CC BY
1291-2286
НЕИРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ
© А.А. БАЙРАМОВ, Ш.К. МЕЩЕРОВ, 2008
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова, академическая группа акад. РАМН
Ф.Г. Углова; Льва Толстого ул., 6/8, Санкт-Петербург, 197022, Россия
Резюме
Пренатальное введение M- и Н-холинолитиков беременным самкам в 10-18 дни гестации приводит к отдаленным нейрохимическим изменениям в развитии нейромедиаторных систем мозга. Наибольший эффект на развитие нейромедиаторных систем мозга оказывает пренатальное введение Н-холинолитика ганглерона беременным самкам в 10-13 дни гестации, которое приводит к значительному снижению ДА-ергической, НА-ергической и 5ГТ-ергической активности в гиппокампе и гипоталамусе у 2-х-месячного потомства крыс по сравнению с контрольным потомством. Показаны межполовые различия в отдаленных эффектах пренатального воздействия M- и Н-холинолитиков на содержание медиаторов, в большей степени по содержанию ДА в структурах мозга у 2-х-месячного потомства крыс.
Байрамов А.А., Мещеров Ш.К. Отдаленные нейрохимические эффекты пренатального воздействия селективных М- и Н-холинотропных препаратов // Психофармакол. биол. наркол. 2008. Т. 8, № 1-2 (Ч. 1). С. 1-22861-2293.
Ключевые слова
нейромедиаторы; дофамин; норадреналин; серотонин; антихолинергические средства; пренатальное воздействие; потомство крыс
ОТДАЛЕННЫЕ НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕНАТАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ СЕЛЕКТИВНЫХ М- И Н-ХОЛИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
ВВЕДЕНИЕ
Пренатальное воздействие некоторых нейротропных средств приводит не только к нарушениям пролиферации и диффе-ренцировки нейронов головного мозга эмбрионов, но и вызывает отдаленные расстройства развития синаптической функции нейронов мозга и поведенческой деятельности потомства [1, 13, 27, 28]. Воздействие этих факторов в пренатальном периоде могут вызывать нарушение онтогенетического развития основных нейромедиаторных систем головного мозга в перинатальном периоде [1, 10, 18, 20, 25, 26, 33].
Механизмы действия некоторых из этих факторов опосредованы дисфункцией холинергической медиаторной системы, которая обладает полиморфностью действия на различные структуры и ней-ромедиаторные системы мозга и на центральную регуляцию различных функций организма. Поэтому пренатальное воздействие веществ , обладающих холинотропными свойствами (никотина, хлорорганических соединений (ХОС), барбитуратов и др.), нарушает развитие основных медиаторных систем развивающегося мозга эмбрионов и вызывает отдаленные нейрохимические изменения в структурах головного мозга у потомства в постнатальной жизни .
Воздействие никотина в пренатальном периоде приводит к стойкому изменению активности основных нейромедиаторных систем в структурах мозга в постнатальном периоде. Показано снижение дофаминергической и 5ГТ-ергической нейронной активности в структурах головного мозга в 15—22 дни постнатальной жизни [9, 15—17, 23]. ХОС повреждают проводящие пути холинергической системы в период нейронального развития [5, 6, 11, 22]. Нарушения 5ГТ-ергической системы непосредственно в пренатальном онтогенезе опосредованы дисфункцией холинергической системы, вызванной воздействием ХОС [2, 21]. Нейроповеденческое действие барбитуратов в период беременности также опосредовано дисфункцией холинергических проводящих путей. Пренатальное воздействие фенобарбитала в 9—18 дни гестации приводит к нарушениям синаптической передачи [4, 29, 30, 32, 34].
Большое число исследований посвящено пренатальному воздействию различных химических факторов, обладающих холинот-
ропными свойствами, на неирональное развитие мозга в раннем онтогенезе. Поэтому представляет интерес изучение развития центральных моноами-нергических систем мозга у потомства крыс, подвергнутых пренатальному воздействию препаратов избирательного действия — селективных М и Н-холинолитиков. С этой целью исследовали отдаленные эффекты пренатального воздействия М- и Н-холинолитиков (метамизила и ганглерона) на нейрохимический статус некоторых структур мозга, участвующих в регуляции нейроэндокринной и поведенческих функций организма у 2-х-месячного потомства крыс, в зависимости от инъекции препаратов беременным самкам в различные «критические периоды» гестации.
МЕТОДИКА
Работа выполнялась на крысах линии Ш1з1аг из питомника «Рапполово». Беременным самкам на разных сроках гестации (9—11, 12—14 и 17—19 сутки беременности) производились трехразовые инъекции (1 раз в день) Н-холиноблокатора ганглерона (гидрохлорид у-диэтиламино-1,2-диметилпропил пара-изобутоксибензойной кислоты) в дозе 10 мг/кг и М-холиноблокатора метамизила (хлоргидрата 1,2-диэтиламиноизопропилового эфира бензоловой кислоты) в дозе 2 мг/кг. Потомства интактных крыс являлись группой контроля.
Для нейрохимических исследований использовали структуры мозга от 2-х-месячного потомства крыс. Животные были декапитированы без предшествующей анестезии, головной мозг немедленно фиксировали жидким азотом. Структуры мозга — гипоталамус, гиппокамп, амигдала, выделенные в криостате при У потомств крыс, подвергнутых —20 °С хранились в жидком азоте до хроматографического анализа.
Нейрохимия
Концентрацию нейромедиатров — дофамина (ДА), норадреналина (НА), серотонина (5ГТ) и их метаболитов в выделенных структурах мозга определяли методом ВЭЖХ в системе «Beckman System Gold» с электрохимическим детектором LC-4C. Выделенные структуры мозга гомогенизировали в охлажденной 0,1 Н хлорной кислоте, центрифугировали при 14 000 g в течение 7 минут при 4°C. Слой суперна-танта фильтровали через 0,20 мм Millipore фильтр. Часть супернатанта в количестве 20 мкл (объем петли инжектра) была введена в систему HPLC-ED. Раз-
деление пиков проходило в хроматографической колонке Sphere Clone 5 м ODS 2 (250 х 4,60 mm) с пред-колонкой Security Guard (ODS 4 mm L х 3,0 mm ID) производства «Phenomenex». Аналитическое время пробега пробы в хроматографической колонке составляло 18 минут при изократической скорости 1,0 мл/мин. Подвижная фаза состояла из цитрат-фосфатного буфера (рН = 3,5), ацетонитрила (88 мл/л) и октансульфоновой кислоты (0,18 мМоль/л).
Идентификацию и чистоту хроматографических пиков, а также их количественную оценку осуществляли по отношению к пикам, полученным от внешних стандартов. Для оценки оборота ДА, НА, и 5ГТ в структурах мозга были рассчитаны отношения 3,4-дигид-роксифенилуксусной кислоты (ДОФУК)/ДА, 3-ме-токси-4-гидроксифенилгликоля (МГФГ)/НА и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (ГИУК)/5ГТ от измеренных концентраций этих нейрохимических веществ.
Результаты исследования обработаны общепринятыми статистическими методами. Различия признавались достоверными при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ
Обмен нейромедиаторов
в гиппокампе
Результаты исследования показали, что у 2-х-месячного потомства крыс, подвергнутого пренатальному воздействию холинолитиков, уровень нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ в гиппокампе был значительно изменен по сравнению с контролем.
У потомства крыс, подвергнутых пренатальному воздействию ганглерона, уровень ДА был снижен в значительных пределах — 1,5—2,5 раза (р < 0,001). Наибольшее падение уровня ДА отмечали в группе с воздействием ганглерона на 10-е сутки гестации. В группах с пренатальным воздействием метамизила содержание ДА в гиппокампе не было изменено (рис. 1). В группе М-10 среди потомства с пре-натальной экспозицией метамизила отмечали тенденцию к увеличению. Динамика ДОФУК в исследуемых группах по отношению к контролю была в целом противоположна содержанию ДА — отмечали значительное увеличение концентрации ДОФУК в группах Г-10 и Г-13 (соответственно на 21,7 и 26,3 %, р < 0,001).
Нейрохимический статус в гиппокампе у самцов, подвернутых пренатальному воздействию холинолитиков, характеризовался значительным снижением концентрации ДА и изменением уровня его метаболита по сравнению с контрольным потомством.
1-2287
5,0
1-2288 4,0 -
3,0
2,0
1,0
0,0
со
со
Ё
ДА
Рис. 1
0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00
НА
5-ГТ
Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ (нг/мг сырой ткани) в гиппокампе у 2-х-месячного потомства самцов крыс, подвергнутых воздействию ганглерона (Г) и метамизила (М) в различные сроки пренатального развития. Г10-18 — группы с воздействием ганглерона в 10, 13 и 18 сутки гестации, М10-18 — группы с воздействием метамизила в 10 и 18 сутки гестации; * — изменения достоверны по отношению к контрольной группе (р < 0,05). В остальных рисунках обозначения аналогичны рис. 1
Полученные данные свидетельствуют о снижении содержания НА и увеличении концентрации его метаболита МГФГ, что приводит к снижению НА-ерги-ческой синаптической активности. У самцов крыс снижение концентрации НА в гиппокампе отмечали
только в 2-х группах, подвергнутых пренатальному воздействию ганглерона в ранние сроки беременности, — Г-10 и Г-13(66,6 и 70,0 %, р < 0,001). Содержание метаболита норадреналина МГФГ было увеличено во всех исследуемых группах в 1,5—2,0 раза.
Рис. 2
Оборот нейромедиаторов ДА и 5-ГТ в гиппокампе у 2-х-месячных самцов и самок крыс, подвергнутых пренатальному воздействию М- и Н-холинолитиков в различные сроки пренатального развития
В отличие от других нейромедиаторов уровень 5-ГТ в гиппокампе был снижен у всех групп обеих полов по сравнению с контрольным потомством. У потомства самцов отмечалось достоверное уменьшение содержания 5-ГТ в пределах от 19,7 % (р < 0,01) у Г-10 до 32,6 % (р < 0,001) у группы М-18. Уровень метаболита серотонина ГИУК в гип-покампе также был снижен в группах с прена-тальным воздействием как метамизила, так и ганг-лерона. Индекс отношения ГИУК/5ГТ был увеличен лишь в тех группах, в которых отмечалось снижение уровня медиатора.
Изучение оборота нейромедиаторов в гиппокампе показало, что у потомств крыс, подвергнутых воздействию холинолитиков происходит усиление оборота основных медиаторов, что приводит к снижению концентрации этих нейромедиаторов в гиппокампе. Отмечали увеличение оборота ДА в гип-покаме у потомств крыс, пренатально подвергнутых воздействию метамизила (рис. 2), достоверное увеличение оборота 5-ГТ в гиппокаме у потомства, подвергнутого пренатальному воздействию как метами-зила, так и ганглерона.
Обмен нейромедиаторов
в гипоталамусе
Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ в гипоталамусе 2-х-месячного потомства крыс, подвергнутых пренатальному воздействию холинолити-
ков, было также изменено в значительных пределах по сравнению с контрольной группой(рис.3).
Нейрохимический статус ДА в гипоталамусе 2-х-месячного потомства крыс, подвергнутых пренатальному воздействию холинолитиков, характеризовался значительным снижением ДА-ергической активности по отношению к контролю. Пренатальное воздействие ганглерона, по сравнению с метами-зилом, вызывало более значительные отдаленные изменения уровня ДА в гипоталамусе этого потомства. Концентрация ДА была снижена во всех группах — Г10—Г18 (31,7-36,9 %, р < 0,001) с максимально низким значением в группе Г-13. Среди потомства с пренатальным воздействием мета-мизила достоверное снижение ДА отмечали лишь в группе М-18 (17,6 %, р < 0,05). Динамика изменения ДОФУК по отношению к контролю была аналогична динамике ДА — отмечали падение концентрации ДОФУК во всех группах 1,5-2 раза.
Нейрохимический статус НА в гипоталамусе характеризовался повышением процессов деградации медиатора без усиления процессов синтеза. Во всех исследуемых группах как у самцов, так и у самок крыс отмечалось снижение уровня НА и повышение содержания МГФГ в гипоталамусе по сравнению с контрольным потомством. Концентрация НА в группах с пренатальным воздействием ганг-лерона по сравнению с метамизилом была снижена более значительно (в большей степени в группе Г-10 — снижение на 26,2 %, р < 0,001). Содержа-
1-2289
0,35 -г 0,300,25 -0,200,15 -0,100,05 -0,00-
т
оо
Ь|*
СО
ДА
2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
i
i
* i
i
¥
i
§
i£
HA
5-ГТ
Рис. 3
Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ в гипоталамусе у 2-х-месячного потомства самцов крыс, подвергнутых пренатальному воздействию ганглерона и метамизила в различные сроки пренатального развития
Рис. 4
Оборот нейромедиаторов ДА и 5-ГТ в гипоталамусе 2-х-месячного потомства крыс, подвергнутых воздействию холинолитиков ганглерона и метамизила в различные сроки пренатального развития
ние метаболита МГФГ, наоборот, было повышено во всех группах в больших пределах — 1,5—2,5 раза.
Динамика изменения 5-ГТ в гиппокампе была аналогична другим медиаторам — у потомства крыс отмечали более глубокие изменения в содержании 5-ГТ в группах Г10—Г18 , где уровень медиатора был снижен в значительных пределах (соответственно 24,3—35,4 %, р < 0,001). В группах с мета-мизилом, наоборот, было отмечено повышение концентрации 5-ГТ в гипоталамусе (у потомств М-10 на 14,2 %, р < 0,05). Содержания метаболита ГИУК в гипоталамусе всех исследуемых групп было аналогично динамике самого медиатора.
Оборот нейромедиаторов
в гипоталамусе
Наибольшие изменения оборота нейромедиаторов в гипоталамусе как у самцов, так и у самок крыс было выявлено в отношении дофамина (рис. 4). Оборот ДА в гипоталамусе самцов у всех экспериментальных групп по сравнению с контролем был значительно снижен. Индекс отношения ГИУК/5ГТ был более стабильным за исключением группы Г-10 у самок, у которых этот индекс был снижен. В этой же группе отмечали увеличение уровня 5-ГТ при стабильном содержании ГИУК, что свидетельствует об усилении 5ГТ-ергической синапти-ческой активности в гипоталамусе. Оборот НА в
гипоталамусе опытных групп был сравним с данными контрольной группы, хотя содержание медиатора и его метаболита было снижено во всех группах. Снижение уровня нейромедиатора и его основного метаболита свидетельствовало об уменьшении НА-ергической синаптической активности в гипоталамусе.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ
РЕЗУЛЬТАТОВ
Установлено, что химические препараты и экологические токсины, обладающие холинотропной активностью, вызывают продолжительные изменения в программировании медиаторных функций с нарушением нормального онтогенеза нейромедиаторов ДА, 5-ГТ, НА и АХ в перинатальном периоде [1, 10, 18, 20, 25, 26, 33]. При этом, как уже было сказано, действие многих химических факторов на нейроме-диаторные системы развивающегося мозга опосредованы нарушениями активности холинергической системы. В механизме действия этих факторов на холинореактивную систему мозга отмечается, в основном, холиномиметический эффект воздействия. Поэтому провести аннологию между полученными нами данными об эффектах М- и Н-холинолитиков на онтогенез нейромедиаторов и результатами других исследований можно лишь косвенно, а именно, по способности холинотропных веществ оказывать
непосредственные и отдаленные эффекты на ней-ромедиаторные системы развивающегося мозга в перинатальном периоде.
Результаты наших исследований показывают, что воздействие М- и Н-холинолитиков в пренатальном периоде приводит к значительному снижению ДА-ергической активности в гиппокампе и в гипоталамусе потомства крыс по сравнению с контрольным потомством. Был отмечен половой диморфизм в эффектах пренатального воздействия М- и Н-холинолитиков на ДА-ергическую систему. Снижение концентрации ДА в структурах мозга у самцов было выявлено у потомства, которое подвергалось прена-тальному воздействию Н-холинолитика ганглерона, а у самок — преимущественно пренатальному воздействию М-холинолитика метамизила (рис. 5). В гиппокампе у самцов крыс в отличие от самок содержание ДА в группах с пренатальным воздействием метамизила не было изменено. В гипоталамусе этого же потомства изменения ДА были значительно менее выражены по сравнению с ганглероном. Дефекты синаптической активности ДА в гиппокампе у потомства могут сопутствовать гиппокампсвязанным поведенческим дефицитам [29, 30, 32, 34].
Полученные данные свидетельствуют, что воздействие селективных М- и Н-холиноблокаторов, как и действие других широко известных препаратов с холинотропыми свойствами (никотин, ХОС, барбитураты и др.), в пренатальном периоде вызывает долговременные изменения в активности нейромедиа-торных систем в структурах мозга у потомства обоих полов. Так, среди этих холинотропных соединений наиболее важное место занимает никотин (в связи с проблемой курения), который является экзогенным лигандом Н-холинергического рецептора и в раннем онтогенезе действует как «нейротератогенный фактор» [8, 9, 19]. Пренатальное воздействие никотина приводит к стойкому изменению активности основных нейромедиаторных систем в структурах мозга в постнатальном периоде. Показано снижение дофа-минергической нейронной активности в переднем мозге и в коре мозга в 15—22 дни постнатальной жизни [9, 15, 16], изменение содержания 5-ГИУК, сокращение оборота 5-ГТ в переднем мозге и в мозжечке [17, 23]. Хроническое введение никотина беременным самкам приводило к уменьшению ДО-ФУК и ГВК в переднем мозге у потомств 2,5-х-ме-сячного возраста. Оборот ДА в переднем мозге также снижался у потомства обоих полов [17, 24]
Результаты наших исследований свидетельствует также о значительном снижении 5ГТ-ергической синаптической активности у потомства крыс с пренатальным воздействием М- и "-холинолитиков.
В гиппокампе концентрация 5-ГТ была снижена у всех экспериментальных групп обоих полов по сравнению с контрольным потомством, хотя содержание ГИУК при этом было сопоставимо со значениями контрольной группы. В гипоталамусе снижение содержания 5-ГТ и ГИУК отмечали только у потомства с пренатальным воздействием ганглерона. Как в гипоталамусе, так и в гиппокампе опытных групп прослеживалась схожая динамика изменения обмена НА, а именно снижение содержания нейромедиатора и накопление его метаболита ГИУК. Эти изменения были более выражены у потомства самок, чем у самцов.
Нарушение 5ГТ-проекций, 5ГТ-связывающих сайтов рецептора и пресинаптического 5НТ-транс-порта у потомства крыс показано также при пренатальном воздействии ХОС [2, 21], которые являются типичными нейротеротогенными факторами. ХОС блокируют АХ-эстеразу и повреждают проводящие пути холинергической системы в период нейрональ-ного развития в пренатальном онтогенезе [5, 6, 11, 22]. Нарушение 5ГТ-ергической активности при воздействии ХОС опосредовано дисфункцией холинергической системы [2, 21]. Необходимо отметить, что в развивающемся мозге пренатальный 5-НТ служит нейротрофным фактором, который влияет на дифференцирование клеток и региональную цитоархи-тектонику мозга в период его развития. Соответствен-
4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
ДА
самки
ДА
самцы
Рис. 5
1-2291
Половой диморфизм по содержанию ДА в гиппокампе 2-х-месячного потомства крыс, подвергнутых воздействию холинолитиков ганглерона (Г) и метамизила (М) в различные сроки пренатального развития
1-2292
но, нарушение 5-НТ может быть одной из причин ХОС-вызванных нейроповеденческих аномалий у потомства [3, 7, 14, 31].
Несмотря на различные механизмы действия М- и Н-холинолитиков в организме, отдаленные эффекты этих препаратов на развитие медиаторных систем у потомства в основном являются однотипными, а именно ингибирующими. Таким образом, селективные хо-линоблокаторы, химические препараты и экологические токсины с холинотропными свойствами вызывают отдаленные изменения в программировании нейро-медиаторных функций, которые, в свою очередь, могут внести свой вклад в развитие нейроповеденческих аномалий, аппетентных и аффективных нарушений [3, 7, 12, 14, 31].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные нами данные показывают, что прена-тальное введение М- и Н-холинолитиков беременным самкам 10—18 дни гестации приводит к отдаленным нейрохимическим изменениям в развитии нейроме-диаторных систем мозга 2-х-месячного потомства крыс — отмечается значительное снижение концентрации ДА, 5-ГТ, НА и изменение уровня их метаболитов в структурах мозга. Наиболее значительный отдаленный эффект на нейромедиаторное развитие оказывает пренатальное введение Н-холинолитика ганглерона беременным самкам в 10—13 дни гестации, что приводит к снижению синаптической активности медиторных систем, в большей степени дофа-минергической активности в гиппокампе и гипоталамусе у 2-х-месячного потомства крыс по сравнению с контрольным потомством.
Проявляется половой диморфизм в отдаленных эффектах пренатального воздействия М- и Н-холинолитиков на концентрацию медиаторов, в большей степени в активности ДА системы в структурах мозга у 2-х-месячного потомства крыс. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что воздействие М- и Н-холиноблокаторов в «критические периоды» пренатального развития вызывает долговременные изменения в активности нейромедиаторных систем в структурах мозга, участвующих в регуляции поведенческих и нейроэндок-ринных функций организма у потомства обоих полов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abreu-Villaca Y., Seidler F.J., Tate C.A., Cousins M.M., Slotkin T.A. Prenatal nicotine exposure alters the response to nicotine administration in adolescence:
effects on cholinergic systems during exposure and withdrawal. // Neuropsychopharmacology. 2004. Vol. 29, N 5. P. 879-90.
2. Aldridge J.E., Seidler F.J., Meyer A., Thillai I., Slot-kin T.A. Serotonergic systems targeted by developmental exposure to chlorpyrifos: effects during different critical periods. // Environ. Health Perspect. 2003. Vol. 111. P. 1736-1743.
3. Azmitia E.C. Modern views on an ancient chemical: serotonin effects on cell proliferation, maturation, and apoptosis. // Brain Res. Bull. 2001. Vol. 56. P. 413-424.
4. Beer A., Slotkin T.A., Seidler F.J., Aldridge J.E. and Yanai J. Nicotine Therapy in Adulthood Reverses the Synaptic and Behavioral Deficits Elicited by Prenatal Exposure to Phenobarbital. // Neuropsychopharmacology. 2005. Vol. 30, P. 156-165.
5. Bloomquist J.R., Barlow R.L., Gillette J.S., Li W., Kirby M.L. Selective effects of insecticides on nigrostria-tal dopaminergic nerve pathways. // Neurotoxicology. 2002. Vol. 23. P. 537-544.
6. Dam K., Garcia S.J., Seidler F.J., Slotkin T.A. Neonatal chlorpyrifos exposure alters synaptic development and neuronal activity in cholinergic and catecholaminergic pathways. // Dev. Brain Res. 1999. Vol. 116. P. 9-20.
7. Dreyfus C.F. Neurotransmitters and neurotrophins collaborate to influence brain development. // Perspect. Dev. Neurobiol. 1998. N 5. P. 389-399.
8. Fung Y.K., Postnatal behavioral effects of maternal nicotine exposure in rats. // J. Pharm. Pharmacol. 1988. Vol. 40. P. 870-872.
9. Genedani S., Bernardi M., Bertolini A. Sex-linked differences in avoidance learning in the offspring of rats treated with nicotine during pregnancy. // Psycho-pharmacology. 1983. Vol. 80. P. 93-95.
10. Icenogle L.M., Christopher N.C., Blackwelder W.P., Caldwell D.P., Qiao D., Seidler F.J., Slotkin T.A., Levin E.D. Behavioral alterations in adolescent and adult rats caused by a brief subtoxic exposure to chlorpyrifos during neurulation. // Neurotoxicol. Teratol. 2004. Vol. 26, N 1. P. 95-101.
11. Karen D.J., Li W., Harp P.R., Gillette J.S., Bloomquist J.R. Striatal dopaminergic pathways as a target for the insecticides permethrin and chlorpyrifos. // Neurotoxicology. 2001. Vol. 22. P. 811-817.
12. Lauder J.M. Roles for neurotransmitters in development: possible interaction with drugs during the fetal and neonatal periods. In: Prevention of Physical and Mental Congenital Defects (Marois M, ed). New York. Alan R. Liss, 1985. P. 375-380.
13. Levin E.D., Slotkin T.A. Developmental neurotoxicity of nicotine. In: Slikker W., Chang L.W. (eds). Handbook of Developmental Neurotoxicology. San Diego:Academic Press, 1998. P. 587-615.
14. Levitt P., Harvey J.A., Friedman E., Simansky K., Murphy E.H. New evidence for neurotransmitter influences on brain development. // Trends Neurosci. 1997. Vol. 20. P. 269-274.
15. Lichtensteiger W., Ribary U., Schlumpf M., Oder-
matt B., Widmer H.R. Prenatal adverse effects of nicotine on the developing brain. // Prog. Brain Res. 1988. Vol. 73. P. 137-157.
16. Lichtensteiger W., Schlumpf M., Prenatal nicotine exposure: bio-chemical and neuroendocrine bases of behavioral dysfunction. // Dev. Brain Dysfunct. 1993. N 6. P. 279-304.
17. Muneoka K., Ogawa E., Kamei K., Muraoka S., To-miyoshi R., Mimura Y., Kato H., Suzuki M. Prenatal nicotine exposure affects the development of the central serotonergic system as well as the dopaminergic system in rat offspring: involvement of route of drug administrations. // Developmental Brain Research. 1997. Vol.102. P.117-126.
18. Oliff H.S., Gallardo K.A. The effect of nicotine on developing brain catecholamine systems. // Front Biosci. 1999. Vol. 37. P. 883-897.
19. Peters M.A., Ngan L.L.E. The effects of totiges-tational exposure to nicotine on pre- and postnatal development in the rat. // Arch. Int. Pharmacodyn. 1982. Vol. 257. P. 155-167.
20. Qiao D., Seidler F.J., Abreu-Villaca Y., Tate C.A., Cousins M.M., Slotkin T.A. Chlorpyrifos exposure during neurulation: cholinergic synaptic dysfunction and cellular alterations in brain regions at adolescence and adulthood. // Brain Res. Dev. Brain Res. 2004. Vol.148, N 1. P. 43-52.
21. Qiao D., Seidler F.J., Padilla S., Slotkin T.A. Developmental neurotoxicity of chlorpyrifos: what is the vulnerable period? // Environ. Health Perspect. 2002. Vol. 110. P.1097-1103.
22. Raines K.W., Seidler F.J., Slotkin T.A. Alterations in serotonin transporter expression in brain regions of rats exposed neonatally to chlorpyrifos. // Brain Res. Dev. Brain Res. 2001. Vol. 130. P. 65-72.
23. Ribary U. Nicotine in pregnancy: acute and persistent effects on central monoaminergic systems in rat fetus and offspring. ETH No. 7939, 1985.
24. Ribary U. and Lichtensteiger W. Effects of acute and chronic prenatal nicotine treatment on central catecholamine systems of male and female rat fetuses and offspring. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. Vol. 248. P. 786-792.
25. Richardson J.R., Chambers J.E. Neurochemical effects of repeated gestational exposure to chlorpyrifos in developing rats. // Toxicol. Sci. 2004. Vol. 77, N 1. P. 83-90.
26. Robinson S.E. Effect of Prenatal Opioid Exposure on Cholinergic Development. // J. Biomed. Sci. 2000. N 7. P. 253-257.
27. Slotkin T.A. Prenatal exposure to nicotine: What can we learn from animal models? // In: Zagon I.S., Slotkin T.A. (eds). Maternal Substance Abuse and the Developing Nervous System. San Diego: Academic Press, 1992. P. 97-124.
28. Slotkin T.A. Cholinergic systems in brain development and disruption by neurotoxicants: nicotine, environmental tobacco smoke, organophosphates. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004. Vol. 198. P. 132-151.
29. Smith D.B., Goldstein S.G., Roomet A. A comparison of the toxicity effects of the anticonvulsant eterobarb (antilon, DMMP) and phenobarbital in normal human volunteers. // Epilepsia. 1986. Vol. 27. P. 149-155. Steingart R.A., Abu-Roumi M., Newman M.E., Silverman W.F., Slotkin T.A., Yanai J. Neurobehavioral damage to cholinergic systems caused by prenatal exposure to heroin or phenobarbital: cellular mechanisms and the reversal of deficits by neural grafts. // Brain Res. Dev. Brain Res. 2000. Vol.122. P.125-133.
31. Turlejski K. Evolutionary ancient roles of serotonin: longlasting regulation of activity and development. // Acta Neurobiol. Exp. 1996. Vol. 56. P. 619-636.
32. Wallace S.J. Studies on the Effect of Anticonvulsant Drugs on the Developing Human Brain. Amsterdam. Elsevier Science Publishers BV, 1984. P.133-151.
33. Williams R., Ali S.F., Scalzo F.M., Soliman K., Holson R.R. Prenatal haloperidol exposure: effects on brain weights and caudate neurotransmitter levels in rats. // Brain Res. Bull. 1992. Vol. 29, N 3-4. P. 449-58.
34.Yanai J. An animal model for the effects of barbiturate on the development of the central nervous system. // Neurobehav. Terarol. 1984. P. 111-132.
Bairamov A.A., Meshcherov S.K. The Long-Term Neurochemical Effects of Prenatal Exposure to Selective M- and N-Anticholinergic Drugs // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2008. Vol. 8, N 1-2 (Pt. 1). P. 1-2286-1-2293.
I.P. Pavlov State Medical University; 6/8, Lev Tolstoy st., 6/8, St.-Petersburg, 197022, Russia
Summary: Data obtained indicates, that prenatal exposure of m-and n-cholinolytics to pregnant females to produce the long-term neurochemical changes in development of brain neuromediatory systems. In the investigated of brain structures, both at males, and at females of rats progenies, exposure to prenatal cholinolytics, significant decrease of DA, 5HT, NA concentrations and change of level of their metabolites is marked. Prenatal exposure to N-cholinolytics of gangleronum to pregnant females on 10-18 gestational days exerts most appreciable long-term effect on neurotransmitter development, which leads to reduction of dopaminergic, noradrenergic and serotonergic activity in the hippocampus and hypothalamus at 2-month's rats progenies in comparison with control progeny. Is marked sexual dimorphism in the long-term effects of prenatal exposition of cholinolytics on flA concentration in the brain structures at 2-month's rats progenies. These results indicate, that exposure to M- and N-cholinolytics during the critical periods of prenatal development result in long-term changes in development of neuromediatory systems in the brain structure, which participate in regulation of behavioural and neuroendocrinal functions at rats' offspring.
Key words: neurotransmitters; dopamine; norepinephrine; serotonin; anticholinergic drugs; prenatal exposure; rats' progeny
1-2293
Электронная копия статьи. © Архив
http://psychopharmacology.ru
http://www.elibrary.ru
(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
