CC BY
1102
ЛИТЕРАТУРА
1. Дворкин Л.С. Вопросник аудитора. QUALITY — менеджмент качества и ISO 9000 / [электронный ресурс] // http:// quality.ru.
2. ISO 9001 Auditing Practices Group. Руководство. Необходимость двухэтапного подхода к аудиту. International Accreditation Forum. 14 October 2004.
Перевод — Новое Качество. — 2007. — 2 с. [электронный ресурс] // www.new-quality.ru/lib/apg 3. ISO 9001 Auditing Practices Group. Руководство. Подтверждение соответствия стандарту. International Accreditation Forum. 14 October 2004. Перевод — Новое Качество. — 2007. — 3 с. // [электронный ресурс] // www.new-quality.ru/lib/apg
Информация об авторе: 664050, г.Иркутск, ул. Ржанова, д. 156, тел. (3952) 211243, e-mail: kniazuk@yandex.ru Князюк Надежда Феофановна — к.м.н., заместитель главного врача по качеству, заведующая кафедрой
© ЖУКОВА Д.Я., КОВАЛЬСКАЯ Г.Н. — 2011 УДК 615.2.07
ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ДЖЕНЕРИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Дина Яковлевна Жукова, Галина Николаевна Ковальская
(Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор — д.м.н., проф.
В.В. Шпрах, кафедра фармации, зав. — д.ф.н., проф. Г.Н. Ковальская)
Резюме. Проведен анализ литературных данных по вопросу взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что оригинальные и дженерические лекарственные средства могут существенно различаться как по терапевтической эквивалентности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими неблагоприятных побочных реакций. В связи с тем, что эффективность дженерических замен зависит от качества дженериков и их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. современному врачу и провизору необходима достаточно серьезная подготовка по вопросу их эквивалентности и взаимозаменяемости.
Ключевые слова: оригинальный препарат, дженерик, терапевтическая эквивалентность.
THE ORIGINAL AND GENERIC DRUGS IN MEDICAL THERAPY
D. Y. Zhukova, GN.Kovalskaya (Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education)
Summary. Published data on the interchangeability of drugs are analyzed. Clinical studies suggest that sometimes the original and generic drugs differ significantly both in the therapeutic equivalence and the frequency and intensity of unfavorable adverse impact which they cause. Due to the fact that the effectiveness of generic replacements depends on the quality of generic drugs and their therapeutic equivalence to the original drug, modern doctors and pharmacists should have sufficient training on their equivalence and interchangeability.
Key words: the original drug, generic, therapeutic equivalence.
При недостатке финансовых ресурсов в системах государственного и страхового финансирования медицинской помощи и дороговизне оригинальных лекарственных препаратов все чаще используются более дешевые воспроизведенные лекарственные средства (ЛС). Отличительной чертой современного фармацевтического рынка РФ является преобладание дженерических ЛС как импортного, так и отечественного производства. По оценке международных аналитиков количество джене-риков в РФ достигло рекордного уровня (78-95% от общего объема продаж ЛС), тогда как в развитых странах объем продаж дженерических ЛС ограничивается законодательно, например, в США не более 27%, в ФРГ не более 35%.
Эффективность политики дженерических замен зависит от качества дженериков и их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. В последние годы в различных странах мира все чаще поднимается вопрос о «скрытой стоимости дженериков». В 2000 г. в официальных материалах ВОЗ подчеркивалась необходимость доказывать качество дженериков при их регистрации, представляя документы, подтверждающие, что препарат был произведен с соблюдением принципов надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), что он соответствует критериям качества, снабжен адекватной инструкцией по медицинскому применению и является терапевтически эквивалентным (следовательно, взаимозаменяемым) аналогичным ЛС, уже находящимся на фармацевтическом рынке.
При назначении дженерических ЛС врач a priori рассчитывает на его терапевтическую эквивалентность
оригинальному ЛС, эффективность и безопасность которого были доказаны в ходе доклинических и клинических предрегистрационных исследований, а также в пострегистрационных исследованиях и при постмаркетинговом мониторинге безопасности.
Но, как показывает клиническая практика, оригинальные и дженерические ЛС существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими неблагоприятных побочных реакций (НПР). В связи с этим, современному врачу необходима достаточно серьезная подготовка по вопросу их эквивалентности и взаимозаменяемости.
Обращение ЛС является одной из важнейших составляющих системы здравоохранения РФ и включает в себя разработку, доклинические исследования, клинические исследования, экспертизу, государственную регистрацию, стандартизацию и контроль качества, производство, изготовление, хранение, перевозку, ввоз на территорию РФ, вывоз с территории РФ, рекламу, отпуск, реализацию, передачу, применение, уничтожение ЛС.
Федеральным законом от 12.04.2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен порядок производства и контроля качества ЛС, а так же сформулированы основные термины и понятия в сфере обращения ЛС.
Оригинальное лекарственное средство — это ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов.
Воспроизведенное лекарственное средство — ЛС,
содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС.
Определения оригинального и дженерического ЛС, представленные в Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», не отвечают современным международным требованиям и являются неполными. ВОЗ принято более полное определение, которое отражает основные особенности обращения данных препаратов.
Оригинальный препарат (инновационный препарат, «бренд») — впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок (обычно 12-20 лет).
Отличительные характеристики оригинальных препаратов:
— высокие показатели качества, эффективности и безопасности;
— патентование химической формулы, методов синтеза и производства;
— полный спектр доклинических и клинических исследований;
— информативная инструкция;
— производство осуществляется только по правилам GMP;
— высокая стоимость за упаковку.
Разрабатываются и производятся оригинальные
ЛС ведущими фармацевтическими компаниями стран Западной Европы, США и Японии, иногда Восточной Европы, такими как, GlaxoSmithKline (Великобритания), Sanofi-Aventis (разные страны), Pfizer (США), Novartis (Швейцария), Eli Lilly (Швейцария), Bristol-Myers Squibb (США), Bayer (Германия), MSD (разные страны), Gedeon Richter (Венгрия), KRKA (Словения) и другими.
В мире зарегистрировано около 500 производителей инновационных ЛС, они располагаются в странах высокого уровня промышленного и социального развития, четко взаимодействуют между собой и придерживаются единых правил в соей деятельности. Затраты на исследования по разработке и производству одного оригинального ЛС составляют 1 млрд долл.
По истечении срока патентной защиты любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального препарата, т.е. создать дженерик.
Дженерический (генерический) препарат — воспроизведенное лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынок по окончанию срока патентной защиты оригинала. Это, например, такие препараты, как Нормодипин (Gedeon Richter, Венгрия), Флюкостат (Фармстандарт, Россия), Энам (Dr.Reddys, Индия).
Отличительные характеристики дженерических препаратов:
— копирование оригинального препарата, т.к. фирма-патентообладатель передает неполное досье на оригинал;
— невысокие показатели качества, эффективности и безопасности;
— появление на рынке после окончания срока патентной защиты оригинального препарата;
— отсутствие доклинических и клинических исследований;
— как правило, малоинформативная инструкция;
— допускается в обращение на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности;
— производство не всегда осуществляется по правилам GMP;
— невысокая стоимость за упаковку.
Формальные требования для производства оригинальных и дженерических ЛС должны быть сходными и соответствовать принципам и правилам надлежащей производственной практики — GMP, которые в международном масштабе регламентируют жесткие стандарты организации производства и контроля качества ЛС, включая производственные помещения, оборудование, сырье, персонал, методы контроля и т.д.
Дженерические препараты производятся фар-мацетическими предприятиями стран Восточной Европы, Азии, Латинской Америки, СНГ, включая РФ. Производителей дженериков во всем мире насчитывается несколько десятков тысяч, они функционируют в совершенно различных экономических и регуляторных условиях от США до стран, не имеющих контрольно-разрешительной системы, и действуют чаще всего разрозненно.
К основным производителям дженериков относятся Gedeon Richter (Венгрия), KRKA (Словения), Верофарм, Акрихин, Брынцалов-А, Фармстандарт (Россия), Dr.Reddys (Индия) и другие.
Дженерики уверенно занимают на российском аптечном рынке лидирующие места только тогда, когда у них нет конкурентов среди хорошо известных оригинальных препаратов. Например, Но-шпа (Sanofi Aventis, Франция) стабильно составляет 80% в общих розничных продаж дротаверина, Кларитин (Schering-Plough, США) продолжает удерживать более 79% продаж, у Тавегила (Novartis, Швейцария) и у Имодиума (Janssen-Cilag, Бельгия) — более 99%.
Оригинальные препараты будут занимать лидирующие позиции в фармакотерапии сложных заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкологических, аллергических, инфекционных заболеваний. Оптимальный вариант дженериков — это дженерики производства стран Восточной Европы, т.к. это в основном современные ЛС, у которых срок патентной защиты истек не более 5 лет назад. Дженерики российского и азиатского производства, как правило, являются морально устаревшими, т.к. срок патентной защиты у них истек 10-15 лет назад.
В настоящее время различают следующие виды эквивалентности ЛС (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000):
— фармацевтическая эквивалентность;
— биологическая (фармакокинетическая) эквивалентность;
— терапевтическая эквивалентность.
Фармацевтическая эквивалентность.
Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечающие требованиям одних и тех же или сходных стандартов.
Таким образом, они являются представителями одного генерического ряда и имеют общее международное непатентованное наименование (МНН) — наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное ВОЗ.
Оценка фармацевтической эквивалентности сводится не только к идентичности молекул субстанций, но и касается таких аспектов, как контроль качества производства (стандарт GMP), инструкции по применению, этикетирование.
Эквивалентность оригинальных и дженерических ЛС оценивается также по физико-химическим свойствам субстанций (степень дисперсности, полиморфизм и др.), свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, упаковке.
Биологическая или фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность). Биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные
Таблица 1
Сравнительная оценка препаратов эналаприла (таблетки 10 мг)
Название, фирма производитель Доза, мг/сут Стоимость 10 мг, USD Стоимость месячного курса, USD
Ренитек MSD (Нидерланды) 12 0,20 6,1
Энап (Словения) 15 0,13 4,7
Эднит GR (Венгрия) 15,6 0,10 3,7
Энам Dr.Reddys (Индия) 36,6 0,09 8,6
препараты, которые имеют сравнимую биологическую доступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях.
Биологическая доступность — это степень, в которой лекарственное средство всасывается с места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит.
Однако один из самых важных показателей — биоэквивалентность у дженериков — может значительно отличаться от оригинального препарата согласно российским требованиям и регламенту FDA (Food and Drug Administration). Допускаются различия по отдельным показателям фармакокинетики до 15-20%, что не является препятствием для регистрации дженерика в РФ. Но при этом биоэквивалентность дженерика не гарантирует его терапевтической эквивалентности оригинальному препарату.
Исследования биоэквивалентности позволяют «уровнять в правах» дорогое оригинальное и дешевое дженерическое ЛС. Реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокине-тическим исследованиям: обязательно изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи «доза — концентрация — эффект». Планируемое в ближайшие годы уменьшение различий в параметрах с 15-20% до 10-15% позволит уменьшить число «низкосортных» дженериков.
Терапевтическая эквивалентность. Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого уже установлены.
В РФ отсутствует база данных по результатам сравнительных клинических исследований дженериков между собой и с оригинальными препаратами. Проведение рандомизированных сравнительных исследований между многочисленными дженериками, находящимися на фармацевтическом рынке России, практически невозможно в связи с отсутствием финансовых средств на эти цели у государства, неэтичностью спонсирования таких исследований производителями оригинальных препаратов и незаинтересованностью в их проведении большинства производителей дженерических ЛС.
Поэтому основным источником данных об эффективности, безопасности и переносимости дженериков в РФ могут быть фармакоэпидемиологические исследования, основанные, в частности, на анализе баз данных, содержащих спонтанные сообщения медицинских работников и производителей ЛС о НПР и о случаях терапевтической неэффективности ЛС. Немногочисленные клинические исследования, сравнивающие эффективность и переносимость оригинальных и дженерических ЛС (при кратковременном применении), давали неоднозначные результаты: в некоторых из них соответствие было довольно полным, в других, напротив, выявлены достаточно существенные различия в терапевтическом действии и частоте побочных эффектов между оригинальным препаратом и дженериком .
В рандомизированном исследовании сравнили эффективность нескольких дженериков эналаприла
(Энапа, Эднита, Инворила, Энваса и Энама) с оригинальным препаратом Ренитеком и показали, что для достижения эффекта некоторых из них могут потребоваться дозы, превышающие дозы оригинального препарата почти в 3 раза. Кроме того, проведенные фармакоэкономические исследования препаратов эналаприла доказали, что курс лечения, например, «дешевым» Энамом обходится гораздо дороже, чем лечение оригинальным препаратом Ренитек (табл. 1).
Очень часто «дешевизна» дженерика оборачивается для пациента еще большими дополнительными тратами на использование большей дозировки малоэффективного дженерика, лечение нежелательных побочных эффектов и компенсации более тяжелого клинического состояния.
Весьма интересны результаты клинических исследований, в которых сравнивали эффективность статинов, назначаемых в виде оригинального ЛС и дженериче-ских ЛС. В ряде таких исследований показано, что некоторые дженерики статинов, снижая уровень общего холестерина почти так же, как и оригинальный препарат, в меньшей степени влияют на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и меньше снижают индекс атерогенности. Установлено, что оригинальный препарат Зокор в дозе 20 мг более выражено снижал индекс атерогенности по сравнению с дженериком Вазилипом, назначаемым в такой же дозе. Похожие данные получены при сравнении оригинального симва-статина и дженерика Симло.
Также в настоящее время опубликовано достаточно много работ, в которых показано снижение эффективности терапии и/или ухудшение ее переносимости при переключении с оригинального препарата на дженерик. Сравнительные исследования клинической эффективности оригинального флуконазола и дженериков показали, что из 30 копий флуконазола, существующих на Российском рынке, Дифлюкан (оригинальный флу-коназол) в отношении С. dlbicans в 2-4 раза эффективнее дженерических препаратов (эффект 1 капсулы Дифлюкана равен эффекту 2-4 капсул дженериков). Активность дженериков в отношении клинических изолятов кандид составила 40-50% от активности оригинального флуконазола. Кроме того, частота рецидивов после лечения брендовым и дженерическими препаратами составила 7,4% и 17,4% соответственно.
При изучении эффективности и безопасности дженериков индапамида обнаружена тенденция к повышению артериального давления на протяжении первых 6-7 часов и через 17-19 часов после их применения, отсутствие нормализации суточного ритма артериального давления и выраженное негативное влияние на электролитный обмен, что не характерно для оригинального индапамида. При сравнении оригинального препарата бисопролола с одним из его дженериков у больных с артериальной гипертонией 1-2-й степени было установлено, что дженерик статистически значимо снижает систолическое и диастолическое артериальное давление, однако это снижение достоверно менее выражено (на 3-4 мм рт.ст.), чем снижение артериального давления под действием оригинального препарата. На первый взгляд такие препараты можно трактовать как терапевтически эквивалентными, но при подсчете данных получено, что, несмотря на такое, относительно небольшое, различие в абсолютных цифрах снижения артериального давления, частота достижения целевых цифр артериального давления при использовании оригинального препарата более чем на 20% превышала таковую при использовании препарата дженерика.
При изучении сравнительной клинической эффективности препаратов азитромицина видно, что только один из четырех его дженериков проявляет сопоставимую с оригинальным препаратом антибактериальную активность (табл.2).
Большое сомнение в отношении эффективности и безопасности вызывает и низкое качество некоторых
Таблица 2
Клиническая эффективность различных Азитромицинов
Параметр ДЛС1 ДЛС2 ДЛС3 ОЛС ДЛС4
Клиническая эффектив-ность, % 70 55 65 80 80
копий омепразола российского и индийского производства, которые показали нестабильность в процессе ускоренного хранения после 6 мес. при t 400С и 75% влажности. При этом оригинальный препарат Лосек отличается высокой стабильностью за счет научно обоснованного подбора вспомогательных веществ.
Но иногда сравнительные клинические испытания оригинального препарата и дженерика выявляют их очень близкое сходство. Так изучение препаратов цеф-триаксона у пациентов с бронхолегочной патологией показало практически полную идентичность оригинального препарата Роцефина и дженерического — Офрамакса (80-85%).
Проведенное сравнительное изучение оригинального препарата амлодипина (Норваска) и одного из многочисленных дженериков этого препарата — Кардилопина у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензии с использованием рандомизированного, двойного слепого метода показало, что статистически достоверных различий в выраженности гипотензивного эффекта обоих препаратов выявлено не было, но имелась лишь небольшая тенденция к более выраженному снижению диастолического артериального давления через 6 недель после начала лечения Норваском. Т.е. Кардилопин является единственным полноценно изученным дженериком, для других же дженериков амлодипина прямых сравнений терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом не проводилось.
Важно то, что выявление сигналов о проблемах с определенными дженериками позволит проводить целенаправленное исследование, выявлять факторы риска и принимать решения регуляторных органов, направленные на минимизацию возможных рисков. Отсутствие объективной информации о качестве существующих дженериков, а также неоднозначные результаты некоторых клинических сравнительных исследований оригинальных препаратов и дженериков привели многих клиницистов и клинических фармакологов к мысли о необходимости проведения ограниченных, но строгих по протоколу сравнительных клинических испытаний оригинального препарата и дженерика.
В качестве примера строго спланированного и предельно грамотно выполненного исследования можно привести результаты сравнения оригинального симва-статина и дженерика Симвалимита. Было показано, что оба препарата статистически достоверно снижали уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, причем существенных различий между ними не выявлено. Одинаковым было влияние препаратов на уровень ли-попротеинов высокой плотности, уровень триглицери-дов, содержание печеночных ферментов, креатинфос-фокиназы. Частота побочных эффектов в двух группах больных была практически одинаковой. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод об одинаковой клинической эффективности оригинального препарата и дженерика. Из этого абсолютно очевидно, что использование статинов-дженериков отчасти может способствовать решению кардиологических проблем, однако это должны быть препараты, доказавшие свою клиническую эквивалентность оригинальным препаратам.
Другой пример: согласно недавних результатов сравнительного рандомизированного перекрестного слепого исследования дженерическая копия клопидогрела (Плавикса) Эгитромб продемонстрировал полное соответствие по эффективности и полное соответствие по безопасности в сравнении с оригинальным препаратом.
Как правило, корректно проведенные исследования фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности практически гарантируют терапевтическую эквивалентность дженерика и оригинального препарата. Однако для оценки сопоставимой эффективности и переносимости дженериков с оригинальными препаратами необходимо проведение клинических исследований по терапевтической эквивалентности. В опубликованном в США в 1998 году FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат).
Для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо проведение сравнительного клинического исследования, которое должно соответствовать требованиям доказательной медицины — это независимое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое и длительно проводимое исследование. Подобные исследования выполнены лишь для единичных ДЛС, применяемых в РФ.
Терапевтическая эффективность и безопасность должны определяется в сравнении с плацебо или с эталонным препаратом этой же группы в клиническом исследовании больных с определенным заболеванием. Для оценки эффективности дженерических ЛС чаще всего применяются отдельные показатели, например влияние на целевые уровни липидов, различные сосудистые эффекты, маркеры воспаления и т. д.
На сегодняшний день проблема взаимозаменяемости оригинальных препаратов и дженериков и дженериков между собой еще плохо изучена, поэтому специалисты ВОЗ рекомендуют подразделять ЛС на две категории:
— категория А (код А) — препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с оригинальными или рекомендуемыми ВОЗ препаратами для сравнения. Код «А» присваивается дженерическим ЛС, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3-4%. Дженерические ЛС с кодом «А» могут являться заменой оригинальных ЛС по финансовым соображениям.
— категория В (код В) — дженерические ЛС, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения. Код «В» присваивается дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерические ЛС с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерическо-му ЛС с кодом «А».
В США подобная классификация дженерических ЛС публикуется и находится в свободном доступе в ежегодных справочниках и на сайте FDA («Orange Book» — http://www.fda.gov/cder/ob/default.htm). В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.
В России же такой классификации нет, поэтому ориентироваться в выборе дженериков крайне сложно. В настоящее время надлежащая практика производства (GMP) внедрена лишь на относительно небольшом количестве отечественных фармацевтических предприятий; в стране зарегистрировано достаточно много препаратов зарубежных производителей, на заводах которых не внедрены правила GMP. И, безусловно, наиболее простым решением проблемы эффективного и безопасного лечения был бы допуск на фармацевтический рынок РФ только качественных дженерических ЛС с достаточным информационным сопровождением, поскольку для практикующего врача большое значение имеет наличие полной и объективной информации о ЛС.
Для лечащего врача очень важно иметь источник достоверной информации о ЛС, в том числе о том, какой
препарат является оригинальным, а какой дженери-ческим, какой дженерик относится к группе «А» и является качественным, а какой к группе «В» и не может быть заменой оригинальному ЛС и более качественному дженерику. Тогда практический врач будет спокойно назначать то ЛС, которое считает нужным для данного больного. Кроме того, в этом случае он должен иметь гарантию, что пациент в аптеке получит именно то ЛС (с тем торговым наименованием), которое выписано в рецепте.
В настоящее время наши врачи не имеет информации о том, какое торговое наименование соответствует оригинальному препарату, а какое дженерическому, в РФ отсутствует справочник ЛС, где это было бы указано. Ответственность за недостаточную информированность врача несет государство, которое должно обеспечивать медицинский персонал непредвзятой и доказательной информацией в отношении ЛС.
Результаты проведенных в последние годы исследований по сравнению оригинальных препаратов и дже-нериков подтверждают, что их составы серьезно различаются.
Создание идентичного лекарственного препарата представляется достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Это обусловлено различиями в производстве действующего вещества, приводящими к изменению размера частиц и разному соотношению кристаллических и аморфных форм, различиями состава и количественного содержания примесей, а также различиями во вспомогательных веществах и процессах производства готовых ЛФ, т.е. влиянием переменных фармацевтических факторов. Фармацевтические факторы не связаны с физиологическими особенностями организма человека, но могут существенно изменить эффективность и безопасность ЛС.
Выделяют пять групп фармацевтических факторов:
1. Физическое состояние ЛС.
2. Химическая модификация ЛС.
3. Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);
4. ЛФ и пути ее введения в организм;
5. Технологический процесс.
Исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности ЛС показало, что активность субстанции, скорость ее высвобождение из ЛФ, также как и скорость всасывания находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов.
С точки зрения биофармации и фармакокинетики ЛС будет обладать необходимой БД только в том случае, если субстанция будет находиться в оптимальном состоянии для резорбтивного процесса. Для этой цели и применяют различные технологические приемы, вспомогательные вещества, современные ЛФ с заданными фармакокинетическими свойствами, а также учитывают физиологические особенности организма (показатель рН среды желудка и кишечника, липидную растворимость, буферные системы крови и др.).
В воспроизводстве ЛС значимыми являются 4 группы фармацевтических факторов: физическое состояние ЛС; химическая модификация ЛС; вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество); технологический процесс. Вид лекарственной формы и пути ее введения как группа факторов не рассматриваются для оценки оригинальных и дженериче-ских ЛС, что связано с требованием их фармацевтической эквивалентности.
Большой международный резонанс получило исследование, в котором сравнивался оригинальный препарат кларитромицин и 40 его дженериков, находящихся на фармацевтическом рынке 18 стран. Оно показало, что в восьми дженерических ЛС содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, а у 28 препаратов количество высвобождавшегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального. Кроме
того, в 24 из 40 изученных дженерических препаратов был превышен 3% лимит посторонних примесей.
В исследовании, проведенном в Японии, отмечена разница в органолептических и фармакокинетических свойствах детских лекарственных форм оригинального и 11 дженерических препаратов кларитромицина.
Существенные отклонения от стандартов качества были продемонстрированы в сравнительном исследовании 34 дженерических препаратов цефтриаксона, находящихся на фармацевтическом рынке Соединенного королевства, с Роцефином. Стандарты качества, установленные Европейской фармакопеей и Фармакопеей США, были нарушены у 18 из 34 изученных дженери-ков, в том числе стандарты стерильности — у четырех продуктов и содержание примесей — у пяти продуктов. Ни один из 34 дженериков не отвечал спецификациям фармацевтической компании Roche для Роцефина. В целом у дженерических препаратов было выявлено более 100 нарушений стандартов производителя оригинального препарата.
Исследование, проведенное в Институте фармакологии Санкт-Петербургского ГМУ им. академика И.П. Павлова, показало, что общее количество примесей в популярных в России дженериках азитромицина в 3,15,2 раза превышает таковое в оригинале. Более того, дженерики содержали значительное количество неизвестных примесей и уступали оригиналу по показателю растворимости. Это может привести к изменению их биодоступности, а следовательно — к изменению концентрации в крови, терапевтической эффективности и переносимости.
Значительно более высокое содержание примесей (в 2-10 раз) в дженерических препаратах по сравнению с оригинальным было продемонстрировано в исследовании, изучавшем различные препараты аторвастати-на. Кроме того, дженерики аторвастатина, в отличие от оригинального препарата, имели преимущественно аморфную, а не кристаллическую структуру и поэтому распадались в 10 раз быстрее оригинального препарата. Последнее обстоятельство обусловливает снижение их стабильности при хранении и более быструю потерю терапевтической эффективности, а также потенциальное повышение токсичности.
Опубликовано достаточно много работ, в которых показано снижение эффективности терапии и/или ухудшение ее переносимости при переключении с оригинального препарата на дженерик. Даже сравнение инструкций по медицинскому применению оригинальных и дженерических препаратов позволяет в некоторых случаях выявить существенные различия между ними с точки зрения рекомендуемых доз, наличия или отсутствия тех или иных терапевтических и/или нежелательных эффектов и других свойств.
Все чаще высказывается мнение о том, что джене-рики — это «другие» (по отношению к оригинальным) препараты, требующие в ряде случаев особенностей дозирования. Клинически значимые проблемы у пациентов возникают, как правило, при переключении терапии с оригинального препарата на дженерик, с дженерика на оригинальный препарат или с дженерика на дженерик. Это обусловлено разницей в создаваемых концентрациях действующего вещества в крови в разные временные интервалы (видом фармакокинетической кривой).
Результаты моделирования безопасности дженерических замен у 5 тыс. виртуальных пациентов позволили сделать вывод об их опасности у большинства пациентов, особенно при применении препаратов с узким терапевтическим индексом.
Ежегодно примерно 20 тыс. госпитализаций в США и Канаде являются следствием замены амиодарона на дженерические копии, а расходы, связанные с этими дополнительными госпитализациями, могут значительно превышать суммы, сэкономленные при закупке джене-риков. Повышение в 12 раз частоты рецидивов мерцания предсердий при замене оригинального амиодарона
дженериками, отмеченное в отечественном исследовании, также ставит под сомнение экономическую выгоду от применения этих препаратов.
Такие данные являются предостережением от применения очень дешевых препаратов, несущих потенциальный риск нанесения ущерба здоровью пациентов. Они указывают на то, что «качество имеет стоимость», — только качественные дженерики могут обеспечивать экономические преимущества перед оригинальными препаратами. Для обеспечения адекватного качества дженериков необходим надлежащий контроль не только на разных стадиях производства (контроль сырья, контроль в процессе производства и контроль готового продукта), но и в процессе дистрибуции.
Результаты фармакоэкономических анализов, проведенных как за рубежом, так и в России, свидетельствуют о том, что замена оригинальных препаратов статинов на дженерики необязательно приводит к снижению затрат при лечении дислипидемии.
Регуляторные органы экономически развитых стран уделяют большое внимание соблюдению правил GMP. Их сотрудники выезжают с инспекциями на фармацевтические предприятия, в том числе расположенные на территории других стран. Например, в 2009 г. в связи с потенциальными проблемами качества был запрещен ввоз на территорию США 30 дженерических препаратов компании Ranbaxy Laboratories (Индия), являющейся крупнейшим поставщиком дженериков в Северную Америку. Причиной послужили выявленные при инспекции FDA нарушения GMP и контроля качества препаратов на двух заводах Ranbaxy.
Качество дженериков в значительной степени определяется качеством субстанции действующего вещества. Поскольку до 50% стоимости производства препарата составляет стоимость субстанции действующего вещества, производители воспроизведенных препаратов стараются использовать недорогие субстанции, производимые в Индии, Китае, Вьетнаме и Украине. Первые две страны из перечисленных — основные производители фальсифицированных препаратов в мире.
Количество препаратов, произведенных на основе китайских и индийских субстанций, растет во всем мире. В частности, в США в 2007 г. было зарегистрировано 350 препаратов и лекарственных форм, произведенных на основе индийских субстанций, в то время как в конце 1990-х на рынке США было лишь восемь дженериков из Индии. На сегодняшний день примерно 20% готовых лекарственных форм дженериков и более 40% субстанций на рынке США произведены в Индии или Китае. По прогнозам, в течение ближайших пяти лет их доля увеличится до 80%. Качество этих субстанций вызывает еще большую озабоченность, так как FDA проводит крайне мало инспекций в Китае и Индии из-за недостаточности финансовых средств и сложностей с организацией визитов на заводы этих стран.
Низкое качество субстанций ассоциируется с наличием токсичных примесей и продуктов деградации. Последние, в свою очередь, могут оказывать негативное влияние как на эффективность, так и на безопасность и переносимость ЛС.
В РФ объем импорта китайских лекарственных субстанций в 2005 г. удвоился по сравнению с 2004 г. и составил 24,5 млн долл. США, а в 2008 г., по данным Минздравсоцразвития России, на Китай и Индию приходилось 80% от всего объема импорта субстанций. В последние годы участились случаи выявления фальсифицированных субстанций.
Эффективность и безопасность ЛС зависит не только от действующих, но и от вспомогательных веществ. Изменения данных компонентов в препаратах-копиях могут приводить к появлению токсических и аллергических реакций, непредвиденных НПР и лекарственных взаимодействий, отсутствующих у соот-
ветствующего оригинального ЛС. Вспомогательные вещества животного происхождения могут быть причиной микробной контаминации ЛС и иммуногенности биотехнологических препаратов. Иммуногенность, в свою очередь, может приводить как к снижению эффективности, так и к развитию НПР, в том числе серьезных, создающих угрозу жизни.
Известны случаи, когда применение ЛС приводило к летальному исходу из-за вспомогательных веществ, использованных в производстве ЛС.
Разница во вспомогательных веществах и технологических процессах при производстве оригинальных препаратов и дженериков может приводить к изменению не только частоты, но и профиля НПР. Например, анализ спонтанных сообщений об НПР, развившихся при переключении с оригинальных препаратов на джене-рики, который был проведен регуляторными органами Норвегии, выявил 423 таких сообщения, среди которых 79 (19%) были связаны с переключением с Норваска на дженерики амлодипина. Помимо повышения частоты НР при применении дженериков был выявлен сигнал о новых (не характерных для оригинального препарата) НПР, развившихся у пациентов, перешедших с приема Норваска на амлодипин производства компании Ratiopharm.
Особенно большую озабоченность вызывает безопасность вспомогательных веществ, используемых в педиатрических лекарственных формах. У детей раннего возраста, прежде всего новорожденных, накопление вспомогательных веществ в организме в достаточно высоких количествах чревато развитием токсических реакций, в том числе с летальным исходом. Эксперты ВОЗ сформулировали ряд предостережений в отношении использования определенных вспомогательных веществ в препаратах, предназначенных для применения у детей.
Наряду с детьми раннего возраста в группу риска развития НПР на вспомогательные вещества входят пациенты с бронхиальной астмой, контактными дерматитами и обширными ожогами. Так, 3-10% больных бронхиальной астмой проявляют повышенную чувствительность к сульфитам, широко использующимся в фармацевтической и пищевой промышленности в качестве консервантов и антиоксидантов.
Вспомогательные вещества не являются индифферентными и в отношении эффективности ЛС. При несовместимости действующего и вспомогательного веществ возможно развитие неожиданного ответа на прием препарата. Неправильно выбранное вспомогательное вещество может приводить к снижению стабильности препарата при хранении. Усиление разрушения препарата в процессе хранения является причиной как снижения его безопасности вследствие развития НПР, вызванных продуктами деградации, так и существенного снижения эффективности в результате уменьшения количества действующего вещества и/или его растворимости/биодоступности.
В связи с вышеуказанными проблемами в ЕС и странах Северной Америки ужесточаются требования к регулированию вспомогательных веществ, для них разрабатываются отдельные правила GMP. Кроме того, с целью улучшения качества дженериков в США разрабатывается программа по внедрению более эффективных методов определения биоэквивалентности.
В производстве и контроле качества дженериков важное место занимают упаковочные материалы (контейнеры), непосредственно контактирующие с ЛС и их последующее хранение в этих упаковках. Упаковочные материалы для дженерических ЛС выбираются дешевые и без предварительных исследований на стабильность ЛС при транспортировке и хранении, что может стать в дальнейшем причиной изменений качества, эффективности и безопасности дженерика.
Количество непатентованных ЛС на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым го-
дом увеличивается. Однако экономические проблемы и дефицит средств в РФ не должны закрывать серьезные вопросы эффективности и безопасности ЛС. Практика, сложившаяся в РФ, разрешающая медицинское применение дженерика на основании данных только о его биоэквивалентности, порочна.
Таким образом, в настоящее время основным источником данных об эффективности, безопасности и переносимости дженериков в РФ могут быть фармакоэ-пидемиологические исследования, основанные, в частности, на анализе баз данных, содержащих спонтанные сообщения медицинских работников и производителей ЛС об НПР и о случаях терапевтической неэффектив-
ности ЛС. Выявление сигналов о проблемах с определенными дженериками позволит проводить целенаправленное исследование, выявлять факторы риска и принимать решения регуляторных органов, направленные на минимизацию рисков. Эти базы данных могут быть также источником выявления сигналов о недоброкачественности или фальсификации ЛС. При наличии в базах большого количества спонтанных сообщений они могут стать основой для проведения фармакоэкономи-ческого анализа.
Только комплекс мероприятий может оказать существенное влияние, как на количество, так и на качество ДЛС, находящихся в обращении на территории РФ.
ЛИТЕРАТУРА
1.Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. Эффе ктивность и безопасность применения симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестерине-мией (результаты многоцентрового клинического исследования). // Рус. мед. журнал. — 2003. — №11. — С. 1088-1092.
2. Белолипецкий Н.А., Толпыгина С.Н., Зверков Ю.Б. и др. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического амлодипина у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — №5. — С. 39-44.
3. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. — 2003. — Июль-август. — С. 4-9.
4. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д. и др. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапа-мида и индапамида — дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированого, перекрестного исследования // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — №2. — С. 26-30.
5. Марцевич С.Ю. Проблема лечения статинами: помогут ли дженерики? // Медицинские новости. — 2008. — №6. — С. 73-75.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного-слепого рандомизированного перекрестного исследования // Российский кардиологический журнал. — 2004. — №4. — С. 53-57.
7. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипер-тензия. — 2000. — №1. — С. 52-54.
8. Ольбинская Л.И., Данилогорская Ю.А. Эффективность, безопасность и фармакоэкономические аспекты лечения дис-липидемий оригинальными и генерическим статинами // Терапевтический архив. — 2003. — № 12. — С. 47-50.
9. Смоленое И.В., Красильникова А.В. Клиническая и затратная эффективность различных азитромицинов. // Фарматека. — 2003. — №13. — С. 78-87.
10. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю., Шилова Е.В. и др. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — №6. — С. 15-21.
11. Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных артериальной гипертонией 1-2 степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — №3. — С. 15-21.
12. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Вып. XII. — М.: Эхо, 2011. — 956 с.
13. Хубиева М.Ю., Юргель Н.В., Ушкалова Е.А. и др. Проблемы качества и терапевтической эквивалентности дже-нериков. // Здравоохранение. — 2010. — №11. — С. 15-27.
14. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е. и др. Эффективность и безопасность применения бисогаммы и кон-кора для лечения артериальной гипертонии у больных среднего возраста // Фарматека — 2008. — №12(166). — С. 81-89.
15. Якусевич В.В., Петроченко А.С., Симонов В.А. и др. Терапевтическая эквивалентность оригинального клопи-догрела (Плавикс) и его дженерической копии (Эгитромб). Результаты рандомизированного перекрестного слепого исследования. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2011. — №7 (1). — С. 19-25.
Информация об авторах: 664079, г. Иркутск, Юбилейный, 100, тел. (3952) 465386, e-mail: kovalskaya_gn@mail.ru
Жукова Дина Яковлевна — доцент, к.м.н. Ковальская Галина Николаевна — заведующая кафедрой, д.ф.н., профессор
