Оценка эффективности применения сочетанной фотонно-нейтронной терапии в зависимости от глубины залегания первичного очага у пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Оценка эффективности применения сочетанной фотонно-нейтронной терапии в зависимости от глубины залегания первичного очага у пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи

Е.Ю. Лукина1, А.В. Важенин1, А.И. Кузнецова1, Г.В. Мокичев2, З.З. Мунасипов2, И.А. Важенин1

1ГЛПУ Челябинский областной клинический онкологический диспансер,

Уральская клиническая база ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России,

2 Федеральный ядерный центр им. акад. Е.И. Забабахина, Челябинск

Контакты: Елена Юрьевна Лукина lukinaelena@list.ru

Проанализированы результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) 320больных с учетом размера и глубины залегания первичной опухоли. Применение СФНТу больных с опухолями головы и шеи повышает частоту полных резорбций опухоли, медиана полных регрессий в основной группе составляет 84,52 %, в контрольной — 46,7 %. Наибольшая эффективность проведенной СФНТ в сравнении с традиционной гамма-терапией отмечена у пациентов с размерами первичной опухоли T3 и глубиной ее залегания до 3,7—4,2 см.

Ключевые слова: нейтронная терапия, опухоли головы и шеи, лучевая терапия

Evaluation of the efficiency of a combination of photon and neutron therapy from the depth of a primary focus in patients

with head and neck malignancies

E.Yu. Lukina1, A.V. Vazhenin1, A.I. Kuznetsova1, G.V. Mokichev2, Z.Z. Munasipov2, I.A. Vazhenin1

1Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Dispensary,

Ural Clinical Base, Russian X-ray Radiology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia Academician E.I. Zababakhin Federal Nuclear Center, Chelyabinsk

The paper analyzes the results of a combination of photon and neutron therapy (CPNT) in 320patients, by taking into account the extent and depth of a primary tumor. CPNT used in patients with head and neck neoplasms increased the rate of complete tumor resorption; the median complete regression in the study and control groups was 84.52 and 46.7%, respectively. The highest efficiency of CPNT versus traditional gamma therapy was noted in patients with the sizes of a primary tumor (T3) and its depth of up to 3.7—4.2 cm

Key words: neutron therapy, head and neck tumors, radiotherapy

Введение

Лучевая терапия (ЛТ) составляет неотъемлемую часть противоопухолевой терапии. Отмечается тенденция к возрастанию роли ионизирующих излучений, что связано с органосохраняющей направленностью этой терапии, позволяющей добиться выздоровления на фоне хорошей социальной реабилитации [1—3]. Появление рецидивов и метастазов опухоли, повышение их радиорезистентности к повторным курсам ЛТ является одним из факторов, снижающих эффективность стандартной радиотерапии.

Применение нейтронной терапии в общем курсе ЛТ позволяет повысить эффективность лечения злокачественных опухолей с относительной резистентностью к ред-коионизирующему фотонному излучению [4—7].

Исследования по применению нейтронов энергией 10,2 МэВ в онкологии ведутся в ГЛПУ ЧОКОД (Челябинск) с 1996 г. [1, 2, 8—10]. Накопленные клинические

результаты терапии более 900 пациентов свидетельствуют

о высокой эффективности выбранной методики сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) у пациентов с опухолями головы и шеи, что позволяет увеличить без-рецидивный период течения заболевания и повысить качество жизни.

В мировой практике показатели 5-летней выживаемости при местно-распространенном раке орофарингеальной области, как правило, не превышают 30—43 %. Успехи в лечении больных с опухолями головы и шеи достигнуты, главным образом, на ранних стадиях заболевания [6, 7]. Быстрые нейтроны, не имея преимуществ в отношении глубинного дозового распределения, обладают рядом особенностей радиобиологического плана, позволяющих успешно осуществлять лечение пациентов с опухолями, малочувствительными к традиционной гамма-терапии [7—10].

Опухоли ГОЛОВЫ и ШЕИ 3’2011

Материалы и методы

В основную группу исследования включены 320 больных со злокачественными новообразованиями (ЗН) в области головы и шеи, которым в период с 1999 по 2005 г. проводилась СФНТ в плане самостоятельного курса либо в составе комплексного и комбинированного лечения.

Контрольную группу составили 1220 больных, получивших курс фотонной терапии в ГЛПУ ЧО-КОД в 1981—1992 гг. По методу проведенного лечения больных были выбраны 3 основные схемы: самостоятельный курс ЛТ, самостоятельный курс ЛТ на фоне радиомодификации цисплатином в дозе 100 мг/м2, предоперационный курс ЛТ. В основной группе курс ЛТ дополнялся курсом нейтронной терапии. Дистанционная гамма-терапия проводилась в режиме традиционного и динамического фракционирования с использованием аппаратов «Рокус-М», «Агат-Р», «Theratron Elite 80», ускорителей «Philips SL 15», «Philips SL 20».

Облучение быстрыми нейтронами проводилось c использованием генератора нейтронов «НГ-12И» в режиме мультифракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 0,3 Гр 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 ч до суммарной очаговой дозы (СОД) 2,4 Гр. Вклад нейтронного облучения в СОД — от 18 до 32 %, в зависимости от выбранного плана лечения. Доза 2,4 Гр достигается равными порциями за 8 сеансов.

В целях неспецифической профилактики и лечения имеющихся лучевых реакций больным проводились сеансы лазеротерапии через кварцевый световод диаметром 2 мм на аппарате «ЛГН-222» (X = 0,63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт, экспозиция 2—3 мин).

Сроки наблюдения за больными составили от 10 до 60 мес, медиана 54 мес. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы Statistica фирмы «Stat Sofort» версия 6.0, статистически значимыми считались отличия p < 0,05; вычислялся критерий соответствия %2 Пирсона, критерий t Стьюдента. Отдаленные результаты общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости оценивались с помощью моментного метода Каплана—Майера.

В основной группе возраст больных составил 19—79 лет, средний возраст 63 года. Из них мужчин 228 (71 %), женщин 92 (29 %). Распределение пациентов исследуемой группы по локализации и глубине залегания первичной опухоли представлено в табл. 1.

Диагноз ЗН подтвержден гистологически у 312 (97,2 %) больных, цитологически — у 9 (2,8 %). Среди гистологических вариантов преобладал плоскоклеточный рак — 280 (87,5 %) случаев. Высокодифференцированный рак — у 76 (23,75 %) пациентов,

Таблица 1. Распределение больных основной группы по локализации и глубине залегания первичной опухоли

Локализация Число пациентов Глубина залегания опухоли (см) Средняя глубина (см)

Гортань 149 (46 %) 3,7-5,5 4,2

Носоглотка и околоносовые пазухи 16 (5 %) 6,0-7,5 6,5

Полость рта 47 (15 %) 1,5-6,5 4,5

Ротоглотка 30 (9 %) 2,5-7,4 4,7

Слизистая носа 11 (3 %) - -

Гортаноглотка

Губа

Околоушная слюнная железа

6

(2 %)

12 (4 %)

21 (7 %)

1-5,5

3,1

■

I

умеренно-дифференцированный — у 101 (31,25%), низкодифференцированный — у 52 (17,75%), недифференцированный — у 9 (0,25 %), в 42 (14,5 %) случаях степень дифференцировки плоскоклеточного рака не установлена.

В контрольной группе возраст больных составил от 19 до 82 лет. Мужчин было 1010 (82,8 %), женщин — 210 (17,2 %). Среди больных контрольной группы рак слизистой дна ротовой полости — у 351 (29 %), рак языка — у 301 (25 %), рак ротоглотки — у 212 (17%), рак гор-таноглотки — у 13 (1 %), рак гортани — у 149 (12 %), пазух носа и носоглотки — у 106 (9 %); опухоли других локализаций — у 88 (7 %) больных: околоушная слюнная железа и губы. Диагноз ЗН подтвержден гистологически у 1115 (91,3 %) пациентов, цитологически — у 105 (8,7 %). Среди гистологических вариантов преобладал плоскоклеточный рак — 1044 (85,5%). Высокодифференцированный рак — 253 (21%),

умеренно-дифференцированный — 286 (23 %), низкодифференцированный 270 (22,5 %), недифференцированный — 86 (7%), в 149 (12 %) случаях степень диффе-ренцировки плоскоклеточного рака не установлена.

Результаты и обсуждение

Непосредственные результаты, которые оценивались через 1 мес после окончания курса лучевого лечения, представлены в табл. 2. В группе больных, получивших радикальный курс ЛТ с применением быстрых нейтронов, медиана полной регрессии опухоли составила 84,52 %, в контрольной группе — 46,7 %. Результаты лечения больных с различными локализациями злокачественных опухолей оказались различными.

Наилучшие результаты полной резорбции достигнуты при опухолях околоносовых пазух и носо-

Таблица 2. Непосредственные результаты лечения больных с опухолями головы и шеи в исследуемых группах в зависимости от локализации опухоли

Основная группа Контрольная группа

Регрессия опухоли менее 50 % Регресссия опухоли более 50 % Регрессия опухоли 100 % Локализация Регрессия опухоли 100 % Регрессия опухоли более 50 % Регрессия опухоли менее 50 % Р

11 (7 %) 19 (13%) 119(80 %) Гортань 85 (57 %) 26 (18 %) 38 (25 %) < 0,005

0 (0 %) 1 (10 %) 9 (90 %) Околоушная слюнная железа 0 (0 %) 9 (42,8 %) 12 (57,2 %) 0,01

1 (1,2 %) 3 (12,5 %) 20 (83,3 %) Глотка 80 (37,5 %) 82 (38,6 %) 50 (23,9 %) 0,002

2 (13,3 %) 0 (0 %) 13 (86,7 %) Околоносовые пазухи, носоглотка 88 (83 %) 11 (10,4 %) 7 (6,6 %) > 0,05

4 (4,4 %) 9 (13 %) 61 (82,6 %) Полость рта 285 (45,9 %) 161 (25,9 %) 175 (29,2 %) 0,002

глотки — 86,7 % в основной группе, 83,0 % — в контрольной. Разница статистически недостоверна. Заметна разница этого показателя в основной группе при опухолях ротоглотки и полости рта по отношению к контрольной группе — соответственно 83,3 % и 82,6 % при СФНТ, 37,5 % и 45,3 % при фотонной терапии (р < 0,002). Несколько меньше соотношение по признаку полной резорбции при оценке непосредственного результата лучевого лечения рака языка — 80 % в основной группе и 65,2 % — в контрольной (р = 0,05).

Статистически значимое улучшение непосредственных результатов лечения было отмечено у пациентов основной группы с локализацией первичной опухоли в гортани, глотке, околоушных слюнных железах, полости рта. При анализе отдаленных результатов лечения больных со злокаче-

ственными опухолями головы и шеи были получены данные о значительном превосходстве нового метода лечения с использованием быстрых нейтронов в сравнении с традиционной фотонной терапией. Результаты представлены в сводной табл. 3.

Оценка изменения показателей 5-летней ОВ и БРВ в основной и контрольной группе в зависимости от размера первичной опухоли представлена на рис. 1 и 2.

Таким образом, следуя данным, представленным на графиках, можно сделать вывод, что при использовании СФНТ происходит динамическое увеличение показателей 5-летней ОВ и БРВ при увеличении размеров первичной опухоли. Наиболее значимая разница в результатах лечения по показателю 5-летней ОВ и БРВ оказались у пациентов с размером первичной опухоли Т3. Анализ полученных отдаленных результа-

Таблица 3. Сравнительная характеристика БРВ больных исследуемых групп в зависимости от локализации и периода наблюдения

Основная группа (годы), % Локализация Контрольная группа (годы), %

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й Р

88 80 73 68 68 Гортань ТШ0-2 90 90 72 58 52 < 0,005

74 74 68 62 62 Гортань Т2Ш-2 62 62 62 52 48 < 0,005

70 70 65 65 65 Гортань Т3-4Ш-2 64 50 40 38 35 < 0,005

100 90 60 50 40 Околоушная слюнная железа 67 61 38 38 14 > 0,05

45 41 37 20 20 Глотка 30 25 16 16 16 0,002

86 72 68 68 62 Носоглотка и околоносовые пазухи 82 68 68 65 60 > 0,05

86 68 46 46 42 Полость рта 84 64 31 28 22 < 0,005

Рис. 1. Оценка изменения показателей 5-летней ОВ и БРВ в основной и Рис. 2. Динамика изменения 5-летней БРВ пациентов в зависимости от

контрольной группах в зависимости от размера первичной опухоли

размеров первичной опухоли

Таблица 4. Динамика изменения общей и 5-летней выживаемости в зависимости от глубины залегания первичной опухоли.

Локализация Глубина залегания опухоли (см) Средняя величина (см) Увеличение 5-летней БРВ Увеличение 5-летней ОВ

Гортань 3,7—5,5 4,1 + 25% + 8%

Носоглотка, околоносовые пазухи 6,0—7,5 6,5 +2% + 0%

Околоушная слюнная железа 1-5,5 3,7 + 26% -

Полость рта 1,5—6,5 4,5 + 20% + 8%

Ротоглотка 2,5-7,4 4,2 + 26% + 4%

тов лечения и глубины залегания ЗН в группах с различной локализацией опухоли представлен в табл. 4. Анализ полученных данных показал увеличение показателя ОВ и БВ в группах у пациентов с опухолями гортани, околоушной слюнной железы, ротоглотки, где средняя глу-

бина залегания опухоли составляла до 3,7—4,2 см. Мы не увидели значимых различий при использовании традиционной гамма-терапии и СФНТ у пациентов с опухолями носоглотки и околоносовых пазух, где глубина залегания первичной опухоли была 6,4 см.

Алгоритм СФНТ больных с опухолями головы и шеи

Постановка диагноза, оценка распространенности процесса

Т,-

I

Ъ-4

I

! этап курса ФТ (СОД=44 Гр) НТ + ФТ (СОД=44,4 изоГр)

I I

Оценка резорбции опухоли через 2 недели решение вопроса о тактике дальнейшего ведения пациента

I

1

- наличие противопоказании к

оперативному лечению

- отказ пациента от операции

Окончание курса лучевой терапии

НТ + ФТ (до СОД=70,4 изоГр)

Резорбция Менее 50%

Хирургическое удаление

I

Резорбция опухоли бопее 50%

I

Продолжение курса СФНТ до радикальной дозы

Рис. 3. Алгоритм СФНТ больных с опухолями головы и шеи

Заключение

Применение СФНТ в программе радикального курса лучевого лечения ЗН головы и шеи повышает частоту полных резорбций опухоли, медиана полных регрессий составила 84,52 % в основной группе, 46,7 % — в контрольной. Наибольшая эффективность проведенной СФНТ в сравнении с традиционной гамма-терапией отмечена у пациентов с размерами первичной опухоли Т3 и глубиной ее залегания до 3,7—4,2 см.

• При опухолях гортани в исследуемой группе БРВ составила 65 %, что на 30 % выше, чем в контрольной группе — 35 %; ОВ — соответственно 76 % и 66 % (р < 0,005).

• При опухолях околоушных слюнных желез

5-летняя БРВ в основной и контрольной группе составила соответственно 40 и 14 % (р > 0,05).

• При опухолях глотки 3-летняя БРВ после курса СФНТ выше на 18 ± 3 % (р = 0,002), чем при проведении фотонной терапии. Пятилетняя ОВ составила соответственно 46 % и 20 %.

• При ЗН полости рта и языка проведение СФНТ увеличивает 5-летнюю БРВ на 11 ± 5 % и ОВ на 17 % в сравнении с фотонной терапией (р < 0,005).

• Пятилетняя БВ при ЗН носоглотки и околоно-совых пазух после проведения СФНТ составляет 62 % (в контрольной группе — 60 %) (р > 0,05). Таким образом, учитывая полученные результаты, мы построили алгоритм проведения СФНТ у пациентов с опухолями головы и шеи в Уральском нейтронном центре. Данные представлены на рис. 3.

1. Важенин А.В., Рыкованов Г.Н. Уральский центр нейтронной терапии. 10- летний опыт работы» М., 2008, с. 1—4.

2. Важенин А.В. «Радиационная онкология, организация, тактика, пути развития». М.: Издательство РАМН.2003. 236 с.

3. Важенин А.В. Научные и организационные проблемы создания и эффективного использования высокотехнологических онкорадиологических центров. Сборник материалов. Выпуск 1. М.,2007.

4. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С.,

Цыб А.Ф. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований. Обнинск: МРНЦ РАМН, 2001. С. 132.

5. Зырянов Б.Н., Мусабаева Л.И.,

ЛИТЕРАТУРА

Летов В.Н., Лисин В.А. Дистанционная нейтронная терапия. Томск: издательство Том. ун-та, 1991. 300 с.

6. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М. и др. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки. Российский онкологический журнал 2000;6:4—7.

7. Мардынский Ю.С., Бердов Б.А., Гулидов И.А., Сысоев А.С. Применение нейтронной терапии при опухолях головы и шеи. Ростов-на-Дону, 1999 . С. 160.

8. Магда Э.П., Мокичев Г.В.,

Матвеев В.А., Васильченко Л.Е., Шарабура Т.М., Клюшина О.Н., Абдуллина Н.А., Доможирова А.С.

Первый опыт использования фотоннонейтронной терапии: преимущества, проблемы. Вестник Российской академии медицинских наук 2002;3:51.

9. Важенин А.В., Доможирова А.С.,

Магда Э.П., Мокичев Г.В. Нейтроннофотонная лучевая терапия опухолей головного мозга. Вопросы онкологии 2003;3(49):328—31.

10. Магда Э.П., Литвин В.И., Кандиев Я.З., Кирюшкин С.В., Мокичев Г.В., Подъезжих А.Л., Просоленко И.В.,

Рябов В.А., Семков А.Л., Важенин А.В. Дозиметрические характеристики пучка излучения установки НГ-12.

Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. С. 72.