CC BY
51
В помощь врачу
1
В.А. Малиевский1, Г.Р. Гареева1, А.Т. Шабанова1, А.А. Хасанова2, Э.В. Каленова2, А.Ж. Нуриахметова2
1 Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация
2 Республиканская детская клиническая больница, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация
Опыт применения тоцилизумаба при системном варианте ювенильного идиопатического артрита в Республике Башкортостан
Контактная информация:
Малиевский Виктор Артурович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии БашГМУ Адрес: 450000, Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: (347) 229-08-00, e-mail: vmalievsky@mail.ru Статья поступила: 29.05.2014 г., принята к печати: 25.06.2014 г.
Цель исследования: обобщить опыт применения тоцилизумаба при системном варианте ювенильного идиопатического артрита в Республике Башкортостан. Пациенты и методы: под наблюдением в кардиоревматологическом отделении Республиканской детской клинической больницы Уфы находились 9 детей (6 мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 2,5 до 13,8 лет (средний возраст 8,2 года). Средний возраст в дебюте заболевания составил 4,5 года. Всем больным до назначения тоцилизумаба проводилась комбинированная противоревматическая терапия. Несмотря на терапию, у наблюдаемых сохранялась высокая степень активности болезни, что явилось основанием для назначения тоцилизумаба. Средняя разовая доза препарата у детей с массой тела до 30 кг составила 11,2 мг/кг, более 30 кг — 8,7 мг/кг. Результаты: на непрерывной терапии тоцилизумабом находились 8 детей, длительность терапии у них колебалась от 6 до 52 (в среднем 17,8) мес. Лечение было прекращено у 1 пациента из-за недостаточного эффекта и у 1 — по причине развития нежелательных явлений. На протяжении всего периода лечения препаратом минимальное улучшение, определяемое как достижение критерия АКРпеди30, было достигнуто у всех пациентов. Назначение тоцилизумаба позволило купировать системные проявления заболевания в течение 1-го мес лечения у всех детей. Индекс JADAS-27 через 1 мес от начала терапии снизился в 2 раза (с 33,6 до 16,5). С 3-го мес лечения у всех пациентов отмечалась нормализация показателей периферической крови, характеризующих активность воспалительного процесса (СОЭ, содержание лейкоцитов и гемоглобина, сывороточный уровень СРБ). Через 3 и 6 мес от начала терапии у 7 больных было достигнуто 50%, а у 5 и 6 — 70% улучшение, соответственно. Двое детей не достигли 70% улучшения ввиду сохраняющегося незначительного или умеренно активного суставного синдрома. Выводы: анализ результатов исследования продемонстрировал высокую эффективность тоцилизумаба в отношении системных проявлений и активности воспалительного процесса. В то же время у 3 больных сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде персистирующего олигоартрита, у 1 пациентки — в виде полиартрита. Ключевые слова: дети, системный ювенильный ревматоидный артрит, тоцилизумаб, эффективность.
(Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (3): 73-79)
73
МА. Maliyevskiy1, G.R. Gareyeva1, А.Т. Shabanova1, А.А. Khasanova2, E.V. Kalenova2, А^. Nuriakhmetova2
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation
2 Republican Pediatric Clinical Hospital, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation
Experience in Application of Tocilizumab at System Variant of Juvenile Idiopathic Arthritis in the Republic of Bashkortostan
Background: To summarize the experience in application of tocilizumab at system variant of juvenile idiopathic arthritis in the Republic of Bashkortostan. Patients and methods: In cardiorheumatologic department of Republican Pediatric Clinical Hospital of Ufa there were 9 children (6 boys and 3 girls) aged from 2,5 to 13,8 years (middle age — 8,2 years) under supervision. Middle age in a disease onset made 4,5 years. All patients were exposed to the combined antirheumatic therapy before prescription of tocilizumab. Despite the therapy, the patients still had a high degree of activity of a disease that was the basis for prescription of tocilizumab. The average single dose of a preparation made 11,2 mg/kg for children with body weight under 30 kg, 8,7 mg/kg for children over 30 kg. Results: 8 children were exposed to the continuous therapy with tocilizumab, therapy duration fluctuated from 6 to 52 (on the average 17,8) months. Treatment was stopped at 1 patient because of insufficient effect and at 1 patient because of the development of the undesirable phenomena. The minimum improvement defined as achievement of ACRpedl30 criterion was reached in all patients throughout the entire period of treatment by the preparation. The prescription of tocilizumab allowed to stop the system manifestations of a disease within 1 month of treatment in all children. The JADAS-27 index decreased twice (from 33,6 to 16,5) in 1 month from the beginning of the therapy. From the 3rd month of treatment all patients showed the normalization of indicators of the peripheral blood characterizing the activity of inflammatory process (ESR, contents of leukocytes and haemoglobin, SRP serumal level). In 3 and 6 months from the therapy beginning 7 patients reached 50%, and 5 and 6-70% improvement, respectively. Two children didn't reach 70% improvement in view of remaining insignificant or moderately active articulate syndrome. Conclusion: The analysis of the research results showed high efficiency of tocilizumab concerning system manifestations and activity of inflammatory process. At the same time 3 patients still suffered the moderate articular syndrome in the form of persistent oligoarthritis, 1 patient — in the form of polyarthritis.
Key words: children, system juvenile rheumatoid arthritis, tocilizumab, efficiency.
(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2014; 13 (3): 73-79)
В помощь врачу
74
ВВЕДЕНИЕ
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее частое хроническое ревматическое заболевание у детей [1]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Республике Башкортостан, распространенность ЮИА составила 83,8, а первичная заболеваемость — 12,3 на 100 тыс. детей в возрасте до 16 лет [2]. Системный артрит характеризуется сочетанием артрита и системных проявлений (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, серозиты) [3]. По данным большинства зарубежных исследователей, удельный вес системного артрита в структуре ЮИА составляет 11-17% [4-8]. По данным Регистра детей с ревматическими болезнями, удельный вес системного артрита в Республике Башкортостан равен 10,8% [2].
Клиническое течение системного артрита отличается разнообразием. Выделяют различные варианты течения болезни [9]. Так, примерно у 50% больных диагностируют непрерывно прогрессирующий полиартрит, сопровождающийся повреждением суставов и инвалидностью. По нашим данным, более чем у 1/2 пациентов (51,8%) имеет место персистирующее течение заболевания, реже — моно-и полициклическое (21,4 и 26,8%, соответственно) [10].
Интерлейкину (ИЛ) 6 и его растворимому рецептору отводят важную роль в патогенезе системного артрита [11]. Повышение концентрации ИЛ 6 связано с общей активностью заболевания, тяжестью суставного повреждения, лихорадкой, задержкой роста и остеопорозом [12-14]. Установленная роль ИЛ 6 в патогенезе системного артрита послужила основанием для разработки подходов к таргетной терапии, направленной на нейтрализацию данного цитокина.
Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ 6 из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1). Тоцили-зумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ 6 (рИЛ-6Р и мИЛ-6Р). Эффективность и безопасность тоцилизумаба при системном варианте ЮИА была изучена в 2 рандомизированных клинических исследованиях [15, 16].
В качестве критериев эффективности терапии использовали педиатрические критерии Американской коллегии ревматологов (АКРпеди). Они включают общую оценку активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), общую оценку тяжести болезни пациентом или родителями по ВАШ, степень функциональной недостаточности (ФН) по опроснику CHAQ (the Childhood Health Assessment Questionnaire), число суставов с активным артритом, число суставов с ограничением движений, значение СОЭ или СРБ. Критериями АКРпеди30, 50 и 70 являлись снижение как минимум 3 из 6 показателей на 30, 50 и 70%, соответственно; при этом 1 показатель может ухудшиться на 30% и более.
В первом исследовании уже в первую открытую фазу в течение 6 нед у пациентов не определялись припухшие суставы и суставы с ограничением функции; глобальная оценка активности болезни врачом по ВАШ уменьшились с 52,0 до 8,5 мм, показатели скорости оседания эритроцитов (СОЭ) снизились с 44 до 4 мм/час, С-реактивного белка (СРБ) — с 43,5 до 0,5 мг/л, индекс функциональной недостаточности (CHAQ) — с 0,88 до 0,38 [15]. Удельный вес пациентов, ответивших на лечение в соответствии с критериями АКРпеди30, 50 и 70, составил 91, 86 и 68%, соответственно.
В исследовании F. de Benedetti и соавт. (TENDER) на 12-й нед наблюдения доля пациентов с системным вариантом ЮИА, достигших ответа АКРпеди30, 50, 70, 90,
также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90,7 против 24,3%; 85,3 против 10,8%; 70,7 против 8,1%; 37,3 против 5,4%, соответственно (р < 0,0001) [16]. Ответ на лечение сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования. Отмечено исчезновение лихорадки и сыпи. У 48 из 70 пациентов, лечившихся тоцилизумабом и исходно получавших глюкокортикоиды, доза последних была снижена, а 44 человека вообще прекратили прием глюкокортикоидов к 44-й нед наблюдения. По результатам III фазы клинического исследования, эффективность тоцилизумаба в соответствии с критериями АКРпеди70 и 90 составила 88 и 71%, соответственно; число суставов с активным артритом уменьшилось с 7,3 до 1,9; доза преднизолона была снижена с 0,3 до 0,04 мг/кг в сут [17].
В Российской Федерации эффективность и безопасность тоцилизумаба изучали в ретроспективном исследовании [18]. В открытое наблюдательное исследование были включены 75 больных с системным артритом [19]. Через 52 нед все они достигли 100% улучшения по критериям АКРпеди30 и 50, а доля детей, достигших 70% и 90% улучшения, составила 95 и 70%, соответственно. Лечение тоцилизумабом было прекращено у 14 больных, в т. ч. у 10 в связи с отсутствием эффекта или рецидивом болезни. Инфузионную реакцию зарегистрировали только у 1 пациента.
Цель исследования: обобщить опыт применения тоцилизумаба при системном варианте ювенильного идиопатического артрита в Республике Башкортостан.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Участники исследования
Под наблюдением в кардиоревматологическом отделении Республиканской детской клинической больницы (РДКБ) Уфы находились 9 детей (6 мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 2,5 до 13,8 лет (средний возраст 8,2 года — 77,8%; табл. 1). Болезнь развилась в возрасте от 1 года до 4 лет (средний возраст дебюта составил 4,5 года). В школьном возрасте заболело 2 ребенка (22,2%).
В соответствии с классификационными критериями Международной лиги ревматологических ассоциаций (International League Associations for Rheumatology, ILAR; Эдмонтон, 2001), диагноз устанавливали на основании наличия артрита в одном или более суставах с/или предшествующей лихорадкой продолжительностью по крайней мере 2 нед, документированной ежедневно по крайней мере в течение 3 сут и сопровождающейся одним или более признаками:
• мимолетная нефиксированная эритематозная сыпь;
• генерализованное увеличение лимфатических узлов;
• гепато- и/или спленомегалия;
• серозит.
Методы исследования
В качестве критериев оценки степени активности заболевания использовали число суставов с активным артритом (счет по 27 суставам), оценку активности болезни врачом и общую оценку состояния здоровья ребенка матерью по десятисантиметровой ВАШ. Также использовали индекс показателя СОЭ по Вестергрену, рассчитанный по формуле:
СОЭ (мм/ч) — 20/10.
В качестве интегрального показателя степени активности рассчитывали индекс Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS), представляющий собой сумму
Таблица 1. Демографическая характеристика больных
№ пациента Пациент Возраст, лет Возраст дебюта, лет Длительность болезни к началу терапии тоцилизумабом, лет Длительность терапии тоцилизумабом, мес
1 Мальчик R 11,1 2,1 9,0 9
2 Мальчик М. 7,3 7,1 0,2 6
3 Мальчик А. 6,7 4,2 2,5 41
4 Мальчик О. 3,0 1,1 2,9 52
5 Девочка Д. 5,7 1,0 4,7 14
6 Девочка С. 13,8 13,6 0,2 19
7 Мальчик R 2,5 1,9 0,6 13
8 Девочка Д. 12,7 7,3 5,4 6
9 Мальчик С. 11,1 2,5 8,6 1
M ± а 8,2 ± 4,1 4,5 ± 4,1 3,8 ± 3,4 17,8 ± 12,1
Таблица 2. Характеристика предшествующей противоревматической терапии
№ пациента Нимесулид, мг/кг Метотрексат, мг/м2 Пульс-терапия метотрексатом, мг/м2 Циклоспорин, мг/кг Преднизолон, мг/кг Пульс-терапия метилпреднизо-лоном, мг/кг Тоцилизумаб, мг/кг
1 - 10,3 3,5 0,47 9,4 7,5
2 3,9 15,0 30,0 - 0,39 15,6 8,3
3 4,4 10,7 28,6 4,4 0,44 14,7 13,3
4 - 25,0 50,0 4,5 0,68 22,7 12,6
5 3,6 12,5 - 3,8 0,38 9,6 11,6
6 4,7 13,2 - - 0,91 16,6 8,0
7 4.5 12,5 - - 0.68 22.7 7,2
8 - 11,5 - 4,7 1,12 11,9 10,0
9 - 11,5 - 3,3 0,67 19,2 11,3
M ± а 4,2 ± 0,5 13,6 ± 4,5 36,2 ± 12,0 4,0 ± 0,6 0,63 ± 0,3 15,8 ± 5,0 8,9 ± 1,3
перечисленных четырех показателей [20]. Значения индекса могут колебаться в диапазоне от 0 до 57 (максимально). О минимальной активности болезни свидетельствует индекс JADAS-27 менее 3,8 при полиартрите, менее 2,0 — при олигоартрите. Для оценки индекса ФН использовали русскую версию опросника состояния здоровья ребенка CHAQ [21].
В связи с гетерогенностью наблюдавшихся больных по возрасту дебюта, длительности болезни к моменту назначения тоцилизумаба, длительности применения препарата, анализ эффективности производили в виде обобщения и анализа клинических наблюдений.
Статистическая обработка данных
Статистический анализ результатов выполняли в операционной среде Windows 2000 с использованием статистической программы STATISTICA v. 6.0 (StatSoft Inc., США). При описании количественных данных в качестве меры центральной тенденции указывали среднее арифметическое (М), в качестве меры рассеяния — среднее квадратическое (стандартное) отклонение (а).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всем больным до назначения тоцилизумаба проводилась комбинированная противоревматическая терапия, включавшая нестероидные противовоспалительные сред-
ства, иммунодепрессанты, глюкокортикоиды (табл. 2). Все пациенты получали внутримышечные или подкожные инъекции метотрексата в средней дозе 13,6 мг/м2 в нед; 3 ребенка — в сочетании с пульс-терапией метотрексатом в средней дозе 36,2 мг/м2 в нед; 5 — в комбинации с циклоспорином в средней дозе 4,0 мг/кг; средняя доза преднизолона per os на момент инициации терапии тоцилизумабом составила 0,63 мг/кг массы тела. В связи с высокой персистирующей активностью воспалительного процесса 8 пациентам были назначены курсы пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 15,8 мг/кг на введение.
Несмотря на проводимую комбинированную противоревматическую терапию, у наблюдаемых сохранялась высокая степень активности болезни (табл. 3). У большинства (8/9) детей отмечены системные проявления, включая лихорадку (п = 6), эритематозную выпь на высоте лихорадки (п = 3), лимфаденопатию и гепатоспленоме-галию (п = 6), серозиты (п = 2). У 2 больных заболевание протекало в виде полиартрита без активных системных проявлений на фоне глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии.
Среднее число суставов с активным артритом составило 9,7, общая оценка активности болезни врачом — 8,4, состояния здоровья ребенка по мнению матери по ВАШ — 8,3, средний показатель индекса ФН по опро-
75
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 3
В помощь врачу
76
Таблица 3. Клинический статус до назначения тоцилизумаба
№ пациента Число суставов с активным артритом ВАШ врача ВАШ матери Скорость оседании эритро- цитов, усл.ед. JADAS-27 CHAQ Системные проявления (в дебюте болезни/ при назначении тоцилизумаба)
Темпе- ратура Сыпь Лимфа- тические узлы Печень Серозит
1 8 9 9 7 33 2,0 +/+ +/- +/- +/+ +/+
2 14 8 8 6 36 1,75 + + + + -
3 17 8 9 2 36 2,5 +/+ +/- +/+ +/+ +/-
4 4 8 9 6 27 - +/+ +/+ +/+ +/- -/-
5 17 9 8 5 39 2,1 +/- +/- +/- +/- +/-
6 6 9 8 7 30 1,6 + + + + -
7 9 8 7 5 29 - +/- +/- +/+ +/- -/-
8 8 8 9 5 30 2,1 +/- +/- +/- +/+ +/-
9 4 9 8 6 27 2,1 +/+ +/- +/+ +/+ +/+
M ± о 9,7 ± 5,1 8,4 ± 0,5 8,3 ± 0,7 5,4 ± 1,5 31,9 ± 4,3 2,0 ± 0,3 - - - - -
Примечание. ВАШ — визуальная аналоговая шкала.
Таблица 4. Лабораторные показатели активности болезни до начала терапии
№ пациента Скорость оседания эритроцитов, мм/ч Эритроциты, х1012/л Гемоглобин, г/л Лейкоциты, х 109/л Нейтрофилы, % Тромбоциты, х 109/л С-реактивный белок, мг/л
1 60 4,1 106 20,7 83 450 248
2 65 3,1 77 20,7 68 414 159
3 22 3,8 72 21,9 78 572 36,7
4 61 3,9 86 26,3 83 794 94,7
5 52 3,8 74 14,2 75 453 69
6 62 4,0 99 32,0 72 542 142
7 35 3,5 104 9,1 46 655 20,1
8 40 5,1 134 14,8 74 412 190
9 55 5,0 147 21,9 79 213 183
M ± о 50,2 ± 14,7 4,0 ± 0,6 99,9 ± 26,5 20,2 ± 6,8 73,1 ± 11,3 500,6 ± 165, 126,9 ± 76,6
снику CHAQ — 2,0. Тяжелые функциональные нарушения (индекс ФН более 1,75) зарегистрировали у 5 детей, умеренные (индекс ФН менее 1,75) — у 2. У 2 детей опросник CHAQ не использовали ввиду маленького возраста (2,5 и 3 года). Средний индекс JADAS-27 составил 31,9 из максимально возможных 57, что может свидетельствовать об умеренной и высокой активности болезни.
Лабораторные тесты также говорили о высокой активности воспалительного процесса (табл. 4). У всех больных зафиксирован лейкоцитоз (среднее число лейкоцитов 20,2х10э/л), причем у 6 пациентов число лейкоцитов было более 20х109/л; среднее значение СОЭ — 50,2 мм/ч, сывороточной концентрации СРБ — 126,9 мг/л.
Отбор пациентов, нуждавшихся в терапии генноинженерными биологическими препаратами (ГИБП), их тщательное клинико-лабораторно-инструментальное обследование, включая обследование на туберкулезную инфекцию, формирование листа ожидания на оказание высокотехнологичной медицинской помощи, проводили в кардиоревматологическом отделении РДКБ. В связи с отсутствием собственного опыта применения ГИБП, недостаточной подготовкой детских ревматологов по данному разделу лечения, отсутствием стандартов лечения
системного артрита первоначально больных направляли в федеральные медицинские учреждения, где проводили дополнительные лабораторно-инструментальные исследования, определение показаний и противопоказаний для назначения тоцилизумаба, а также осуществляли инициацию терапии (Научный центр здоровья детей, НИИ ревматологии и Центральная детская клиническая больница ФМБА, Москва, — по 1 пациенту). При назначении препарата в федеральном медицинском учреждении обсуждалась возможность продолжения терапии в условиях РДКБ, благодаря чему у 8 больных лечение тоцилизумабом осуществлялось в полном соответствии с утвержденной схемой лечения. Кратковременный перерыв в лечении (4 нед) был допущен у 1 пациента. В последующем данные больные регулярно (2-3 раза в год) госпитализировались в указанные федеральные медицинские учреждения для мониторинга эффективности и безопасности терапии. В течение последних 2 лет инициация терапии тоцилизумабом проводилась в РДКБ. При получении информации о назначении препарата в федеральном медицинском учреждении составляли годовой график лечения с указанием сроков и места госпитализации, источника приобретения препарата. Регистр боль-
Современный стандарт терапии системного ювенильного идиопатического артрита1,2
•У 9 из 10 детей значительно снижаются проявления системного артрита и отсутствует лихорадка к 12 неделе лечения3
• Каждый второй ребенок преодолевает зависимость от глюкокортикоидов через год терапии4
1. http://www.rosminzdrav.ru/documents/6249-standart-ot-28-yanvarya-2013-g (дата последнего посещения 24.01.2014); 2. http://www.rosminzdrav.ru/documents/6156-standart-ot-29-yanvarya-2013-д (дата последнего посещения 24.01.2014); 3. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al. N Engl J Med 2012; 367: 2385-95; 4. De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N et al. Pediatric Rheumatology 2011; 9 (Suppl 1): P164
АКТЕМРА® (Тоцилизумаб). Регистрационный номер: ЛСР-003012/09. Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл. ^ Фармакологическое действие: тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6. Показания: § Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными проти- cvi вовоспалительными препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов. Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический °_ артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Активный системный ювенильный идиопатический артрит у паци- g ентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Противопоказания: гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту § препарата в анамнезе; активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез). Способ применения и дозы: Ревматоидный артрит: внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз 2 в четыре недели. Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг. Полиартикулярный ювенильный идиопатический т-артрит: внутривенно капельно 1 раз в четыре недели в дозе 10 мг/кг пациентам с массой тела <30 кг и 8 мг/кг пациентам с массой тела &30 кг. Системный ювенильный идиопа- ° тический артрит: внутривенно капельно 1 раз в две недели в дозе 12 мг/кг пациентам с массой тела <30 кг и 8 мг/кг пациентам с массой тела &30 кг. Побочное действие: очень часто (а1/10)- инфекции верхних дыхательных путей; часто (а1/100 и <1/10) -флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster, боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит, сыпь, зуд, крапивница, головная боль, головокружение, повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение АД, лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, кашель, одышка, конъюнктивит; нечасто (&1/1000 и <1/100) - дивертикулит, стоматит, язва желудка, повышение общего билирубина, гипертриглицеридемия, нефролитиаз, гипотиреоз. Условия хранения: хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света и недоступном для детей месте, не замораживать. Подробная информация изложена в инструкции по медицинскому применению препарата Актемра*.
4еАКТЕМРА
тоцилизумаб
ЗАО «Рош-Москва»
Официальный дистрибьютор «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария) Россия, 107031 г. Москва Трубная площадь, дом 2 Бизнес-центр «Неглинная Плаза»
Тел.: +7 (495) 229-29-99
Факс: +7(495)229-79-99 www.roche.ru
В помощь врачу
78
ных ювенильным артритом, получающих ГИБП, регулярно обновляли и ежеквартально сдавали в Министерство здравоохранения Республики Башкортостан для формирования заявки на централизованное приобретение препаратов для больных, имеющих статус «ребенок-инвалид». В РДКБ препарат приобретали за счет бюджета больницы, сформированного из средств обязательного медицинского страхования, а также средств республиканского и федерального бюджета, выделенных на оказание высокотехнологичной медицинской помощи, специализированной медицинской помощи в соответствии с федеральными стандартами [22-24].
ОБСУЖДЕНИЕ
В 2012 г. были утверждены стандарты оказания первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи при ювенильном артрите с системным началом [25, 26]. В 2013 г. опубликованы клинические рекомендации и протокол ведения пациентов с ювенильным артритом [27]. В соответствии с указанными стандартами, клиническими рекомендациями и протоколом ведения пациентов в настоящее время инициация терапии тоцилизумабом осуществляется в кардиоревматологическом отделении РДКБ, а повторные инфузии препарата — в отделении дневного стационара РДКБ, после лабораторного обследования и консультации врача-ревматолога. Введение тоцилизумаба в амбулаторном режиме позволило значительно сократить кратность и длительность госпитализации больных в круглосуточный стационар.
На территории Российской Федерации, согласно действующей версии Инструкции по медицинскому применению препарата, рекомендованная доза для детей с системным вариантом ЮИА с массой тела менее 30 кг составляет 12 мг/кг, а для детей с массой тела 30 кг и более — 8 мг/кг массы тела с частотой введения 1 раз в 2 нед. У наших пациентов средняя разовая доза тоцили-зумаба составила 8,9 ± 1,6 мг/кг, в т. ч. у детей с массой тела до 30 кг — 11,2 мг/кг, более 30 кг — 8,7 мг/кг.
На непрерывной терапии тоцилизумабом находились 8 детей, длительность терапии у них колебалась от 6 до 52 (в среднем 17,8) мес. Лечение было прекращено у 1 пациента из-за недостаточного эффекта и у 1 — по причине развития нежелательных явлений. На протяжении всего периода лечения препаратом минимальное улучшение, определяемое как достижение критерия АКРпеди30, было достигнуто у всех пациентов
(табл. 5). Назначение тоцилизумаба позволило купировать системные проявления заболевания в течение 1-го мес лечения у всех детей. Индекс JADAS-27 через 1 мес от начала терапии снизился в 2 раза (с 33,6 до 16,5). Такая динамика наблюдалась преимущественно за счет снижения показателей СОЭ, уменьшения числа суставов с активным артритом и, соответственно, уменьшения активности болезни по оценке врачом по ВАШ. С 3-го мес лечения у всех пациентов отмечалась нормализация показателей периферической крови, характеризующих активность воспалительного процесса (СОЭ, содержание лейкоцитов и гемоглобина, сывороточный уровень СРБ). Через 3 и 6 мес от начала терапии у 7 больных было достигнуто 50%, а у 5 и 6 — 70% улучшение, соответственно. Двое детей не достигли 70% улучшения ввиду сохраняющегося незначительного или умеренно активного суставного синдрома. После 3 мес терапии индекс активности болезни JADAS-27 продолжал снижаться более медленными темпами. На наш взгляд, это обусловлено тем, что при достижении стадии неактивной болезни наибольший вклад в значение данного индекса вносят не показатели активности (число суставов с активным артритом, СОЭ, оценка врачом активности болезни по ВАШ), а глобальная оценка состояния здоровья ребенка матерью. Являясь достаточно субъективной оценкой, она может определяться не только степенью активности заболевания, но и выраженностью стойких функциональных нарушений, необходимостью применения комплекса противоревматических препаратов, включая внутривенные инфузии тоцилизумаба, а также отношением родителей к болезни ребенка. Через 1 год терапии индекс СОЭ соответствовал 0 баллов у всех пациентов, оценка активности болезни врачом по ВАШ — 0-1 см (у 2 больных — 2 см), а оценка состояния здоровья по мнению матери оставалась на уровне 5-6 см.
Индекс ФН по данным опросника CHAQ незначительно уменьшился через 1 мес от начала терапии и продолжал снижаться на протяжении первого года лечения.
Снижение активности болезни на фоне терапии тоцилизумабом позволило прекратить прием нестероидных противовоспалительных средств у всех больных, циклоспорина — у 5 пациентов, снизить дозу метилпреднизо-лона с 0,61 до 0,18 мг/кг по преднизолону. Снижение дозы метилпреднизолона начинали через 1 мес от начала терапии при условии купирования системных проявлений и подавления активности воспалительного процесса.
Таблица 5. Эффективность терапии тоцилизумабом
Показатели Исходно 1-й мес (п = 9) 3-й мес (п = 8) 6-й мес (п = 8) 12-й мес (п = 6)
АКРпеди30 - 9 8 8 6
АКРпеди50 - 7 7 7 5
АКРпеди70 - 4 5 6 3
Индекс CHAQ 2,1 ± 0,3 1,8 ± 0,3 1,1 ± 0,2 1,1 ± 0,3 0,8 ± 0,2
JADAS-27 33,6 ± 6,7 16,5 ± 5,2 12,3 ± 4,3 10,2 ± 3,3 8,7 ± 3,0
ВАШ врача, см 8,5 ± 0,5 4,3 ± 2,2 2,1 ± 1,5 1,2 ± 0,8 0,7 ± 0,3
Лейкоциты, Х109/л 20,2 ± 6,4 10,2 ± 3,5 8,1 ± 1,6 7,5 ± 1,4 7,0 ± 1,6
Гемоглобин, г/л 100,1 ± 24,9 110,2 ± 16,4 116 ± 15,3 121+13,5 120 ± 11,3
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч 53,2 ± 16,7 20,1 ± 5,1 10,3 ± 4,5 8,5 ± 4,0 6,0 ± 2,1
С-реактивный белок, мг/л 145,1 ± 92,3 15,6 ± 5,3 4,5 ± 2,1 4,0 ± 1,9 4,1 ± 1,5
Примечание. АКРпеди — педиатрические критерии улучшения Американской коллегии ревматологов, ВАШ — визуальная аналоговая шкала.
Лечение было прекращено 4 больным. У пациента № 9 зарегистрировали аллергическую реакцию в виде одышки, слабости. Однако на фоне трехкратного введения препарата у ребенка был достигнут статус неактивной болезни, который сохранялся и после прекращения терапии на фоне снижения дозы метилпреднизолона. Тяжелые инфекции отмечались у 2 больных: у пациента № 5 развилась полисегментарная пневмония, а у пациента № 7 — генерализованная вирусно-бактериальная инфекция на фоне снижения числа лейкоцитов до 1,2х10э/л. Особенностью течения заболевания у данного больного было наличие активных системных проявлений и полиар-тикулярного суставного синдрома на фоне лейко- (2,5-3,0х109/л) и нейтропении (25-30%). На фоне терапии глюкокортикоидами системные проявления были купированы, в гемограмме нарос лейкоцитоз (14,2х109/л) и нейтрофилез (55%), что позволило назначить этому пациенту низкую дозу метотрексата, а затем и тоцилизумаб.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ результатов исследования продемонстрировал высокую эффективность тоцилизумаба в отношении системных проявлений и активности воспалительного процесса. В то же время у 3 больных сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде пер-систирующего олигоартрита, у 1 пациентки — в виде полиартрита. В качестве альтернативного решения может рассматриваться вопрос о переключении больных на ингибиторы ФНО а при условии достижения стойкой ремиссии системных проявлений. В Республике Башкортостан определен порядок обеспечения больных генно-инженерными биологическими препаратами, что позволяет назначать тоцилизумаб сразу при возникновении соответствующих показаний, обеспечивать преемственность в лечении при оказании первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Cassidy J., Petty R., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of Pediatric Rheumatology. 6th ed. Elsevier. 2011. 794 p.
2. Малиевский В. А. Ювенильные артриты: эпидемиология, медико-социальные и экономические последствия, качество жизни. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М. 2006. 38 с.
3. Petty R. E., Southwood T. R., Manners P. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic rthritis: second revision, Edmonton, 2001. J. Rheumatol. 2004; 31: 390-392.
4. Fantini F. Classification of chronic arthritides of childhood (juvenile idiopathic arthritis): criticism and suggestions to improve the efficacy of the Santiago — Durban criteria. J. Rheumatol. 2001; 28: 456-459.
5. Thomas E., Barrett J. H., Donn R. et al. Subtyping of juvenile idiopathic arthritis using latent class analysis. Arthritis Rheum. 2000; 43 (7): 1496-1503.
6. Hofer M. F., Mouy R., Prieur A.-M. Juvenile idiopathic arthritides evaluated prospectively in a single center according to the Durban criteria. J. Rheumatol. 2000; 28: 1083-1090.
7. Merino R., De Inocencio J., Garcia-Consuegra J. Evaluation of the ILAR classification criteria for juvenile idiopathic arthritis in Spanish children. J. Rheumatol. 2001; 12: 2731-2736.
8. Krumrey-Langkammerer M., Hafner R. Evaluation of the ILAR criteria for juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28: 2544-2547.
9. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J., Climaz R., Fantini F. Systemic onset iuvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. J. Rheumatol. 2000; 27 (2): 491-496.
10. Малиевский В. А. Системный вариант ювенильных артритов: течение и исходы. Мат-лы V Всерос. конф. «Системные ревматические болезни и спондилоартриты». М. 2010.
11. Rose-John S., Scheller J., Elson G. et al. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J. Leukoc. Biol. 2006; 80: 227-236.
12. De Benedetti F., Massa M., Robbioni P, Ravelli A., Burgio G. R., Martini A. Correlation of interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in patients with systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991; 34: 1158-1163.
13. de Benedetti F., Martini A. Targeting the interleukin-6 receptor: a new treatment for systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005; 52: 687-693.
14. Lieskovska J., Guo D., Derman E. Growth impairment in IL-6-overexpressing transgenic mice is associated with induction of SOCS3 mRNA. Growth Horm. IGF Res. 2003; 13: 26-35.
15. Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005; 52: 818-825.
16. De Benedetti F., Brunner H. I., Ruperto N., Kenwright A., Wright S., Calvo I. et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 2385-2395.
17. De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N. et al. Efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA): 2-year data from tender, a phase 3 clinical trial. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (Suppl. 3): 425.
18. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Денисова Р В., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Исаева К. Б., Слепцова Т. В., Митенко Е. В., Чистякова Е. Г., Фетисова А. Н. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом: 12 месяцев наблюдения. Вопр. совр. педиатрии. 2013; 12 (2): 26-34.
19. Alekseeva E., Denisova R., Valieva S. Tocilizumab therapy in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Russian experience. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (Suppl. 3): 736.
20. Consolaro A., Ruperto N., Bazso F., Pistorio A., Magni-Manzoni S., Filocamo G., Malattia C., Viola S., Martini A., Ravelli A. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthr. Care & Res. 2009; 61 (5): 658-666.
21. Кузьмина Н. Н., Никишина И. П., Шайков А. В. и др. Российский адаптированный вариант опросников для оценки качества жизни и состояния здоровья детей с ювенильными хроническими артритами. Науч.-практ. ревматол. 2002; 1: 40-47.
22. Постановление Правительства Республики Башкортостан № 540 от 30.12.2011 г. «О предоставлении мер социальной поддержки отдельным группам населения в обеспечении лекарственными препаратами и изделиями медицинского назначения при оказании амбулаторно-поликлинической помощи». Уфа. 2011.
23. Постановление Правительства Республики Башкортостан № 218 от 28 мая 2013 г. «О предоставлении мер социальной поддержки отдельным группам населения в обеспечении лекарственными препаратами и изделиями медицинского назначения при оказании амбулаторно-поликлинической помощи». Уфа. 2013.
24. Постановление Правительства Республики Башкортостан № 291 от 28 июня 2013 г. «О внесении изменений в Программу государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в Республике Башкортостан на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 годов». Уфа. 2013.
25. Приказ МЗ РФ № 777-н от 9 ноября 2012 г. «Об утверждении стандарта оказания первичной медико-санитарной медицинской помощи детям при юношеском артрите с системным началом». М. 2012.
26. Приказ МЗ РФ № 668-н от 7 ноября 2012 г. «Об утверждении стандарта оказания специализированной медицинской помощи детям при юношеском артрите с системным началом». М. 2012.
27. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., Валиева С. И., Денисова Р. В., Исаева К. Б., Карагулян Н. А., Литвицкий П. Ф., Митенко Е. В., Слепцова Т. В., Фетисова А. Н., Чистякова Е. Г., Тайбулатов Н. И., Морев С. Ю.. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом. Вопр. совр. педиатрии. 2013; 12 (1): 2-16.
79
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 3
