CC BY
78
Репродуктивное здоровье девочки
Уварова Е.В.1, 2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Обоснование использования фитопрепарата на основе Vitex agnus castus у девочек с преждевременным половым созреванием,ассоциированным с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева
В статье представлены данные о синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и авторские результаты применения фитопрепарата на основе Vitex agnus castus у 12 девочек в возрасте от 9 мес до 7 лет с периодическими менструальными кровотечениями. Ключевые слова: девочки, преждевременное половое развитие, преждевременное менархе, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 6. С. 77-83.
Статья поступила в редакцию: 01.10.2017. Принята в печать: 12.10.2017.
Uvarova E.V.1, 2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Rationale of using the phytopreparation on the basis of Vitex agnus castus in girls with precocious puberty associated with the McCune-Albright-Braitsev syndrome
The article presents the information about the McCune-Albright-Braitsev syndrome and author's results of using the phytopreparation based on Vitex agnus castus in 12 girls of age from 9 month to 7 years with periodic menstrual bleeding. Keywords: girls, precocious puberty, precocious menarche, McCune-Albright-Braitsev syndrome
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (6): 77-83.
Received: 01.10.2017. Accepted: 12.10.2017.
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева (McCune-Albright-Braitsev syndrome) или, как обозначено под кодом Q78.1 в МКБ-10, синдром Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (Albright-McCune-Sternberg syndrome), ассоциирован со спорадической точечной (миссенс) мутацией гена GNAS1, картирующегося в локусе q13.2 на длинном плече 20-й хромосомы. Ген GNAS1 кодирует синтез белка, обладающего а-стимулирующей активностью и связывающегося с гуанином (G-белка). Мутация возникает спорадически на постзиготной стадии. Притом чем раньше происходит мутация, тем большее количество клеток растущего эмбриона будет иметь структурный дефект. Более поздняя мутация может вызвать изменения лишь отдельных клонов мутантной клетки.
Экспрессия мутированного гена приводит к излишней продукции G-белка, связывающегося с трансмембранными рецепторами (GPCR) и активирующего аденилатцик-лазу, которая, в свою очередь, катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний выполняет посредническую функцию, вызывая самопроизвольное включение секреции гормонов.
Рецепторы,связанные с G-белками,вовлечены в широкий круг физиологических процессов, обеспечивающих передачу гормональных или иных стимулов в клетку. Имеется G-белок, активирующий (Gs) и ин-гибирующий (Gi) аденилатциклазу. Считается, что молекула рецептора балансирует между активным и неактивным состоянием, которое может быть нарушено связыванием с лигандами. Известны 3 типа лигандов: агонисты смещают это равновесие в сторону активного состояния; обратные агонисты - в сторону неактивного состояния, а нейтральные антагонисты не влияют на равновесие. Неконтролируемая активация рецепторов, использующих цАМФ в качестве посредника, объясняет полиорганность и разнообразие клинических проявлений заболевания.
Первая публикация о заболевании принадлежит советскому хирургу В.Р. Брай-цеву, описавшему в 1907 г. фиброзно-кистозную болезнь челюсти у детей с монохромными пигментными пятнами. За рубежом первой публикацией считается статья К. Elmslie (1914), в которой описан клинический случай мальчика 6 лет с множественными фиброкистоз-ными изменениями кости. Спустя 8 лет появилась работа A. Weil (1922) о девочке 9 лет с преждевременным половым созреванием, ломкостью костей и кожной пигментацией. Далее аналогичную болезнь описали Vera Gaupp (1932), MsSipe и J. Bruch (1937). Однако лишь публикация американского педиатра D.J. McCune в 1936 г. и американского эндокринолога F. Albright в соавторстве с патологом W. Sternberg в 1937 г. с наблюдениями о 21 девочке с диссеминированным фиброзным оститом, полями пигментации и эндокринными расстройствами с преждевременным половым созреванием была признана значимой и потому болезнь получила название Мак-Кьюна-Олбрайта-Штернберга.
Разновеликие пятна на теле неправильной формы, визуально напоминающие географическую карту, светло- или темно-коричневого цвета, гладкие, не возвышающиеся над поверхностью кожи, чаще обнаруживаются на задней поверхности шеи, спине, поясницы, бедре. Пятна появляются вследствие увеличения пула связанных с G-белком рецепторов меланоцитостимулирующего гормона и адренокортикотропного гормона (АКТГ). При гистологическом исследовании кожи отмечено избыточное содержание меланина в структурно неизмененных базаль-ных клетках эпидермиса. Пятна, как правило, обнаруживаются с рождения, но они могут появиться позже - к 3 годам жизни ребенка. С возрастом количество и размер пятен могут увеличиваться.
Возникновение фиброзной диспла-зии костной ткани объясняется замеще-
нием кортикального слоя длинных трубчатых костей, костей лицевого скелета и основания черепа пролиферирующими фибробластами с формированием внутри-костных множественных кист. В процессе роста ребенка и возрастающей весовой нагрузки патологический участок кости искривляется. Бедренная кость деформируется и от множественных переломов приобретает форму пастушьего посоха. У ряда пациентов деформация костей так резко выражена, что приводит к ин-валидизации больных. Кисты лицевого скелета вызывают лицевую асимметрию с односторонним экзофтальмом и неврологические симптомы (прогрессирующая потеря зрения и слуха). В связи с частым обнаружением множественной фиброзно-кистозной дисплазии трубчатых костей в МКБ-10 болезнь классифицирована как врожденная аномалия (порок развития) и деформация костно-мышечной системы ^65-79).
Появление мутантных форм й-проте-ина, сопрягающего рецепторы лютеини-зирующего (ЛГ) и фолликулостимулирую-щего гормонов (ФСГ) с аденилатциклазой в клетках яичников, приводит к периодическому возникновению персистирующих фолликулярных кист вне стимулирующего воздействия гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), уровень которых соответствует возрасту и полу девочки даже после введения агонистов гонадотропин-рили-зинг-гормона (ГнРГ). Яичники обычно не увеличены, но автономное транзиторное повышение секреции эстрогенов в трансформированных в кисты фолликулах приводит к преждевременному половому созреванию (ППС).
Как правило, болезнь манифестирует с маточных кровотечений, появляющихся в возрасте от 6 мес до 7 лет (в среднем в 3 года), задолго до увеличения молочных желез (телархе) и лобкового оволосения (пубархе). В отличие от гонадотропинзави-симых форм ППС при МОБ-синдроме не отмечается полового оволосения, костный
возраст увеличивается незначительно. Характерной особенностью ППС на фоне МОБ-синдрома является волнообразное течение заболевания. Нередко при МОБ-синдроме нарушена функция щитовидной железы (узловой зоб), значительно реже встречаются акромегалия, гиперкорти-цизм и гиперпролактинемия.
Частота встречаемости заболевания в мире варьирует от 1 случая на 100 тыс. до 1 случая на 1 млн в общей популяции. Заболевание может возникнуть и у мальчиков, и у девочек, но у девочек оно активнее выявляется, так как в 9 раз чаще манифестирует преждевременным половым развитием. Среди всех клинических форм преждевременного полового развития МОБ-синдром встречается у 5% девочек. У большинства пациентов выявляется триада симптомов, однако в последние годы увеличилось число пациентов с отсутствием явных поражений костного скелета и невыраженными участками пигментации кожи, что затрудняет своевременное установление диагноза и приводит к ошибочному выбору врачебной тактики.
К сожалению, несмотря на длительную историю признания основной причины заболевания, патогенетическая терапия не разработана. Предлагаемые виды лечения в основном направлены на облегчение симптомов заболевания или устранение его осложнений. При возможности консервативной терапии фиброзной диспла-зии используют препараты, известные как бисфосфонаты: памидроновую, алендро-новую, золедроновую кислоты и др. Хирургические методы лечения используют в том случае, если необходима коррекция конечности вследствие ее деформации и укорочения, а также для устранения возможных осложнений (например, выраженного болевого синдрома при сдавлении нерва).
На сегодняшний день ни один из препаратов не имеет очерченных показаний для лечения преждевременного полового
развития при МОБ-синдроме. При частых менструальных кровотечениях предлагается применять ципротерон ацетата в суточной дозе 70-150 мг/м2. Препарат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает образования кист яичников. Хирургическая тактика в отношении фолликулярных кист не рекомендуется, так как кисты, не превышающие 3-4 см в диаметре, в течение 2-3 мес, как правило, претерпевают обратное развитие.
Имеются современные публикации по применению ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан) в сочетании с селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов в суточной дозе 10-30 мг (тамоксифен, торемифен, фулвестрант). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов способны связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с МОБ-синдромом. Однако значимого и стойкого эффекта от данной терапии не наблюдалось, тогда как пролонгированное использование препаратов (>12 мес) способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, ретинопатии. Назначение агонистов ГнРГ при данной патологии признается ошибочным, так как развитие ППС не является гонадотро-пинзависимым.
В этой связи представляет интерес опыт использования у девочек с МОБ-синд-ромом фитопрепаратов, содержащих экстракт плодов витекса священного (Vitex agnus castus). Лекарственный растительный препарат содержит в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе и представляет собой композицию различных активных и сопутствующих веществ. Экстракты из витекса священного не исключение.
Из плодов растения выделены иридоиды (иридогликозиды), полифенолы, флаво-
ноиды, кумарины, органические кислоты, терпеноиды, а также триглицериды и ке-тостероиды.
Применение иридоидов (агнозид, ауку-бин) обеспечивает сердечно-сосудистое, антиоксидантное, антигепатотоксичес-кое, желчегонное, гипогликемическое, болеутоляющее, противовоспалительное, антимутагенное, спазмолитическое, противоопухолевое, противовирусное, имму-номодулирующее действие. Флавоноиды известны своим антиоксидантным, противовоспалительным, протекторным, ан-титромботическим, антибактериальным, противоотечным, венотонизирующим, сосудорасширяющим свойствами. Кумарины помимо прямого антикоагулянтого действия способны оказывать антибиотический, противоопухолевый, противоглистный, мочегонный и желчегонный эффект.
Представляют интерес кетостероиды -предшественники стероидных гормонов -в составе эфиров витекса священного.
Особое значение имеют терпеноиды или изопрены - кислородосодержащие органические масляные эфиры.Терпеноиды регулируют активность генов растений, имеют широкий спектр биологических, эффектов в том числе дофаминергичес-кое и стероидоподобное действие. Экстракт Vitex Agnus Castus содержит минимум 2 группы дофамин-активных субстанций: гидрофильные термолабильные соединения и липофильные термостабильные субстанции. Термостабильные липофильные субстанции идентифицированы как бициклические дитерпены. Бициклические дитерпены показывают различную химическую полярность и различную биологическую активность. BNO-дитерпены - самые активные соединения, которые, конкурентно связываясь с дофаминовыми рецепторами D2 оказывают дофаминергическое действие.
Дофаминовые рецепторы относятся к трансмембранным метатропным G-бе-
локсвязанным клеточным рецепторам, представленным на нейронах полосатого тела, черной субстанции, обонятельного бугорка, ядер гипоталамуса, вентральной области покрышки и миндалевидного тела. Рецепторы присутствуют как на пре-, так и на постсинаптических мембранах дофаминергических нейронов центральной нервной системы (ЦНС) и периферических органов, участвуя в торможении передачи сигнала в клетку. Имеются 5 подтипов дофаминовых рецепторов: D1-рецепторы (активируют аде-нилатциклазу и повышают содержание циклического аденозин монофосфата) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС); D2-рецепторы (угнетают аденилатцик-лазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинапти-ческих дофаминовых D2-рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии.
ВЫО-дитерпены из плодов витекса священного, связывая D2-рецепторы, тормозят передачу сигналов в симпатических ганглиях, выделение норадреналина из симпатических ганглиев. Обладают опи-оидергическими свойствами, так как способны активировать р- и 8-опиоидные рецепторы). Восполняют дефицит дофамина, являющегося важной частью системы поощрения мозга (чувство удовольствия, положительное влияние на процессы мотивации и обучения), препятствуют индуцированному стрессом повышению секреции пролактина, гормона роста, в меньшей степени АКТГ. Мишенью препаратов могут быть различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на й-белки. Однако лекарственных препаратов такого типа пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Известно вещество, которое
оказывает прямое стимулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок). Это дитерпен растительного происхождения.
Учитывая роль АКТГ и гормона роста в обеспечении корректного формирования костной ткани, возможность использования BNO-дитерпенов для блокады связанных с G-белком рецепторов, в том числе стероидных, была предпринята попытка апробации препарата на основе Vitex Agnus Castus у девочек с МОБ-синдромом.
Материал и методы
В исследование были включены 12 девочек, младшей было 9 мес, а старшей -6 лет (медиана - 3,5 года).
Критерии включения в исследование:
• указание на >2 эпизода кровотечения из половых путей;
• обнаружение фолликулярной кисты яичника при ультразвуковом исследовании (УЗИ) диаметром >4 см;
• уровень эстрадиола выше 75-го цен-тиля для здоровых девочек аналогичного возраста при нормативных значениях ЛГ и ФСГ;
• подписание законным представителем информированного согласия на обследование и лечение с помощью фитопрепарата на основе экстракта из плодов витека священного. Критерии исключения были обусловлены необходимостью отсеивания девочек с аллергическими реакциями на прием препаратов и биологически активных добавок, содержащих экстракты растений, с пороками развития половых органов, образованиями в области малого таза, отказ от обследования в запланированном объеме.
Для уточнения диагноза использовали данные клинико-анамнестического обследования, антропометрии и оценки полового развития по Таннеру, 2 последовательных УЗИ половых органов, рентгенографии кистей рук, однократного гормонального обследование (ЛГ, ФСГ, пролактин, корти-
зол, эстрадиол, дегидроэпиандростерон-сульфат, антимюллеров и тиреотропный гормоны, тироксин свободный), а также жидкостной вагиноскопии с использованием гистероскопа.
У всех 12 детей заболевание проявилось маточным кровотечением, которое было подтверждено при жидкостной ваги-носкопии. У 4 девочек младенческого возраста за несколько месяцев жизни было >3 эпизода маточного кровотечения. Как оказалось, лишь у 1 из 4 младенцев были крупные монохромные пятна на левом плече и ягодице. У 5 девочек в возрасте от 1 года до 3 лет маточное кровотечение возникло спустя 3-4 нед от появления двусторонней пигментации сосков и увеличения молочных желез до Ма2_з стадии по Таннеру при отсутствии лобкового оволосения. При детальном осмотре удалось обнаружить 1-3 не очень крупных сливающихся кофейных пятна. У 3 девочек от 3 до 7 лет родители отметили появление запаха пота, угревые высыпания и прибавку веса за 2 мес до начала увеличения молочных желез и почти одновременного маточного кровотечения.
Развитие фолликулярной кисты яичника сопровождалось появлением боли в низу живота с иррадиацией в тазовую кость на стороне образования.
При УЗИ половых органов обнаружено несоответствие размеров матки (3,4-5,6 см3) и отражения от эндометрия (2-5 мм) паспортному возрасту девочки. Размер тонкостенных образований в яичнике колебался от 3,4 до 8,0 см и не зависел от возраста девочек. В основном киста определялась в правом яичнике.
Исследование уровня гормонов венозной крови выявило повышенные значения эстрадиола (120-358 пмоль/л) при до-пубертатных значениях ЛГ (0,1-1,2 МЕ/л) и ФСГ (1,2-2,4 МЕ/мл) и антимюллерова гормона (0,1-0,4 нг/мл). Уровень прочих стероидных гормонов, тиреотропного гормона и пролактина не выходил за рамки возрастных нормативов.
Рентгенологическое исследование костного возраста, проведенное у девочек в возрасте от 1 года до 7 лет, показало отсутствие отклонений от паспортного возраста у всех детей.
Провести молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена, кодирующего й-белок, было невозможно, но совокупная оценка полученных при обследовании данных свидетельствовала в пользу диагноза МОБ-синдром.
Всем детям был назначен лекарственный растительный препарат Циклодинон®, показавший свои уникальные эффекты в практике акушера-гинеколога, в том числе гинеколога детей и подростков. Девочки в младенческом возрасте принимали по 5 капель Циклодинона®, от 1 года до 3 лет выбор дозы зависел от массы тела ребенка по 5-10 капель в сутки. Для девочек от 3 до 7 лет суточная доза Циклодинона® составила 10-20 капель или 1 таблетку. Препарат перед употреблением разводили в 100 мл воды и принимали в вечерние часы ежедневно на протяжении как минимум 3 мес в сутки.
Первое контрольное исследование было проведено спустя 3 мес лечения.
У всех девочек было отмечено объективное уменьшение объема молочных желез до значений Ма1 по Таннеру. Уровень эстрадиола опустился до отметки <37,5 пмоль/л. УЗИ органов малого таза свидетельствовало об отсутствии отклонений структуры и размеров матки и яичников, в том числе жидкостных кист.
Более того, у 8 девочек удалось оценить результаты пролонгированного динамического наблюдения на фоне использования Циклодинона® в течение 1-2 лет. Ни у одной из 8 девочек не было возобновления развития молочных желез, повторного образования фолликулярной кисты яичника или рецидива маточного кровотечения. Ни у одной девочки не отмечено вкусового
дискомфорта, нежелательных и побочных реакций от приема капель и таблеток Циклодинон®.
Выводы
1. Лекарственный растительный препарат Циклодинон®, содержащий экстракт плодов Vitex agnus castus, является высокоэффективным и патогенетически обоснованным методом лечения девочек с ППС на фоне МОБ-синдрома.
2. Использование Циклодинона® показывает хорошую переносимость и отсутствие побочных реакций у девочек с МОБ-синдромом.
3. Суточные дозы препарата выбирают с учетом возраста.
4. Пролонгированное 2-летнее наблюдение демонстрирует отсутствие возобновления симптомов ППС у девочек с МОБ-синдромом после окончания применения Циклодинона®.
Литература
1. Детская эндокринология / под ред. И.И. Дедова, В.А. Петер-ковой. М. : УП-Принт, 2006. С. 595.
2. Плаксина М.И., Витебская А.В. Вариабельность симптомов при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева // Педиатрия. 2016. № 6 (123).
3. Полайн М. Камачо, Хоссейн Гариб, Гален В. Сайзмо. Доказательная эндокринология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.
4. Руководство по детской эндокринологии / под ред. Ч. Брука, Р. Браун; пер. В.А. Петерковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 352.
5. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М. : Литтерра, 2009.
6. Уварова Е.В. Новые возможности применения препарата Мастодинон в практике детского гинеколога // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2005. № 2. С. 21 -24.
7. Федеральные клинические рекомендации: протоколы по ведению пациентов с преждевременным половым развитием. М., 2013.
8. Albers N., Jorgens S., Deiss D. et al. McCune-Albright syndrome -the German experience // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 15. Suppl. 3. P. 897-901.
9. Boon H., Smith M. The complete natural medicine guide to the 50 most common medicinal herbs. 2nd ed. Toronto : Robert Rose, 2004.
10. Dixon J.R., Ahmed S.F. Precocious puberty // Pediatr. Child Health. 2007. Vol. 17, N 9. P. 343-348.
11. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants and residues. Geneva, World Health Organization, 2007.
References
1. Pediatric endocrinology. Ed. by I.I. Dedov, V.A. Peterkova. Moscow: UP-Print, 2006: 595. (in Russian)
2. Plaksina M.I., Vitebskaya A.V. Variability of symptoms in McCune-Albright-Braytseva syndrome. Pediatriya [Pediatrics]. 2016; 6 (123). (in Russian)
3. Pauline M. Camacho, Hossein Gharib, Galen V. Sizemo. Evidence-Based Endocrinology. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. (in Russian)
4. A guide to pediatric endocrinology. Ed. by C. Brook, R. Brown; transl. by V.A. Peterkova. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. P. 352. (in Russian)
5. Uvarova E.V. Children and adolescent gynecology. A guide for doctors.Moscow: Litterra, 2009. (in Russian)
6. Uvarova E.V. New possibilities of using Mastodinone in the practice of a pediatric gynecologist. Reproduktivnoe zdorov'e
detey detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2005; 2: 21-4. (in Russian)
7. Federal clinical guidelines: protocols for managing patients with premature sexual development. Moscow, 2013. (in Russian)
8. Albers N., Jorgens S., Deiss D., et al. McCune-Albright syndrome -the German experience. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15. Suppl. 3: 897-901.
9. Boon H., Smith M. The complete natural medicine guide to the 50 most common medicinal herbs. 2nd ed. Toronto : Robert Rose, 2004.
10. Dixon J.R., Ahmed S.F. Precocious puberty. Pediatr Child Health. 2007; 17 (9): 343-8.
11. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants and residues. Geneva, World Health Organization, 2007.
