CC BY
29
нентов окружающей среды. Для оценки взаимосвязи степени токсичности, определяемой биотестированием, с данными аналитических исследований был применен метод регрессионного анализа. В результате математической обработки данных экологических исследований поверхностных вод методом пошаговой множественной регрессии результирующая модель с отбракованными незначимыми факторами принимает вид:
y=0,111324+0,247097Xi8-0,012660Xi-0,019326Xi9+0,043699X5, где у - токсичность, X18 - нефтепродукты; X1 - рН; X19 -фенолы, X5 - БПК.
Результаты математической обработки показали, что гипотеза об отсутствии какой бы то ни было линейной связи между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов отклоняется, т.е. взаимосвязь имеет место. Расчетное значение F-критерия Фишера F(5,497)=2,93 больше табличного значения равного 2,21 для уровня значимости а=0,05, что говорит о высокой степени достоверности установленной взаимосвязи. Коэффициент множественной корреляции между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов составляет 0,17. Таким образом, наиболее значимыми факторами, коррелирующими с полным набором данных по токсичности (допустимая, умеренная и высокая степени токсичности), при оценке поверхностных вод являются нефтепродукты, рН, фенолы и биологическое потребление кислорода.
После математической обработки данных экологических исследований проб поверхностных вод с допустимой степенью токсичности, методом пошаговой множественной регрессии и отбраковки незначимых факторов модель имеет вид:
y=0,00879X1-3,44642X10+1,68250X9+0,00006X3, где y - токсичность, X1 - рН; X10 - никель; X9 - хром, X3 -сухой остаток.
Результаты математической обработки показали, что гипотеза об отсутствии какой бы то ни было линейной связи между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов отклоняется. Расчетное значение F-критерия Фишера F(6,406)=6,08 больше табличного значения равного 2,09 для уровня значимости а=0,05, что говорит о высокой степени достоверности установленной взаимосвязи. Коэффициент множественной корреляции между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов составляет 0,29. Следовательно, после исключения из обрабатываемого массива данных с умеренной и высокой степенями токсичности наиболее значимыми факторами стали: рН, никель, хром и сухой остаток.
В результате математической обработки данных экологических исследований проб поверхностных вод с умеренной и высокой степенями токсичности методом пошаговой множественной регрессии, результирующая модель после отбраковки незначимых факторов принимает вид:
y=-0,617826X8-0,043671X2+0,015631Xn+0,075677X5-0,017779X19-
-0,013066X1,
где y - токсичность, X8 - марганец, X2 - взвешенные вещества, X11 - железо, X5 - БПК, X19 - фенолы, X1 - рН.
Результаты математической обработки показали, что гипотеза об отсутствии линейной связи между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов отклоняется. Расчетное значение F-критерия Фишера F(7,82)=2,98 больше табличного значения равного 2,14 для уровня значимости а=0,05, что говорит о высокой степени достоверности установленной взаимосвязи. Коэффициент множественной корреляции между данными биотестирования и результатами физико-химических анализов составляет 0,45. После исключения из массива данных проб с допустимой степенью токсичности в число самых значимых факторов вошли: марганец, взвешенные вещества, железо, БПК5, фенолы и рН. Анализируя весь набор полученных результатов с применением в качестве тест-объекта инфузорий (инфузория туфелька - Paramecium caudatum), следует отметить, что рН - значимый фактор для всех трех вариантов обработки данных, а БПК и фенолы для двух вариантов обработки (для полного массива данных и массива, включающего пробы с умеренной и высокой степенями токсичности). Нефтепродукты, никель, хром, марганец, сухой остаток и взвешенные вещества вошли в значимое число факторов в одном из вариантов обработки данных.
Таким образом, выявленная повышенная чувствительность тест-объекта инфузория туфелька к фоновому содержанию нефтепродуктов, фенолов, марганца, железа, никеля, хрома, взвешенных веществ, сухого остатка, биологического потребле-
ния кислорода, и рН свидетельствует о том, что он может эффективно применяться при экологической оценке качества водных объектов испытывающих повышенную техногенную нагрузку в районах интенсивной добычи углеводородного сырья.
Литература
1..Биоиндикация и биомониторинг: Сб. ст. АН СССР, Ин-т эволюции, морфологии и экологии животных им. А.Н. Северцо-ва, Нац. ком. биологов Сов. Союза / Под ред. Д.А. Криволуцкий. М.: Наука, 1991. 288 с.
2.Булатов А.И., Макаренко П.П., Шеметов В.Ю. Охрана окружающей среды в нефтегазовой промышленности. М.: Недра, 1997. 482 с.
3. Системная компьютерная биология / Под ред. акад.
Н.А.Колчанова, СО РАН, 2008.
4.Постановление Правительства ХМАО от 29.07.03№ 302-П «Об утверждении требований к определению исходной (фоновой) загрязненности компонентов природной среды, проектированию и ведению системы локального экологического мониторинга в границах лицензионных участков недр на территории ХМАО».
5Майстренко В.Н., Хамитов Р.З., Будников Г.К. Экологоаналитический мониторинг суперэкотоксикантов. М.: Химия, 1996. 319 с.
6. Методика определения токсичности воды по хемотакси-ческой реакции инфузорий,ПНД Ф Т 14.1:2:3:4.2. СПб., 2003. 14с.
УДК 616.127-005.4:616.12-008.46-036.12] :615.03:004.032.26
ОПТИМИЗАЦИЯ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИБС С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НАРУШЕНИЯМИ РИТМА С ПОМОЩЬЮ НЕЙРОСЕТЕВЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
Р.Г. САФРОНОВ, А.А. РОМАНЧИКОВА, М.А.АЛЫМЕНКО, Г.С. МАЛЬ*
Ключевые слова: нейросетевые технологии, фармакотерапия
Повышенный уровень атерогенных липидов в крови и развитие атеросклероза определяют возникновение всех форм ИБС, смертность от которых в России составляет около 80:100000 населения и является одной из самых больших в мире. Не оставляет сомнений положение, что контроль уровня липидов крови является важнейшим условием в профилактике и лечении ИБС. Исследование влияния на заболеваемость и смертность от ИБС липидснижающей диеты и лекарственных препаратов, проведенные в 80-90-е годы, дали позитивные результаты - снижение уровня холестерина (ХС) в крови сопровождалось снижением частоты новых случаев ИБС и смертности от нее [4,10].
Новым этапом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний стало появление препаратов из группы статинов, снижающих уровень атерогенных липопротеидов. Кроме статинов, современная гиполипидемическая фармакология располагает другими группами препаратов: фибраты и ю-полиненасыщенные жирные кислоты. Каждый из этих препаратов имеет свои особенности и в определенных клинических ситуациях с учетом изменений липидного спектра им может быть отдано предпочтение, что требует изучения у пациентов как с ИБС: стабильной стенокардией, так и осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нарушениями ритма [1,9].
ИБС является основной этиологической причиной развития сердечной недостаточности. Этот вывод можно сделать по результатам эпидемиологических исследований в популяциях и по оценке контингента больных, включенных в многоцентровые исследования по выживаемости больных ХСН. Ишемическая этиология декомпенсации была отмечена в среднем у 64% [3]. По результатам Фремингемского исследования, частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,5-2,7 на 1000 всех обращений в год, число больных ХСН составило 2% от всех госпитализированных в стационары. Среди лиц старше 60 лет, особенно мужского пола, не страдающих ИБС с приступами стенокардии и считающих себя здоровыми, при специальном инструментальном исследовании сердечно-сосудистой системы в условиях нагрузочных проб в 11,5% случаев выявляют начальную стадию ХСН [8,11]. Смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и функционального класса, в течение года относительно постоянной, составляя 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин. Уровень
* Курский ГМУ, 305041, г. Курск, К. Маркса, 3, КГМУ, 8(4712)560680
выживаемости при ХСН у больных ИБС сравним с аналогичным показателем при ряде онкологических заболеваний (рак молочной железы, предстательной железы и толстой кишки). Средний срок выживаемости при ХСН составляет 1,7 лет у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение ХСН составляют в среднем 12% от суммы всех расходов на здравоохранение.
Основной причиной смерти больных ИБС, перенёсших инфаркт миокарда, являются нарушения ритма. Каждый четвертый больной инфарктом миокарда умирает в первые часы заболевания. Если учесть и госпитальный период, то можно считать, что 25-30% больных инфарктом миокарда грозит смерть от фибрилляции желудочков [12,13]. В связи с этим на фармацевтическом рынке появились препараты новой группы с заявленной гиполи-пидемической и антиаритмической активностью. Создается необходимость анализа эффективности таких препаратов и разработки рекомендаций по включению их в терапию больных в раннем постинфарктном периоде и профилактике фатальных и не фатальных нарушений ритма [5-7]. Использование нейронных сетей открывает новые возможности в прогнозировании и определении предикторов эффективности проводимого лечения.
Цель исследования - оптимизация фармакотерапии ИБС у больных с ХСН и нарушениями ритма на основании прогнозирования эффективности фармакотерапии ИБС и определения предикторов с помощью нейросетевых технологий.
Объект и методы. В исследование было включено 135 мужчин в возрасте от 41 до 59 лет (52,2±6,8) с ИБС: нарушениями ритма, первичной изолированной или сочетанной гиперлипи-демией (ГЛП). Верификация диагноза ГЛП осуществлялась по наличию ксантоматоза, клиническим проявлениям атеросклероза и данным семейного анамнеза после исключения заболеваний, обусловливающих вторичные нарушения липидного обмена. Диагноз ИБС, стенокардии напряжения и ее функциональный класс определяли анамнестически, по клинической картине и с помощью холтеровского миниторирования.
Верификация нарушений ритма и функционального класса ХСН велась по классификациям NYHA 1962 и классификация нарушений ритма М.С Кушаковского 1981г.[2] и подтверждалось результатами ЭКГ-мониторирования. Критерии включения пациентов в исследование были следующие: исходное содержание холестерина >4,5 ммоль/л и/или исходное содержание триглицеридов (ТГ)>1,77 ммоль/л, без выраженной гипоальфахолестери-немии, с индексом Кетле <29.
Обследованные включались в группы с учетом стратификационных признаков (тип ГЛП, функциональный класс стенокардии напряжения и ХСН, тип нарушения ритма, возраст). Программа обследования включала методы: общеклинические:
а) определение систолической артериальной гипертензии. Для верификации использовали критерии ВНОК (2008) [2].
б) исследование антропометрических данных (рост, масса тела). Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг, рост - с точностью 0,5 см. Избыточную массу тела выявляли с помощью индекса Кетле (отношение массы тела в кг к квадрату роста в метрах); биохимические: определение ХС и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) («Олвекс-диагностикум», г. Санкт-Петербург); ТГ ( «Vital-diagnosticum, г. Санкт-Петербург, Россия), апопротеинов В и AI ( иммуноферментный анализ).
Стандартизация результатов - программа - «Биоконт-С» (ТОО «Диамед КНЦ» при кардиологическом научном центре). Функциональные: ЭКГ-мониторирование (Shiller, Германия),
Валента, Россия); УЗИ (Toshiba, Япония). Статистические: использование программы Neuro Pro 0.25 для работы с искусственными нейронными сетями (НС); пакет «Статистика 6.0».
Для решения задачи прогнозирования результатов фармакотерапии ГЛП на основе параметров липидного спектра были использованы НС, позволившие оценить степень выраженности гиполипидемического эффекта. Применяли оригинальную разработку - НС, построенные на архитектуре многослойного персеп-трона с прямыми связями между нейронами и алгоритма обратного распространения ошибки с введением в сеть коэффициента крутизны дискриминантной функции модели, позволяющего варьировать скорость обучения сети.
Принципы функционирования НС соответствовали традиционным: подготовка и ввод входных параметров, обучение сети, формирование выходных классов, тестирование системы.
Настроечные параметры НС, обеспечивающие оптимальное обучение, следующие: погрешность вычислений <0,001; значение коэффициента крутизны дискриминантной функции равно 3,0; величина шага обучения - 0,5; число тактов обучения >600; число скрытых слоев нейронов равно 1.
НС состояли из 3-х слоёв по 50 нейронов и выходного слоя с одним нейроном. Сеть обучилась до уровня ошибки - 0,0016, число итераций - 95649. Возможности программы: чтение, запись, редактирование, конвертирование файлов данных; создание слоистых НС для решения задач прогнозирования и классификации: число слоев нейронов - до 10; число нейронов в слое - до 100; обучение НС с применением одного из методов градиентной оптимизации; тестирование НС, получение информации о точности решения задачи; вычисление и отображение значимости входных сигналов сети; внесение случайных возмущений в веса синапсов сети; упрощение НС: сокращение числа входных сигналов сети и нейронов сети; равномерное прореживание структуры синапсов сети; сокращение числа синапсов сети и неоднородных входов НС; бинаризация весов синапсов сети.
Всем лицам, составившим группы вмешательства, давались диетические рекомендации, направленные на изменение характера питания: уменьшение потребления жира в целом до 30% общей калорийности пищи, насыщенных жирных кислот - до 10% калорийности, ограничение поступления с пищей ХС до 300 мг/сутки и снижение потребления легкоусвояемых углеводов (согласно Европейских рекомендаций 2003 г.). Указанные рекомендации составили режим гиполипидемической диетотерапии при коррекции ГЛП. Контроль за соблюдением диетических рекомендаций осуществлялся с помощью диетического опроса на всех последующих этапах исследования. В ходе настоящей работы предполагалось адаптировать программу искусственной НС для прогнозирования эффективности лечения ИБС и выявления предикторов эффекта. Предполагалось, что она может представить собой гибкую систему, в которой задаётся количество скрытых слоёв и количество нейронов в каждом из них.
Протокол исследования. В течение первых восьми недель наблюдения проводилась фармакотерапия ИБС по стандартам лечения с учетом функционального класса стенокардии и ХСН, а также нарушения ритма. Проводилась гиполипидемическая диетотерапия с ограничением продуктов, способствующих повышению содержания ХС и ТГ (начало диеты - I точка; 8 недель диеты - II точка). Монотерапия начиналась с 9-й недели наблюдения в суточной дозе 20 мг (симгал) и 4 г (омакор) в сутки и велась в течение 4 недель (IV точка), продолжаясь до 8 недель ( V точка). Через 16 (VI точка) и 24 недели (VII точка) в результате продолжения фармакотерапии осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов. Исследование проведено простым, слепым, перекрестным методом, с проведением рандомизации по стратификационным признакам. Рандомизация больных проводилась на 1-м этапе по таблицам случайных чисел для определения первично назначаемого препарата.
Результаты. Анализ исходных показателей системы липопротеидов (ЛП) сыворотки крови до начала коррекции ГЛП показал, что уровень ХС был в пределах от 239,8±3,9 до 242,2±6,9 мг/дл, а уровень ТГ варьировал от 212,1±1,9 до 220,5±6,7 мг/дл. Во всех группах содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) варьировалось от 44,2±1,7 до 48±1,4 мг/дл. Согласно протоколу исследования всем больным, независимо от дальнейшего лечения, был рекомендован 6-недельный курс гиполипидемической диетотерапии.
Недостаточная эффективность гиполипидемической диеты явилась поводом для продолжения сроков воздействия диетой и проведения на ее фоне фармакотерапии. Влияние симгала у больных с изолированной гиперхолестеринемией (ГХС) выявил следующее: после 8 недельного курса фармакотерапии симгалом удалось снизить уровень ХС на 15,4% (р ш-у <0,05), что было обусловлено, снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на 20,1% (р <0,05). Уровень ХС ЛВП в результате 8-недельной фармакотерапии повысился на 29% (р III-v<0,05). Анализ динамики показателей липидтранспорт-ной системы в группе больных с сочетанной ГХС в результате 8недельной терапии симгалом (V точка) выявил благоприятные изменения со стороны ЛП сыворотки крови. Снижение уровня ХС на 26,2% ^^<0,05) реализовалось за счет изменения уровня ХС ЛНП на 39,5% ^^<0,05). Наряду с этими изменениями
симгал вызвал снижение уровня ТГ на 25,3% (рш-у<0,05) и повышение содержания ХС ЛВП на 24,9% (рш-у <0,05).
Анализ динамики показателей липидтранспортной системы в группе больных с сочетанной ГХС в результате 8-недельной терапии омакором (V точка) выявил благоприятные изменения со стороны ЛП сыворотки крови. Достоверное снижение уровня ХС на 18,2% (рш-v<0,05) реализовалось за счет изменения уровня ХС ЛНП на 13,5% (р iii-v<0,05). Наряду с этим омакор вызвал снижение уровня ТГ на 34,7% (рш^<0,05) и рост содержания ХС ЛВП на 21,4% (р iii-v <0,05). Влияние симгала у больных с изолированной гипертриглицеридемией (ГТГ) выявил следующее: после 8 недельного курса фармакотерапии симгалом удалось снизить уровень ТГ на 26,6% (piii-v<0,05). Уровень ХС ЛВП в результате 8-недельной фармакотерапии повысился на 27,3% (p iii-v<0,05).
Анализ динамики показателей липидтранспортной системы в группе больных с изолированной ГТГ в результате 8-недельной терапии омакором (v точка) выявил благоприятные изменения со стороны ЛП сыворотки крови. Достоверное снижение уровня ТГ на 38,9% (р iii-v <0,05). Наряду с этими изменениями омакор вызвал достоверное повышение содержания ХС ЛВП на 20,8% (рш^<0,05). Интересным для нас явилось исследование как гипо-липидемического так и антиаритмического эффекта омакора. В результате анализа ЭКГ мониторирования выявлено снижение частоты возникновения эпизодов экстрасистолии на 36,2% при применении омакора в дозе 4г в сутки, количество эпизодов пароксизмальной тахикардии снижалось на 35,3%, а пароксизмов мерцательной аритмии на 16,4% уже после 8 недель лечения.
Представлялось важным определить прогноз выраженности действия препаратов на липид-транспортную систему у больных ИБС, а также сопоставить с реальным эффектом препаратов определить предикторы эффекты. При фармакотерапии симгалом у больных ИБС с изолированной ГХС прогнозировался гипохо-лестеринемический эффект не менее 23,5% (р<0,05) у 17,5% больных, а более 38% (р<0,05) - у 23% больных.
При терапии больных ИБС с сочетанной ГХС симгалом можно прогнозировать гипохолестеринемический эффект >21,3% (р<0,05) у 21,5% больных, а более 25,4% (р<0,05) - у 38,7%. При фармакотерапии больных ИБС+ГХС омакором можно прогнозировать гипохолестеринемический эффект не менее 17,3% (р<0,05) у 20,6% больных, а >20,4% (р<0,05) - у 41,1%.
При фармакотерапии симгалом у больных ИБС с изолированной ГТГ прогнозировался гипотриглицеридемический эффект не менее 22,5% ( р<0,05) у 18,2% больных, а >25,9% ( р<0,05) - у 22,7% больных. При фармакотерапии омакором у больных ИБС с изолированной ГТГ прогнозировался гипотриглицеридемический эффект не менее 34,2% (р<0,05) у 18,7% больных, а более 37,5% (р<0,05) - у 24,7% больных. Сопоставив эффективность симгала и омакора у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГХС и ГТГ с ХСН и нарушениями ритма, представлялось интересным исследовать возможность дифференцированного подхода к выбору средств для коррекции нарушений липид-транспортной системы в зависимости от наличия факторов риска (ФР).
Для определения значимости ФР и влияния на степень ги-полипидемического эффекта была изучена роль входных сигналов, представленных экзогенными и эндогенными факторами у больных ИБС с ХСН и нарушениями ритма при фармакотерапии симгалом и омакором, с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 по выходным параметрам нейросети (рис.1-4).
Рис.1. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипотриг-лицеридемического эффекта омакора у больных ИБС с изолированной ГТГ по выходному параметру нейросети «ТГ». Здесь и далее штриховкой выделены экзогенные факторы; сплошной заливкой - эндогенные факторы
Рис.2. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипотриг-лицеридемического эффекта симгала у больных ИБС с изолированной ГТГ по выходному параметру нейросети «ТГ»
Рис.3. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипохоле-стеринемического эффекта омакора у больных ИБС с сочетанной ГХС по выходному параметру нейросети «ХС»
Рис.4. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипохоле-стеринемического эффекта симгала у больных ИБС с сочетанной ГХС по выходному параметру нейросети «ХС»
Полученные результаты говорили об эффективности симгала и омакора у больных ИБС с различными типами ГЛП с ХСН и нарушениями ритма, однако выраженность гиполипидемиче-ского эффекта не однозначна при изолированных ГХС, ГТГ и их сочетаниях с учетом ФР, а также от применяемого препарата. Вредные привычки и эндогенные ФР способны влиять на степень выраженности гипотриглицерид- и гипохолестеринемического эффекта у больных ИБС при терапии симгалом и омакором.
Заключение. Исследование показало возможность прогнозирования степени гиполипидемического эффекта у больных ИБС с ХСН и нарушениями ритма с изолированной или сочетанной ГХС и ГТГ, что может обеспечить правильный выбор препарата при гиполипидемической коррекции, а также эффективность и экономичность дальнейшей лечебной тактики.
Литература
I..Беленков Ю.Н. Статины в современной кардиологической практике. М., 2007.
2.Национальные клинические рекомендации Всерос. научного общества кардиол. М., 2008.
Ъ.Перова, Н.В. Метаболические нарушения в патогенезе атеросклероза и методы их коррекции. М., 2008.
A.BalbisiEA. // Med Sci Monit 2004; 10(7): LE11.
5.Binbrek A.S., Elis A., Al-Zaibag M.// Curr Ther Res Clin Exp. 2006. 67. P. 21-43.
6.Clearfield M., Kallend D., Palmer M.// Atheroscler Suppl. 2005.6:104.
7.Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson.// Circulation 2004. Vol110. P. 386-391.
8.Leiter L.A., Palmer M., KallendD.// Atheroscler Suppl. 2005. 6. P.113.
9.Miller P.S.J., Smith D.G. and Jones P.// Am J Cardiol. 2005.95. P.1314-1319.
10.Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I.// JAMA. 2006.295. P. 1556-1565.
II.Nissen S.E., Tuzcu E., Schoenhagen P. // Engl J Med. 2005. Vol 352. № 1. P. 29-38.
12.Pitt B., Loscalzo J., Yeas J., Raichlen J.// J Am Coll Cardiol. 2006. 47 Suppl 1:323A.
13.Ridker P.M., Cannon C.P., et al. // Eng J Med., 2005. Vol352. №1. P.20-28.
