CC BY
128
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Ч) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Лихачев С.А., Забродец Г.В., Ровбуть С.М., Голец Ю.Н.,
Буняк А.Г., Редуто В.В., Франчук К.А., Наумова Г.И., Багинский Ф.В.,
Кулеш С.Д., Орловская Т.Ю., Тумилович E.H., Гетманова А.О.
РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск;
Брестская областная клиническая больница; Витебский областной диагностический центр; Гомельская областная клиническая больница; Гродненский государственный медицинский университет;
Гродненская областная клиническая больница; Минская областная клиническая больница; Могилевская областная клиническая больница
Опыт лечения рассеянного склероза с использованием рекомбинантного человеческого интерферона в-la Ребиф
Likhachev S.A., Zabrodets G.V., Rovbut S.M., Golets U.N., Bunyak A.G., Reduto V.V., Franchuk K.A., Naumova G.I., Baginsky FV, Kulesh S.D., Oriovskaya TU., Tumilovich E.N., Getmanova A.O.
Republican Research Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk; Brest Regional Hospital, Belarus; Vitebsk Regional Diagnostic Center, Belarus; Gomel Regional Clinical Hospital, Belarus; Grodno State Medical University, Belarus; Grodno Regional Hospital, Belarus; Minsk Regional Clinical Hospital, Belarus; Mogilev Regional Clinical Hospital, Belarus
The experience of disseminated sclerosis treatment using recombinant human interferon beta-1a Rebif
Резюме. В 2010-2011 годах впервые в Республике Беларусь было проведено многоцентровое открытое проспективное клиническое исследование действия лекарственного средства «Ребиф». Целью данной работы являлось обобщение полученных результатов практического использования препарата «Ребиф» с оценкой эффективности и переносимости препарата, наличия побочных действий. Всего в исследование было включено 125 пациентов. Шестимесячный курс лечения препаратом окончил 121 пациент. Имеющиеся побочные проявления были транзиторного характера и редко приводили к прекращению лечения. Всего за время проведения исследования было выявлено 3 случая обострения рассеянного склероза с увеличением балла EDSS от 1,5 до 2 баллов. Ключевые слова: клиническое исследование, рассеянный склероз, Ребиф, обострение, EDSS.
Summary. In 2010-2011 for the first time in Belarus opened multicenter prospective clinical trial of Rebif was organized. An aim of this article is to summarize all received results and estimate efficacy and safety profile of Rebif. 125 patients are took participation on this trial. 121 patients finished full 6-months course of treatment. Registered adverse reaction had transition character required discontinuation of treatment very rarely. During this trial 3 cases of exacerbation were registered with increasing of EDSS from 1,5 to 2. Keywords: clinical trial, multiply sclerosis, Rebif, exacerbation, EDSS.
Рассеянный склероз (РС) - хроническое мультифакториальное демиели-низирующее заболевание ЦНС, возникающее под воздействием экзогенных факторов и реализуемое посредством комплекса иммунопатологических и па-тохимических реакций [3, 5, 13, 14]. Беларусь, как и другие европейские страны, а также Кипр, Израиль, США и Канада относятся к зоне повышенного риска РС с распространенностью заболевания свыше 30 случаев на 100 000 населения.
Средством выбора для купирования экзацербаций РС являются глюкокорти-костероиды. При этом предпочтительно использование метилпреднизолона, поскольку именно с этим препаратом проведено наибольшее количество исследований, в которых доказана его эффективность и безопасность [9]. Лечение
РС в межприступный период для предотвращения очередных обострений и наступления прогрессирующей фазы заболевания - сложная и дорогостоящая задача, которая решается с помощью им-муномодуляторов и иммуносупрессантов [15, 16]. Наибольшее распространение получили препараты бета-интерферо-нов (ИФН-р) - ИФН-р!Ь (Бетаферон) и ИФН-р!а (Авонекс, Ребиф). Применение препаратов данной группы, как и других препаратов, направленных на предупреждение обострений РС, в Беларуси ограничено в связи высокой стоимостью лечения. Поэтому опыт ряда лечебных учреждений здравоохранения в данной ситуации ограничивается единичными наблюдениями.
В 2010-2011 годах впервые в Республике Беларусь было проведено мно-
гоцентровое открытое проспективное клиническое исследование действия лекарственного средства «Ребиф» (человеческий рекомбинантный ИФН-р1а) при РС. Препарат был перераспределен по областным клиническим больницам. В Витебской области лечение пациентов с РС осуществлялось и контролировалось Витебским областным диагностическим центром. В городе Минске лечение проводилось на базе РНПЦ неврологии и нейрохирургии.
Цель данной работы - обобщение полученных результатов практического использования препарата Ребиф с оценкой его эффективности и переносимости, наличия побочных действий.
Всего в исследование было включено 125 пациентов. Критерии включения в исследование:
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов |мн
• возраст от 18 до 55 лет;
• диагноз достоверного РС, установленный на основании критериев масйопа!С е1 а1. в модификации 2005 г.;
• степень инвалидизации по шкале БОвБ < 5,5 во время осмотра при скрининге;
• пациенты с рецидивирующими формами РС (не менее одного рецидива в течение последних 12 месяцев или не менее двух рецидивов в течение последних 24 месяцев).
С учетом методологии исследования, а также инструкции по медицинскому применению препарата Ребиф критериями исключения являлись:
• рецидив в течение 30 суток перед выдачей препарата;
• клинически значимое сердечно-сосудистое, неврологическое, эндокринное заболевание или другое серьезное системное заболевание, которое приведет к затруднениям при соблюдении протокола или интерпретации результатов исследования или будет представлять дополнительный риск для пациента;
• пациенты с врожденным или приобретенным тяжелым иммунодефицитом, онкологическими заболеваниями, неадекватно пролеченным туберкулезом в анамнезе;
• гипопротеинемия (например, при тяжелых заболеваниях печени или не-фротическом синдроме) с сывороточным альбумином менее 3,0 г/дл;
• нарушение функции почек, с показателями сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л (более 1,5 мг/дл);
• пациенты со значительными нарушениями функции костного мозга или значимой анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией (гематокрит менее 24% и/или количество лейкоцитов менее 4000 на мм3 (мкл) и/или количество тромбоцитов менее 150000 на мм3 (мкл) и/или количество нейтрофилов 1500 на мм3 (мкл) и менее);
• персистирующая значимая или тяжелая инфекция;
• нарушение функции печени или персистирующие повышения (подтвержденные повторным анализом) аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ) или прямого билирубина с превышением верхней границы нормы более чем в 1,5 раза;
• известный гепатит, злоупотребление алкоголем или наркотическими препаратами в анамнезе;
• пациенты, применявшие адренокор-тикотропный гормон (АКТГ) или корти-костероиды для системного применения в течение последних 2 недель;
• беременные или кормящие женщины;
• пациенты, желающие завести детей (быть партнером при зачатии ребенка) в течение периода лечения;
• хронические заболевания поджелудочной железы или панкреатит в анамнезе;
• повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному ИФН-р, сывороточному альбумину человека или к другим компонентам препарата;
• тяжелые депрессивные нарушения и\или суицидальные идеи;
• эпилепсия в случае отсутствия эффекта от применения соответствующей терапии.
При соответствии критериям включения и при отсутствии критериев исключения пациент инструктировался по технике инъекций и действиях при образовании подкожных инфильтратов.
Применялся Ребиф в форме предварительно наполненных шприцев для подкожного введения, содержащих 44 мкг/0,5 мл человеческого рекомби-нантного ИФН-р1а. Первичная инъекция проводилась в условиях процедурного кабинета учреждения здравоохранения. В соответствии с инструкцией по применению, рекомендовалось применять препарат в одно и то же время, желательно вечером, в определенные дни недели с интервалом не менее 48 часов (например, в 20.00 по понедельникам, средам и пятницам). Первые две недели препарат вводился по 0,1 мл (по делению на шприце). Оставшийся в шприце препарат использованию не подлежит. На третьей и четвертой неделях препарат вводится по
0,25 мл шприца (по делению на шприце). На втором, третьем и шестом месяцах лечения проводилась клинико-лабора-торная оценка состояния пациента. Определялся балл EDSS. Анализировались показатели общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (содержание мочевины, креатинина, белка, билирубина, АЛТ ACT диастазы, глюкозы), общий анализ мочи. С пятой недели при отсутствии отклонений от нормы доза повышалась до 0,5 мл (весь шприц 44 мкг). Режим введения препарата оставался прежним. При клинически значимых побочных действиях допускалось временное снижение дозы Ребифа до 0,25-0,1 мл или препарат отменялся по решению лечащего врача. По окончании клинического исследования анализировались побочное действие препарата и комплаентность (приверженность лечению), оценивалась эффективность лекарственного средства на основе динамики балла шкалы EDSS и частоты рецидивов PC в течение периода применения Ребифа.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. При анализе данных использовались непараметрические статистические методы. Количественные и порядковые данные представлены в виде медианы и 25-75-го процентилей (25; 75). При определении динамики балла EDSS в течение периода лечения использовался критерий Уилкоксо-на. Статистическая значимость различий
Рисунок
I Побочные эффекты, выявленные в течение 6-месячного курса лечения препаратом «Ребиф» в дозе 44 мкг
Тромбоцита пения; 2,4%
Общая слабость; 4,8%
Атаксия, головокружение; 5,6%
Повышение АЛТ-АСТ; 8,8%
Цефалгии; 1,6%
Миалгии, субфебрилитет, 22,4%
Лейкопения; 0,8%
Норма; 53,6%
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
определялась при уровне статистической значимости менее 0,05 [2, 6].
Среди 125 пациентов, начавших терапию Ребифом, было 85 (68%) женщин и 40 (32%) мужчин. Возраст - 36 (28; 45) лет. Давность PC на момент начала лечения составила 7 (5; 11) лет. Побочных действий Ребифа при опросе и осмотре пациентов, анализе лабораторных показателей не выявлено в 67 (53,6%) случаях. Ни у одного пациента не возникало проблем с обучением и выполнением инъекций. Побочные проявления (рисунок) были транзиторного характера и редко требовали прекращения лечения. Чаще отмечались миалгии и субфебриль-ная температура в первые часы после инъекции препарата. Только в 1 из 11 случаев повышения печеночных трансаминаз доза Ребифа была уменьшена до 0,1 мл в связи с пятикратным превышением верхней границы лабораторной нормы. Однако в течение 2 месяцев доза препарата была восстановлена при нормализации сывороточного уровня АЛТ-АСТ. В целом переносимость ребифа была удовлетворительной. Шестимесячный курс лечения окончил 121 пациент. В 4 (3,2%) случаях лечение было прервано по желанию пациентов в связи с побочными эффектами препарата после инъекции: 2 случая транзиторного повышения температуры тела до фебрильных цифр и миалигии,
2 случая транзиторной общей слабости. Таким образом, комплаентность была высокой - 96,8%.
Балл EDSS (медиана, 25-й и 75-й процентили) при включении в исследование и после 6 месяцев лечения без динамики: 3,5 (2,5; 4). В 5 наблюдениях отмечалось колебание балла EDSS до +/-0,5. До включения в исследование большинство пациентов с РС имели 1-2 обострения за последние 2 года. Свыше
3 обострений за предшествующий год отмечалось у 5 пациентов. При этом за шестимесячный период терапии Реби-фом только у 1 из 5 пациентов развился рецидив РС. Всего за время проведения исследования было 3 случая обострения рС с увеличением EDSS от 1,5 до 2 баллов. В конечном итоге статистически значимых различий балла EDSS до и после 6 месяцев лечения Ребифом не выявлено (р=0,68).
Рассеянный склероз - одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Так, в Республике Беларусь заболеваемость РС превышает 50 человек на 100 тыс. населения [20]. Эти статистические данные не учитывают больных с РС, которым выставлены
диагнозы рассеянный энцефаломиелит, хроническое демиелинизирующее заболевание по типу РС и т.д. Рассеянный склероз поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, повышая показатели временной нетрудоспособности и инвалидности среди лиц трудоспособного возраста. Лечение и контроль эффективности лечения РС - острая и одна из наименее решенных проблем. Существующие методы лечения обострений (глюкокорти-костероидные препараты, цитостатики, плазмаферез) не всегда приносят ожидаемый результат: зачастую после экзацербации у пациента сохраняется остаточный неврологический дефицит [9]. Поэтому важно шире использовать лекарственные средства, направленные на предупреждение прогрессиро-вания заболевания.
В соответствии с протоколом, разработанным международной экспертной группой, терапию рецидивно-ремиттиру-ющего РС следует начинать с препаратов ИФН-р (в высоких или низких дозах) или глатирамера ацетата. В случае неэффективности низких доз ИФН-р переходят на высокие. При неэффективности выбранного препарата его меняют (ИФН-р на глатирамера ацетат и наоборот). При дальнейшем отсутствии желаемого результата назначают митоксантрон [8].
Под действием ИФН снижается экспрессия молекул Н1.А II класса на мембране антигенпрезентирующих клеток, подавляется синтез ИФН-у Т-лимфоци-тами, нормализуется продукция макрофагами медиаторов воспаления. Кроме того, ИФН-р подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов и восстанавливают их суп-рессорную активность [5].
Препараты ИФН-р показаны на самых ранних сроках заболевания, поскольку у больных с рецидивно-ремиттирующим РС они снижают количество обострений заболевания и количество очагов демиели-низации по данным МРТ. В случае отсроченного назначения препаратов ИФН-р быстрее накапливается неврологическая симптоматика [4, 17].
Антигенспецифическая патогенетическая терапия с помощью глатирамера ацетата (копаксон). Глатирамера ацетат представляет собой полипептид, который входит в состав основного белка миелина. Механизм действия данного препарата реализуется двумя путями: за счет активного конкурентного связывания с антигенами Н1.А и индукцией антиген-специфических супрес-сорных Т-лимфоцитов. Назначается в
дозе 20 мг ежедневно, подкожно, длительно [7, 12, 18].
Проведено сравнительное исследование результатов лечения препаратами ИФН-ß и глатирамера ацетатом. Показано, что они практически одинаково эффективны в лечении рецидивно-ремитти-рующей формы РС и снижают количество обострений примерно на 30% [10].
Помимо указанных выше иммуномо-дуляторов, при лечении рецидивно-ре-миттирующего РС используется и внутривенный иммуноглобулин. Механизм его действия заключается в ингибировании системы комплемента и синтеза ауто-антител В-лимфоцитами, блокировании выделения макрофагами провоспали-тельных цитокинов. Внутривенный иммуноглобулин следует использовать как средство второй линии, в случае неэффективности средств выбора. Рекомендуемая суммарная ежемесячная доза составляет 0,2 г/кг. Такие курсы проводятся ежемесячно, длительно [8].
В тяжелых, трудно курабельных случаях возможно использование цитостатиков. Наиболее достоверно доказана эффективность митоксантрона. Препарат назначается лицам с быстропрогрессирующим РС (два и более обострения с плохим восстановлением утраченных функций (или ухудшение на 2 и более балла по шкале EDSS в течение года) и наличием на МРТ новых контрастируемых гадолинием очагов) и лицам с недостаточным эффектом от лечения иммуномодуляторами. Мито-ксантрон очень токсичный, его побочные эффекты дозозависимые и кумулятивные. Суммарная доза не должна превышать 140 мг/м2, обычно назначается 20 мг в месяц в течение 6 месяцев в сочетании с метилпреднизолоном (1 г в месяц). Наиболее частые побочные эффекты: кар-диотоксичность, лейкопения, аменорея, диспепсические явления [8, 19].
В индивидуальных случаях возможно применение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Это весьма агрессивный вид лечения, сопряженный с высоким риском тяжелых осложнений и вероятностью летального исхода. Кроме того, невзирая на подавление иммуновоспалительного процесса в результате трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток, отмечено дальнейшее прогрессирование атрофическо-го процесса в головном мозге [10, 11].
Таким образом, использование в нашем случае препарата ИФН^1а Ребиф было обоснованным и соответствовало международным протоколам лечения ре-цидивно-ремиттирующего РС.
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов |мн
Ребиф представляет собой природную аминокислотную последовательность ИФН-р1а человека, полученную методами генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка. При проведении международных клинических исследований Ребиф в рекомендуемой дозировке продемонстрировал снижение частоты (30% в течение 2 лет) и тяжести обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с EDSS 00 5 перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% (Ребиф 22 мкг). Через 4 года число обострений снизилось в среднем на 22 и 29% у пациентов, получавших Ребиф 22 мкг и 44 мкг соответственно по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем Ребиф 22 мкг и 44 мкг. При рецидиве РС проведение курса пульс-терапии солу-медролом не требует прерывания приема Ребифа. В 3-летнем исследовании пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (EDSS 3-6,5) с достоверным прогрессированием инва-лидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 лет Ребиф не оказывал существенного влияния на инвалиди-зацию.
При подкожном или внутримышечном введении уровни ИФН-р1а в сыворотке крови определяются в течение 12-24ч после инъекции. Способ введения Ребифа (п/к или в/м) не влияет на уровень ИФН-р1а в сыворотке крови. После однократной инъекции дозы 60 мкг максимальная концентрация, определяемая иммунологическими методами, составляет 6-10 МЕ/мл через 3 ч после введения. При 4-кратном подкожном введении одной и той же дозы каждые 48 ч происходит умеренное аккумулирование препарата. ИФН-р1а метаболизиру-ется и выводится печенью и почками. Для удобства дозирования на шприц с препаратом нанесены соответствующие деления. Оставшееся в шприце лекарство не подлежит дальнейшему использованию. Решение о длительности лечения принимается индивидуально лечащим врачом.
Гриппоподобные симптомы с головной болью, лихорадкой, ознобом, мышечными и суставными болями, тошнотой отмечаются наиболее часто (до 40% случаев) в течение первых 6 месяцев терапии Ре-бифом. Эти проявления обычно умеренно выражены, наблюдаются, как правило, в
начале лечения и уменьшаются при продолжении лечения. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов или временное снижение дозы способствует уменьшению или регрессу данных побочных явлений. В нашем случае эти симптомы наблюдались в 22,4% случаев. Реакции в месте инъекции в виде покраснения, припухлости и болезненности обычно выражены незначительно, носят обратимый характер, хорошо переносятся пациентами, в чем мы убедились при опросе и осмотре пациентов. Случаев некроза в месте инъекций мы не наблюдали. Реже применение ИФН-р1а может вызвать диарею, потерю аппетита, рвоту, нарушение сна, головокружение, нервозность, сыпь, расширение кровеносных сосудов и сердцебиение, изменение менструального цикла. Возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопе-нией, тромбоцитопенней. повышением уровня АЛТ-АСТ. Эти изменения обычно незначительные, бессимптомные и обратимые.
Интерфероны могут оказывать разнонаправленное влияние на функцию щитовидной железы, провоцировать развитие депрессии у больных РС, что требует более тщательного отбора пациентов для лечения с последующим динамическим наблюдением.
Поскольку в организме людей и животных ИНФ снижают активность ци-тохром Р-450-зависимых ферментов печени, следует соблюдать осторожность при назначении ИНФ одновременно с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от цитохромной Р-450 системы печени (противоэпилептические средства, антидепрессанты).
В клинических испытаниях продемонстрировано повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ. Этим обусловлена необходимость биохимического исследования крови до начала терапии Ребифом с последующим контролем через 1,3 и 6 месяцев и далее периодически при продолжении лечения. Если уровень аЛт превысит верхнюю границу нормы в 5 раз, необходимо снизить дозу препарата, а после нормализации анализов постепенно увеличивать ее. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других клинических признаков нарушения функции печени. Дополнительно с той же периодичностью рекомендуется определять полную и лейкоцитарную формулу крови, содержание тромбоцитов.
На период терапии ИФН-pia женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции ввиду потенциальной опасности для плода. Пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом своему лечащему врачу для решения вопроса о продолжении или отмене терапии. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует также сделать выбор между отменой ребифа и прекращением грудного вскармливания.
Таким образом, полученный клинический опыт использования препарата ИФН-pia Ребиф подтверждает его хорошую переносимость и низкую частоту побочных явлений, приводящих к прекращению терапии. Несмотря на относительно непродолжительный период лечения, у ряда пациентов отмечено снижение частоты рецидивов РС. Полученные данные, а также накопленный международный опыт лечения пациентов с РС позволяют применять ИФН-pia Ребиф как препарат первой линии для пациентов с рецидив-но-ремиттирующим РС.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования российской кооперативной группы клеточной терапии / Ю.Л. Шевченко [и др.] // Невролог. журн. - 2008. - № 2. -С. 11-18.
2. Ланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 459 с.
3. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / И.А. Завалишин, В.И. Головкин. - М., 2000. - 640 с.
4. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и патогенетического лечения / И.А. Завалишин. А.В. Переседова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2007. - № 1. - С. 32-40.
5. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза / И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2003.-№ 2.-С. 10-17.
6. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа-Сфера, 2003. -312 с.
7. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - М.: Медицина, 2003. - 160 с.
8. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting / D. Karussis[et al.] // Eur. J. Neurol. - 2006. -Vol. 13.-P. 61-71.
9. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses / F Sellebjerg [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2005. - Vol. 12. - P. 939-946.
10. Functional correlates of callosal atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. A preliminary MRI study / IF Barkhof [et al.] // J. Neurol. - 1998. -Vol. 245. - P. 153-158.
11. Hematopoetic stem cell transplantation for multiple sclerosis / R.K.Burt [et al.] // Arch. Neurol. - 2005. -Vol. 62. - P. 860-864.
12. Jones, S.J. Neurophysiologycal evidence for long-term repair of MS lesions: implications for
Опыт клинического использования ^Нщ фармацевтических препаратов
axon protection / S.J. Jones, A. Brusa // J. Neurol. Sciences. - 2003. - Vol. 206. -P. 193-198.
13. Multiple sclerosis - the plaque and its pathogenesis / E.M.Frohman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol.354. - P. 942-955.
14. Multiple sclerosis / J.H.Noseworthy [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 938-952.
15. Poser, C.M. Epilepsy and multiple sclerosis / CM.Poser, VV.Brinar// Epilepsy & Behavior. - 2003. -Vol. 4. - P. 6-12.
16. Primary progressive multiple sclerosis: clinical and paraclinical characteristics with application of the new diagnostic criteria / I.Dujmovic [et al.] // Eur. J. Neurol. -2004. - Vol. 11. - P. 439-144.
17. Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal-appearing white matter in multiple sclerosis / N. Evangelou [et alj // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 47. -P. 391-395.
18. Ramsaransing, G.S.M. Benign course in multiple sclerosis: a review / G.S.M. Ramsaransing, J. De
Keyser // Acta Neurol. Scand. - 2006. - Vol. 113. -P. 359-369.
19. Regulation of gene expression in experimental autoimmune encephalomyelitis indicates early neuronal dysfunction / A.Nicot [et al.] // Brain. - 2003. -Vol. 126. - P. 398-412.
20. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe / M. Pugliatti [et al.] // Eur J. Neurol. - 2006. - Vol. 13. - P. 700-722.
Поступила 24.11.2011 г.
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk
Lisinopril in the treatment of chronic heart failure
Резюме. Распространенность и высокий уровень смертности при хронической сердечной недостаточности обусловливают выбор препаратов класса ингибиторов АПФ с доказанным эффектом для лечения пациентов различных возрастных групп. Лизиноприл в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом является препаратом первой линии для лечения хронической сердечной недостаточности. Ключевые слова: лизиноприл, ингибиторы АПФ, хроническая сердечная недостаточность.
Summary. Prevalence and high death rate at chronic heart failure cause a choice of preparations of a class ingibitor ACF with the proved effect for treatment of patients of various age groups. Lisinopril in the form of monotherapy or a combination with hidrochlortiasid is a preparation of the first line for treatment of chronic heart failure. Keywords: Lisinopril, ingibitor AC, chronic heart failure.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) относится к распространенным заболеваниям и ассоциируется с высоким уровнем смертности у населения всех стран мира. Хронической сердечной недостаточностью страдают около 23 млн людей во всем мире, что составляет от 0,4% до 2% взрослого населения [1]. Поскольку такое же количество населения имеет бессимптомную дисфункцию левого желудочка, общее количество пациентов с ХСН достигает 4%. По приблизительным оценкам AHA, в США ежегодно регистрируют 550 тыс. новых случаев ХСН [2]. Хроническая сердечная недостаточность чаще всего встречается у лиц пожилого возраста, и в возрасте старше 65 лет распространенность этого заболевания составляет 10 случаев на 1000 человек. QM.Uoyd-Jones et al. (2002) по результатам Фремингемского исследования показали, что риск развития ХСН после 40 лет достигает 21% у мужчин и 20% у женщин. Риск развития ХСН коррелирует с уровнем АД и зависит от наличия перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), однако и в отсутствие ИМ риск развития ХСН в этой возрастной группе достигает 11% у мужчин и 15% у женщин [3]. Согласно результатам Роттердамского исследования
(G.S. Bleumink et al., 2004), риск ХСН у лиц старше 55 лет составляет 33% у мужчин и 28,5% у женщин.
Известно, что риск ХСН снижается при активном влиянии на факторы, вызывающие развитие заболевания. К наиболее существенным факторам риска ХСН относят артериальную гипертензию (АГ), перенесенный ИМ, сахарный диабет, врожденные и приобретенные пороки сердца, ожирение. По мнению исследователей Российской Федерации, существуют особенности распространенности основных этиологических факторов риска ХСН: АГ - 88%, ИБС - 59% случаев, сочетание АГ и ИБС - у половины пациентов с ХСН, хроническая обструктивная болезнь легких - 13% случаев, СД - 11,9%, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения - 10,3% случаев [4].
По данным V.L. Roger et al. (2004), смертность от ХСН в течение 1 года достигает 21% у мужчин и 17% у женщин, таким образом, в течение года после диагностирования заболевания умирает каждый пятый больной ХСН. Известно также, что в течение 8 лет от ХСН умирают 80% заболевших мужчин и 70% женщин (моложе 65 лет) [1]. Глобальное постарение населения, улучшение качества и продолжительности жизни при основ-
ных сердечно-сосудистых заболеваниях способствуют возрастанию распространенности ХСН.
Достижениями в лечении сердечнососудистых заболеваний ознаменовался конец 80-х годов прошлого века благодаря введению в клиническую практику класса ингибиторов ангиотензин-превра-щающего фермента (АПФ). Обоснование важной роли ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС) в патогенезе основных сердечно-сосудистых заболеваний (АГ ИБС, ХСН) позволило планировать и выполнять исследования, тем самым сформировать доказательную базу по применению ингибиторов АПФ. Доказана клиническая эффективность ингибиторов АПФ у лиц с АГ и гипертрофией миокарда, систолической и диа-столической дисфункцией левого желудочка, гипертонической и диабетической нефропатией, атеросклерозом сонных артерий, сахарным диабетом и др. Результаты многоцентровых международных исследований показали преимущества различных представителей класса ингибиторов АПФ и целесообразность их применения в определенных клинических ситуациях [5].
Согласно современным представлениям, ингибиторы АПФ относятся к пре-
