
i а 1ед л е. ни ein рй тесси рова н и я Ярюнар^^^^^р^скл ер о з а.
м р Оф и л а кти ка| инсЬа р кта
Профилактика инсульта Яд^^Вд^их нарушений
|ммгово1Шкровообращения
mgm'''
^нижение риска общей [смертности.
ЗАО Гедеон Рихтер-Рус
Московский офис: 123001, г. Москва, Б. Козихинский, д. 27, стр. 1 Тел./факс: (095) 299 4083, 926 5099 Фармацевтический завод: 140342, Московская обл., Егорьевский р-н, пос. Шувое, ул. Лесная, д. 40 Тел./факс: (095) 788 8630
140
О Р И I И И А Л h Н Ы I CT Л Т I, и
Обсуждение
В данной работе у 20 мужчин, больных ИБС, оценены показатели липидного спектра, функционального состояния эндотелия, агрегационная способность тромбоцитов и уровень ГЦ плазмы крови до начала и после завершения 6-недельной терапии симвастолом.
Функциональное состояние эндотелиального слоя сосудов играет ключевую роль в патогенезе атеросклеро-тического процесса. Эндотелий представляет собой не* просто механический барьер между циркулирующей кровью и сосудистой стенкой - это активная ткань, продуцирующая вазоактивные вещества, различные медиаторы и их ингибиторы, баланс между которыми защищает сосудистую стенку от повреждения. Эндотелий оказывает регулирующее действие на факторы роста, влияющие на пролиферацию и миграцию гладкомы-шечных клеток сосудистой стенки [25].
В норме эндотелиальные клетки препятствуют адгезии клеток циркулирующей крови к поверхности сосудов, а также обладают антитромботическими и фибри-нолитическими свойствами |1б, 19, 22]. Кроме того, эн-дотелиальному барьеру принадлежит важнейшая роль в транспорте и модификации линопротеинов [30. 32|.
К главным вазоактивным субстанциям, выделяемым эндотелием, относится N0, который приводит к увеличению просвета артерий и артериол коронарного русла и соответственно коронарного кровотока. Дисфункция эндотелия и снижение его дилатирующей функции связаны прежде всего со снижением синтеза и выделения N0. Снижение ЭЗВД плечевой артерии, оцениваемое в пробе с реактивной гиперемией, свидетельствует о нарушении функции эндотелия и может быть обусловлено уменьшением синтеза N0 в условиях гиперхолестери-иемии |11, 26]. Наличие дисфункции эндотелия у больных ИБС с гиперхолестерииемией подтверждено и в нашей работе. У пациентов было выявлено снижение ЭЗВД, кроме того, у обследуемых обнаружено увеличение количества циркулирующих эндотелиоцитов, что, как известно, свидетельствует о повреждении эндотелия 13].
В настоящее время доказано, что повышенный уровень ГЦ (> 15 мкмоль/л) является маркером атсросклсро-ти чес ко го повреждения [24]. В работах разных исследователей обнаружено, что у пациентов с ИБС,' уровень Г'Ц повышен по сравнению с группой контроля [28]; но данным №.Атопо\\- и соавт. (1997), в группе больных ИБС уровень ГЦ был выше нормы, а также выше, чем в группе контроля, и составил 17 мкмоль/л [6]. В нашем исследовании у пациентов с ИБС исходный уровень ГЦ также был повышенным.
Роль ГЦ в повреждении эндотелия и процессе атеро-геиеза изучена не полностью, однако в клинических исследованиях, проведенных за последние годы, обнаружены нроатерогенные эффекты гипергомоцистсинс-мии. Показано, что снижение уровня ГЦ приводит к достоверному улучшению ЭЗВД |7, 36]. Установлено, что ГЦ влияет на выработку тромбопластина, его инг ибитора, регулирующих свертывание крови, а также на образование комплекса тромбин - антитромбин |23|. При гинергомоцистеинемии выявлены усиление синтеза холестерина в клетках печени, а также активация перекпе-ного окисления липидов [20, 33|-
По данным Р.Норктз и соавт. (1995 г.). ГЦ ускоряет развитие атеросклероза с помощью непосредственного токсического действии на эндотелий сосудов, усипения адгезии тромбоцитов, неблагоприятного воздействия на факторы свертывания крови | 17].
В пользу того, что повышение уровня ГЦ может быть связано с дисфункцией эндотелия, говоря'1' и результаты проведенного исследования. У всех пациентов с гипер-гомоцистеинемией была снижена ЭЗВД, а количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов повышено. Кроме того, влияние гинергомоцистеинемии на функциональное состояние эндотелия подтверждается нали-
чием отрицательной корреляционной связи между уровнем ГЦ и ЭЗВД плечевой артерии.
Данный факт можно объяснить тем, что ГЦ - это аминокислота с высокой прооксидантной ак тивностью, которая очень быстро окисляется в плазме крови с образованием свободных радикалов, токсичных для эндотелия, кроме того, процесс окисления ГЦ способствует окислению ЛПНП. Установлено, что ГЦ реагируете NO, переводя его в форму пероксинитритов, не обладающих вазо дилатирующими свойствами, в результате чего нарушается сосудорасширяющая функция эндотелия |211. Установлено также, что ГЦ различными путями понижает биодоступность NO, нарушая его синтез и активность. Так, поданным Cí.Starkerbaum и соавт. (1986), свободные радикалы кислорода, возникающие при окислении ГЦ, влияют па катаболизм NO [31].
Для гипергомоцистеинемии характерна гиперкоагуляция. которая является прямым следствием оксидатив-ного стресса, инициированного ГЦ.
Доказано, что ГЦ оказывает как непосредственное влияние па систему гемостаза и гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованное, повреждая эндотели-оциты. Повреждение эндотелия, индуцированное ги-иергомоцистеинемией. сопровождается активацией зависимого от эндотелия звена гемостаза и усилением агрегации тромбоцитов, а также активацией пролиферации гладкомышечпых клеток медии и накоплением коллагена в стенке сосуда 115, 34].
В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что ГЦ увеличивает прокоагулянтную активность тромбопласти и а, ингибирует экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток и активирует протеин С, а также активирует V фактор и подавляет антикоагулянт сульфат-гепарин. кроме того. ГЦ непосредственно активирует агрегацию тромбоцитов с участием тромбоксана и повышает активность тромбина |8|.
В связи с этим в данной работе мы оценили агрегат i-оиную способность тромбоцитов у больных ИБС',. Установлена положительная корреляцжжная зависимость уровня ГЦ от arperaцио1 гной активности тромбоцитов, что подтверждает связь гинергомоцистеинемии с нарушен нем arpen аци и тр< >m6oi uno в.
Таким образом, результаты данной работы подтверждают. что повышение концентрации ГЦ в плазме крови оказывает повреждающее действие как на эндотелий сосудов. так и на систему свертывания крови, создавая условия для атсросклеротичсских изменений в сосудах и повышенного тромбообразоваиия.
В исследовании H.Li и соавт. (2002). выполненном на культуре клеток эндотелия человека, получены доказательства непосредственного влияния ГЦ при условии повышенной концентрации сто в культуральной среде на синтез и обмен холестерина [20|. Показано, что Г'Ц стимулирует экспрессию ГМК-КоА-редуктазы - ключевого фермента синтеза холестерина. В связи с этим предполагают, что статины - ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы могут оказывать положител ы шй эффект у больных с гипергомоцистсинемисй [27]. Понимание этих процессов может расширить показания к применению стати нов, но работ, посвященных этому вопросу, в настоящее время недостаточно.
В данном исследовании мы оценили влияние симвас-татииа на показатели функционального состояния эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов, уровень Г11 и показатели липидного обмена. Действительно, терапия этим препаратом оказывала не только гииоли-пидемичсский эффект, но и сопровождалась значи тельным улучшением функционального состояния эндотелия: увеличением ЭЗВД. снижением уровня фибриногена и количества циркулирующих эндотелиоцитов, а также уменьшением агитационных свойств тромбоцитом 110, 13. 29]. Это может быть объяснено тем. что статины способствуют высвобождению NO за счет активации NO-синтазы. уменьшают уровень противовоспалитель-
Артериальная гипертензня Том I 1 N"2
www.consilium-meclicum.com
О Р И Г И Н А Л h И hl Е С ТА Tb И
141
ных цитокинов и снижают резистентность тромбоцитов к иигибирующему действию NO, которая наблюдается в условиях гипсрхолестерииемии, Причем улучшение функционального состояния эндотелия произошло без значимого снижения уровня ГЦ. При этом терапия еимвастолом хорошо переносилась, ни у одного из пациентов не было выявлено побочных эффектов, уровни трансамииаз на фоне терапии не изменились.
Выводы
1. Шпергомоцистеинемия ухудшает функциональное состояние эндотелия и агрегационную способность тромбоцитов.
2. Симвастол обладает хорошим гиполипидемичес-ким действием и хорошей переносимостью.
3. У пациентов с повышенным уровнем ГЦ терапия еимвастолом приводит к улучшению функционального состояния эндотелия и снижению агрегационной способности тромбоцитов без значимого снижения уровня ГЦ.
Литература
¡.Алмазов ПЛ.. Беркович OA, Ситникомi AUG. и др. Эндотетшль-ная дисфункция у бальных с дебютом шиемической бопезпи в разном возрасте. Кардиология, 200!; 5; 26-9. 2. Аронов ДМ. Плеотропиые эффекты статинов. РМЖ. 200/: 9; ¡3-4-
3- Петрищев ////.. Беркович OA Нчасов Г Д. и др. Диагностическая ценность циркулирующих мдоти'шалиных меток в крови. /Опт. лаб. диагн. 2001; /.- 50-2.
4. Нодзопков ПЛ., Булатов /ЗА.. А/ожароваЛТ. и др.Лечение артериальной гипертонии и ИБС.: дне болезни - единый подход. РМЖ. 2003: I /: 28.
5. Сорокин ЕВ, Карпов ЮЛ. Статины. .эндотелий и сердечно-сосудистый риск. РМЖ. 2001: 9 (9): 352-3.
6. Aronow WS, Abu С el al. Association be/u ecu plasma homocysteine and extracranial carotid arterial disease in older persons. Am / Cardiol ¡997: 79: /432-3.
7. Bellamy MP. McDowell ¡P. Ramsey M\\" el al. < >ralfolate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects. Pur J Clin Inrest /999; 29:659-62.
(i. Bolamler-Gouai/le C. Focus on Homocysteine and the Vitamins. 2002. 9- BrunnerH, CockrqftJR, DeanJieldJ el ai Endothelial function and dysfunction. Pari U.J Hypertension 2005:23: 233-46.
10. Cbirkot • \ Y. Hons ASH. W'illoughb)1SK el al Stable angina and acute coronary syndromes are associated with nitric oxide resistance in platelets.J Am Coll Cardiol 2001: C): IN 51 - 7.
11. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin FJ et al Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-deperuienlflow-mediated vasodl/ala -tion of brachial artety.J Am Coll Cardiol'2002:39:25"-65.
/2. DeanJieldJ, Donald A Ferri С el al Endothelial function and dysfunction. Part J.J Hypertension 2005; 23: "-17
¡3. Dobrucki LW, Ka/inowski I.. Dobrucki Г/'et al Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sci Мои it 2001: " (4): 622-7.
¡4. Drexler H, Horning li. Endothelial dysfunction in human disease. / .1 lot Cell Cardiol /999:31: 51-60.
15. l/ansrani//, GillespieJI,Stansby G. Homocysteine in myoinlimal hyperplasia. Eur J Vase Entkäme Smg 2002; 23:3-/0. /6. Hekman CA I. LoskutoJfDJ. Fibrinolytic pathways and the endothelium. Semin Thromb Hemost /W; /3: 5/4-27.
17. Hopkins PN. Wu I J.. Hunt SC et al Higher plasma homocysteine and increasd susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronaiy artay disease. Atherosclerosis Thromb Vase Biol 1995: 15: 13/4-20.
18.jacc/ues PE, Rosenberg //-/. Rogers G et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Surrey. Am / Clin Nutr / 999: 69:482-9.
19.faffe FA. Cell biology of endoletial cells. Hum Pathol / 98~: 18:234-9.
20. Li l-l, Lewis A,Bwdsby S et al. Homocysteine induces 34.rydrox)'-3-methylglutaiyl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells. Circulation 2002; 105: 103"-43.
21. Loscalzoj. The oxidant stress ofbvperhomocysteinemia.J Clin Invest 1996; 98: 5-7
22. Machovich R. Choices among the possible reaction routes catalyzed by thrombine.Ann N Y Acad Sci/986; 485; 170-83.
23. Mareucci R, Prisco D, BninelllTet at. Tissue factor and homocysteine in ischemic heart disease are associated with andiographically documented clinical reccurences after coronaiy angioplasty. Thrombosis Haemoslasis 2000:8.1- 826-. 12.
24■ McCu/ly KS. Homocysteine and i »oscular disease. Nat Med 1996:2: 386-9.
25. MombouliJ-V, Vanhoutte P.M. Endothelial Dysfunction: fromphysio/o-«V to therapy) Moll Cell Cardiol 1999; 31:6l-~4,
26. Motoyama T, Kowano H. Kugiyama K et ai. Flow-mediated, endothelium dependet dilatation of the brachial arteries is impaired in patients with coronaiy spasticangina.Amer HJ /99": /33:263-87.
27. Ridker PM, ShihJ. Cook TJ el al Plasma homocysteine concentre/ion. statin therapy, and the risk of first acute coronaiy events. Circulation 2002; /05: '/""6-9.
28. Robinson K, Mayer El et al. Hyperbomocysteineinia and low pyro-doxalphosphate ¡995;
29. Rosensen RS. Tangney CC, Casey LC. Inhibition of pro-injlammatory cytocine production by pravastatin. Laancet /999:353; 983-4.
30. SelwynAP, Kin/ay S. CreagerAI el al.CelldisJunction in atherosclerosis at id manifestation of coronan' art er}> disease. Amer / Cardiol 199 "9 (5A): ! ~-32.
31■ Starkerhaum G, Harlan JA/. Endothelial cell injury due to copper catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. / Clin Invest 1986; 77: ¡3yO-6.
32. Vogel HP. Coronaiy risk factors, endothelial function and atherosclerosis: A review. Clin Cardiol /997:20:426-32.
33. Voutilainen S, Morrow JD, Roberts /./ et al. Enhanced in vii r> lipid peroxidation al elevated plasma total homocysteine levels. Arteriöse! Thromb Vase Biol /999: 19: ¡263-6.
34■ We/eh All), George N. Loscalzoj. Homocysteine and atherolhrombosis. The new England Journal of Medicine - Apr. 9.1998; ¡042-50. 3 5. Werstuck GH. Lents GM, Dai ■al SR et al Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysreguiation of cholesterol and triglyceride biosyntheticpathways. ! Clin Invest 200/; 107; /263-73-36. Woo KS, Chook P. Lohn VI et al Folic acid improves arterial endothelial Junction in adults with hyperhomocysieinemiaj AAl Coll Cardiol 1999:34: 2002-6.
www.consilium-medicum.com
Артериальная гипертензия Том 1 1 №2
