CC BY
823
Основы ингаляционной терапии. Дозированные аэрозольные ингаляторы
С.Н. Авдеев
Д.м.н., профессор, кафедра пульмонологии РМАПО, г. Москва
Ингаляционная терапия применяется для лечения заболеваний легких на протяжении многих веков. Известно, что ингаляции паров ментола, эвкалипта использовались античными цивилизациями Египта, Индии, Китая, Среднего Востока, упоминания о применении ингаляций ароматных дымов различных растений (красавки) встречаются в трудах Гиппократа и Галена.
При заболеваниях дыхательных путей (бронхиальная астма, хро-
(а)
ническая обструктивная болезнь легких и др.) основным путем введения лекарственных препаратов является ингаляция медицинских аэрозолей ф2-агонисты, антихо-линергические препараты, глюкокортикостероиды (ГКС) и др.). Ингаляционный путь доставки представляется наиболее логичным, так как лекарственный препарат непосредственно направляется в то место, где он должен действовать, — в дыхательные пути.
(в)
Рис. 1. Основные механизмы депозиции аэрозольных частиц: а — инерционное столкновение (90% депозиции); б — седиментация (9% депозиции); в — диффузия (1% депозиции).
Физические основы аэрозольной медицины
Задачей любой ингаляционной техники является доставка лекарственного препарата в дыхательные пути. Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства служит такая величина, как депозиция (т.е. отложение) препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки находится в пределах от 2 до 60%.
Основными механизмами депозиции являются инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (рис. 1). Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда импульс (масса, умноженная на скорость) частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке и гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация (оседание) ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Размер таких частиц составляет обычно менее 5 мкм, а результирующие силы, воздейству-
ющие на них, пропорциональны квадрату их диаметра. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является основным механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.
Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:
• срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter: MMAD) — такой диаметр частицы, что половина массы аэрозоля содержится в частицах диаметра большего, чем MMAD, а другая половина — в частицах диаметра меньшего, чем MMAD;
• стандартное геометрическое отклонение частиц (geometric standard deviation: GSD) — безразмерное число, указывающее на разброс размера частиц, составляющих аэрозоль. Аэрозоль с GSD = 1 состоит из частиц одинакового размера;
• респирабельные частицы (respi-rable particles) — частицы с аэродинамическим диаметром <5 мкм;
• респирабельная фракция (respi-rable fraction) — доля респира-бельных частиц выхода аэрозоля, выраженная в %.
Условно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в
---- Общее распределение --------Бронхиальное дерево
---- Ротоглотка ---Альвеолы
Рис. 2. Модель Международной комиссии по радиационной защите, демонстрирующая взаимосвязь между аэродинамическим диаметром (в мкм) и распределением частиц в легких (по [1]).
зависимости от их размера можно представить следующим образом:
• более 10 мкм — осаждение в ротоглотке;
• 5—10 мкм — осаждение в ротоглотке, гортани и трахее;
• 2—5 мкм — осаждение в нижних дыхательных путях;
• 0,5—2 мкм — осаждение в альвеолах;
• менее 0,5 мкм — не осаждаются в легких.
В целом, чем меньше размер частиц, тем более дистально происходит их депозиция: если при размере частиц 10 мкм отложение аэрозоля в ротоглотке равно 60%, то при 1 мкм приближается к нулю (рис. 2).
Существует четкая зависимость между размерами аэрозольных частиц и величиной легочной депозиции препарата: по данным В. О^оп, процент депонированного препарата оказался прямо пропорциональным респирабельной
фракции препарата [2]. В то же время существует зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих препаратов эта зависимость линейная, так, например, L. Borgstrom et al. при сравнении эффектов тербуталина показали, что различие легочной депозиции в 2 раза (дозированный аэрозольный ингалятор и Турбухалер) приводит к различию в бронхорасширяющем эффекте препаратов, также равному примерно двум [3]. В работе J. Goldberg et al. при изучении клинической эффективности фенотерола/ипратропия при помощи системы доставки Респимат также было показано, что ингаляционная система, обеспечивающая 4-кратную легочную депозицию препарата по сравнению с дозированным аэрозольным ингалятором (ДАИ) (40 и 10% соответственно), позволяет уменьшить дозу препарата также примерно в 4 раза [4].
Рис. 3. Устройство ДАИ: 1 — канистра, 2 — клапан, 3 — мундштук.
Для ГКС зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом уже не такая линейная, так для бронходилата-торов. Так, применение бекломе-тазона при помощи ДАИ с про-пеллентом ГФА-134а приводит к повышению легочной депозиции от 5—10% (“старый” ДАИ с фреоновым пропеллентом) до 60%, однако клиническая эффективность повышается в 2—3 раза. Объяснением данного феномена является локализация рецепторов для лекарственного препарата. В случае с ГКС противовоспалительное действие препарата реализуется на уровне всего бронхиального дерева, в то время как для брон-ходилататоров эффект связан с воздействием на рецепторы в центральных отделах бронхиального дерева. Поверхность дыхательных путей экспоненциально возрастает по мере увеличения порядка бронхов, поэтому для обеспечения противовоспалительного эффекта ГКС на уровне мелких дыхательных путей требуется значительно большая доза аэрозоля по сравне-
нию с дозой для центральных дыхательных путей.
Успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания.
К основным типам систем доставки относятся:
• ДАИ;
• ДАИ в комбинации со спейсе-рами;
• дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ);
• жидкостные ингаляторы (soft mist inhalers);
• небулайзеры.
В настоящей статье мы остановимся на использовании ДАИ, а также их комбинации со спейсе-рами*.
Дозированные аэрозольные ингаляторы
Дозированные аэрозольные ингаляторы являются наиболее популярными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Доля ДАИ среди всех систем доставки достигает 50—70%, a общий мировой объем производства и сбыта ингаляционных препаратов в виде ДАИ составляет более 500 млн. в год.
• О ДПИ мы рассказывали в предыдущей публикации — см. Астма и аллергия. 2013. № 3. С. 25-29.
В стандартном ДАИ под давлением содержатся микронизиро-ванный препарат в виде суспензии и пропеллент (раньше фреон — хлорфторуглерод — ХФУ), сегодня — гидрофторалкан (ГФА). Кроме того, для любрикации клапана и сохранения лекарственной субстанции в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант. Для высвобождения дозы препарата необходимо нажатие на дно канистры, в результате чего происходит декомпрессия субстанции внутри клапана дозирующей камеры и эксплозивная генерация ге-теродисперсного аэрозоля внутри струи пропеллента (рис. 3). Обычно лишь около 30—40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).
^ Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания.
Достоинствами ДАИ являются их удобство, портативность, быстрота обращения с ними, низкая стоимость. Доза препарата, высвобожденная из ДАИ, мало подвержена вариации, т.е. является хорошо воспроизводимой. Однако, несмотря на относительную простоту, ДАИ обладают серьезными недостатками.
Главные проблемы ДАИ связаны с использованием пропеллентов, которые создают высокоскоростное
“облако” аэрозоля в течение короткого времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки. Еще одним последствием высокой скорости аэрозоля является сложность координации маневра ингаляции через ДАИ с высвобождением препарата из ингалятора, т.е. координация “больной—ингалятор”. Частота неадекватного использования ДАИ, по данным метаанализа M.G. Cochrane et al., колеблется от 8 до 54% среди всех больных бронхиальной астмой [5]. Правильная ингаляционная техника оказывает значительный эффект на доставку препарата в легкие: S.P. Newman et al. показали, что у больных с хорошей координацией вдоха и высвобождением аэрозоля легочная депозиция препарата
Оптимальной ингаляционной техникой использования дозированных аэрозольных ингаляторов является медленный вдох (инспи-раторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 с.
в 3 раза выше, чем у больных с неадекватной техникой использования ДАИ (18,6 и 7,2% соответственно) [6]. Обучение больных ингаляционной технике помогает значительно нивелировать проблему координации “больной-ингалятор”, хотя до 20% всех пациентов не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает также тот факт, что даже медицинский персонал допускает те же ошибки при демонстрации ингаляционной техники, что и больные. По данным
некоторых исследований, до 65% медицинских работников не знают, как правильно использовать ДАИ.
Оптимальной ингаляционной техникой является медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 с.
Сегодня в большинстве современных ДАИ используется пропел-лент ГФА. В отличие от ХФУ, ГФА не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность, период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и обладает меньшим потенциалом создания “парникового эффекта” (примерно в 6 раз). Новый пропеллент ГФА полностью лишен каких-либо токсичных свойств, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах. Создание новых ДАИ с пропеллен-том ГФА-134а привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В некоторых бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора, для стабилизации раствора используется косольвент этанол, олеиновая кислота или цитраты. Такое изменение устройства делает ненужным встряхивание ингалятора перед ингаляцией, однако больной может ощущать привкус алкоголя. Свойства лекарственного препарата в новых ДАИ не изменились.
Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного “облака” аэрозоля, что приводит к существенно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффек-
(а)
без маски; б — спейсер с маской. 1 — ДАИ, 2 — камера спейсера, 3 — однонаправленный клапан, 4 — загубник, 5 — маска.
та “холодного фреона” (температура “облака” около 3°С). Бесфрео-новые ДАИ также лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, феномен tail-off, и могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды.
Создание новых ДАИ с наполнителем ГФА-134a позволило также значительно уменьшить и размер частиц аэрозоля: например, MMAD частиц ДАИ беклометазон-ГФА значительно меньше, чем частиц обычного ДАИ беклометазон-ХФУ: 1,1 против 3,5 мкм. Изменение профиля частиц аэрозоля приводит к изменению величины легочной депозиции препарата, при использовании ДАИ беклометазон-ГФА-134a депозиция у больных бронхиальной астмой достигает 56% по сравнению с 4% при ДАИ беклометазон-ХФУ. Кроме того, такое различие требует также и пересмотра доз ингаляционных ГКС - для обеспе-
чения контроля симптомов бронхиальной астмы достаточно дозы ДАИ беклометазон-ГФА-134a, в 2—2,5 раза меньше обычной.
Комбинация ДАИ со спейсерами
Спейсеры представляют собой объемную камеру, которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного (рис. 4). Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшать орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и повышают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы более малого размера, а более крупные частицы оседают на стенках камеры.
Спейсеры снижают риск развития эффекта “холодного фреона” и преждевременного прекращения вдоха. Техника использования спейсеров намного проще по сравнению с ДАИ, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая и детей. Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спейсер является глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин), или два спокойных глубоких вдоха после высвобождения одной дозы в камеру небулайзера, или даже обычное спокойное дыхание (tidal breathing) (для детей). Достоинством спейсе-
ра является возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии. Однако очень длительная пауза (более 5—10 с) снижает количество респирабельных частиц, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема. Также необходимо помнить, что ингаляция аэрозоля из спейсера должна производиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза — один вдох). Так, в ряде исследований было показано, что множественные высвобождения препарата в спейсер с последующей ингаляцией по своей эффективности не превышают эффекта одной дозы препарата, а объясняется это тем, что последовательное введение препарата в спейсер приводит к формированию турбулентных потоков, агрегации малых частиц в более крупные и их избыточной депозиции на стенках спейсера.
Все спейсеры значительно снижают орофарингеальную депозицию лекарственных препаратов — до 17%, что ведет к снижению местных побочных эффектов при использовании ГКС (кандидоз и дисфония) и системных эффектов при применении Р2-агонистов вследствие уменьшения абсорбции препарата со слизистых и из желудочно-кишечного тракта.
Спейсеры приводят к некоторому увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с
ДАИ. По данным исследований in vitro, спейсеры увеличивают ре-спирабельную фракцию препарата от 20 до 40%. Фармакокинетические исследования in vivo также показали, что спейсеры повышают биодоступность ингаляционных препаратов примерно в 2 раза, а в исследованиях с использованием радиоактивной метки легочная депозиция препаратов при ингаляции через систему ДАИ—спейсер превышала 20%.
Спейсеры значительно различаются между собой по объему (от 100 до 750 мл), длине (от 9 до 30 см и более), форме (цилиндрические, конические, сферические), конструкционному материалу (пластик, поликарбон, металл), наличию или отсутствию клапанов, виду интерфейса (маска, загубник). Объем спейсера является важной характеристикой спейсера: считается, что спейсеры большого объема (около 750 мл) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших объемов. Вместе с тем L. Agertoft и S. Pedersen показали сходную клиническую эффективность ингаляционного будесонида при сравнении ингаляций через Бэбиспейсер (260 мл, 23 см) и Небухалер (750 мл, 23 см), а в исследовании H. Bisgaard et al. поликарбоновые спейсеры по своей эффективности были расположены в следующем порядке: Бэ-бихалер (350 мл, 23 см), Небухалер и Аэрочамбер (145 мл, 11 см) [7, 8]. Эти данные говорят в пользу того, что эффективность спейсера определяется не столько его объемом, сколько длиной.
Однонаправленные клапаны, которыми снабжены многие спей-
серы, способствуют сохранению аэрозольного “облака” внутри системы в течение некоторого времени после впрыскивания в него препарата, что позволяет выполнить несколько вдохов из устройства. Такая конструкция спейсера особенно актуальна при лечении детей и больных с тяжелым обострением заболевания, когда дыхательный объем больного меньше объема спейсера.
Металлические спейсеры в отличие от пластиковых (поликар-боновых) систем обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля. Электростатический заряд является значимым фактором, влияющим на выход аэрозоля при использовании пластиковых спей-серов. Для решения данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности спейсера, что может быть достигнуто либо “примированием” устройства лекарственным препаратом, либо обработкой спейсера ионными детергентами. “ Прими -рование” нового или вымытого спейсера создается впрыскиванием в него нескольких доз ДАИ (обычно около 15 доз), вследствие чего образуется тонкий антистатический слой. Обработка спейсера ионными детергентами является очень эффективным методом, Е Ріегаї! й а1. показали, что такая процедура обеспечивает повышение легочной депозиции препаратов в 4 раза
(с 11,5 до 45,6%) [9]. Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей в возрасте до 3 лет.
Основным недостатком спей-серов является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома.
В нескольких исследованиях продемонстрировано, что при тяжелом обострении бронхиальной астмы эффективность Р2-агонистов, доставляемых при помощи комбинации ДАИ—спейсер, не ниже, чем при использовании небулайзера. Преимуществами такого подхода являются снижение использованной дозы Р2-агонистов примерно в 2,5—6 раз (в зависимости от типа небулайзера) и значительный экономический эффект. В исследовании C. Rodrigo и G. Rodrigo было показано, что ингаляции сальбу-тамола при помощи небулайзера 6 мг/ч и при помощи комбинации ДАИ—спейсер 2,4 мг/ч на протяжении 3 ч (т.е. соотношение доз 2,5 : 1) имели одинаковые значения функциональных показателей (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковая скорость выдоха), однако сывороточный уровень сальбутамола и число побочных эффектов были выше при использовании небулайзеров (тремор и тревога) [10].
Эквивалентность двух обсуждаемых методов доставки у больных с обострением бронхиальной астмы была доказана в метаанализе, базирующемся на данных 16 рандоми-
зированных контролируемых исследований (375 взрослых и 686 детей с бронхиальной астмой). Метаанализ показал, что небулайзеры и системы ДАИ—спейсеры в равной степени эффективны у взрослых больных с обострением бронхиальной астмы. Однако следует отметить, что во все рассмотренные исследования не были включены больные с жизнеугрожающей бронхиальной астмой, поэтому нельзя автоматически переносить выводы метаанализа на таких больных. Несмотря на показанные достоинства ингаляционной техники при помощи ДАИ со спейсером, использование небулайзеров является более простым методом терапии, не требует обучения пациента дыхательному маневру и контроля врача за техникой ингаляции.
Список литературы
1. Kobrich R. et al. // Ann. Occup. Hyg.
1994. V. 38. P. 15.
2. Olsson B. Effect of inlet throat on the correlation between measured fine particle dose and lung deposition // Respiratory Drug Delivery / Ed. by R. Dalby et al. Buffalo Grove, Il., 1996. P. 273—281.
3. Borgstrom L. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. V. 27. № 1. P. 49.
4. Goldberg J. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 17. № 2. P. 225.
5. Cochrane M.G. et al. // Chest. 2000. V. 117. № 2. P. 542.
6. Newman S.P. et al. // Thorax. 1991. V. 46. № 10. P. 712.
7. Agertoft L., Pedersen S. // Arch. Dis. Child. 1994. V. 71. № 3. P. 217.
8. Bisgaard H. et al. // Arch. Dis. Child.
1995. V. 73. № 3. P. 226.
9. Pierart F. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. № 3. P. 673.
10. Rodrigo C., Rodrigo G. // Am. J. Emerg. Med. 1998. V. 16. № 7. P. 637.
Двухтомная монография “Интенсивная терапия в пульмонологии” под редакцией С.Н. Авдеева, фрагмент которой воспроизведен в настоящей публикации, готовится сейчас к печати в издательстве “Атмосфера” и выйдет в свет во второй половине 2014 г. Следите за новинками книгоиздания на сайте http://atm-press.ru
