CC BY
26
УДК 544.18/577.29:577.17
НОВЫЙ ЭЛЕКТРОННЫЙ ДЕСКРИПТОР, ОТРАЖАЮЩИЙ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ЛИГАНДОВ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
© 2016 Н. Б. Кузнецова1, П. Е. Кузнецов2
1 доцент кафедры химии, канд. хим. наук e-mail: moscow!978@mail.ru 2профессор кафедры химии, докт. хим. наук e-mail: kuznetsovpe@mail.ru
Курский государственный университет
Разработан новый электронный дескриптор, отражающий биологическую активность лигандов внутриклеточных рецепторов. Представлена связь «структура-активность» (QSAR) на основе этого дескриптора для цитозольного NR3C4 рецептора и трансмембранных дофаминового и динорфинового рецепторов. Полученные высокие коэффициенты корреляции связи «структура-активность» подтверждают информативность нового электронного дескриптора.
Ключевые слова: QSAR, электронный дескриптор, лиганды динорфинового, дофаминового и NR3C4 рецепторов, протонирование, корреляция между электронным параметром и константой диссоциации.
В работах авторов ранее [2013; 2014а; 2014б; 2014в] была предложена гипотеза о механизме действия гормонов и гормоноподобных соединений. Она основана на квантово-химических расчетах и некоторых экспериментах и предполагает, что лиганды биомишеней могут протонироваться и взаимодействовать с биомишенью, в частности с внутриклеточным рецептором, инициируя перенос электронов с рецептора на лиганд. В результате работы над теорией нами был выявлен новый дескриптор ДЕ, отражающий реакционную способность лигандов и ранее не описанный в литературе.
Молекулярные орбитали каждой молекулы располагаются в пространстве определенным образом. Во время реакции происходит перераспределение электронной плотности, в данном случае ее перенос на лиганд-акцептор. Чем дальше располагаются орбитали друг от друга, тем более затрудненным является перенос электронной плотности между ними. Поэтому чем ближе по энергии расположены молекулярные орбитали к ВЗМО, тем быстрее будет происходить перераспределение электронной плотности между ними и перенос ее на акцептор и тем меньше будет активационный барьер на пути реакции. Таким образом, новый дескриптор представляет собой сближение энергетических уровней, в частности, это расстояние между ВЗМО и близлежащей к ней занятой молекулярной орбиталью в электронвольтах. Например, для дигидротестостерона этот параметр составляет 0,26 эВ и две молекулярные орбитали практически вырождены. Соответственно, электронная плотность этой объединенной орбитали резко увеличивается, и перенос электронной плотности осуществляется с низким активационным барьером. Для сравнения у слабых агонистов этот параметр составляет 1,0 эВ и выше, поэтому взаимодействие орбиталей затруднено и активационный барьер на пути реакции будет высоким.
В настоящей статье представлены корреляции нового электронного параметра ДЕ и константы ингибирования либо константы диссоциации для трех классов соединений - NR3C4 рецептора, дофаминового и динорфинового рецепторов.
Так, для 16 соединений NR3C4 рецептора была получена корреляция между электронным параметром ДЕ непротонированного агониста и величиной, отражающей его активность [[Сайт] The Binding Database]. В таблице 1 и на рисунке 1 представлена зависимость электронного параметра ДЕ от константы ингибирования Ki.
Заметим, что в данном случае получен высокий коэффициент корреляции, который составляет 0,86. Рассматривались агонисты NR3C4 рецептора, которые можно отнести к разным рядам соединений. На рисунке представлены:
- зависимость lg (Ki) от электронного параметра, описывающего сближение энергетических уровней ВЗМО (ДЕ);
- уравнение, по которому можно вычислить Ki соединения по структурной формуле (где X - электронный параметр, Y - lg (Ki));
- величина достоверности аппроксимации R2.
Таблица 1
Электронные параметры связи «структура-активность» для NR3C4 рецептора
№ Наименование Ki, nM ДБ, эВ lg(Ki)
1 Дигидротестостерон 0.2 0.26 -0.698
2 К;, CHEBI:290629 0.25 0.282 -0.602
3 Kj, pyrrol-2-one... 0.5 0.208 -0.301
4 К;, CHEBI:220743 0.69 0.338 -0.161
5 K;1, CHEBI:136246 2 0.536 0.301
6 K;2, Nonsteroidal AR Ligand, S-6. 3.98 0.622 0.599
7 K;3, CHEBI:101497 6 0.59 0.778
8 Ki3, Nonsteroidal AR Ligand, S-5. 6.11 0.37 0.786
9 Ki5, Nonsteroidal AR Ligand, S-10... 11.64 0.42 1.065
10 Ki7, N-aryl-bicyclic hydan tion, 4b 24 0.38 1.380
11 Ki3, CHEBI:101497 63 0.567 1.799
12 Ki11, CHEBI:372663 79 0.619 1.897
13 Ki11, Nonsteroidal AR Ligand, S-18... 128 0.9 2.107
14 Ki 12, 7H-[1,4]Oxazino [3,2-. 206 1.07 2.313
15 Ki15, CHEBI:287452 1485 0.9 3.171
16 Ki15, CHEBI: 177286 1542 0.94 3.188
Примечание: Kb nM - константа ингибирования;
ДЕ, эВ - сближение энергетических уровней ВЗМО.
3.5 и 3 -2.5 -2 -1.5 -1 ■■ 0.5 -0 ■■ -0.5 -0
Рис. 1. Зависимость lg (Kt) от электронного параметра «сближение энергетических уровней ВЗМО»
Так как согласно нашей гипотезе протонирование играет ключевую роль в проявлении агонистической активности лигандов КК3С4 рецептора, нами был использован параметр ДБ, который хорошо коррелирует с константой ингибирования.
Для шести соединений дофаминового рецептора была получена корреляция между электронным параметром непротонированного антагониста и величиной, отражающей его активность. Соединения представляют собой известные лекарственные препараты для лечения шизофрении. В таблице 3 и на рисунке 2 представлена зависимость электронного параметра Н от логарифма константы диссоциации Ка. Параметр Н отличается от параметра ДБ и равен разности между энергией ВЗМО и энергией той нижележащей орбитали, на которой находится значительная электронная плотность при протонировании. Эта молекулярная орбиталь может быть локализована на несколько орбиталей ниже ВЗМО.
В данном случае получен высокий коэффициент корреляции, который составляет 0,85, причем рассматривались антагонисты дофаминового рецептора, которые можно отнести к разным рядам соединений.
В таблицах 2 и 3 представлены химические формулы, параметры протонирования ряда антагонистов дофаминового Б2 рецептора.
Таблица 2
Химические названия антагонистов дофаминового Р2 рецептора_
№ Тривиальное название Химическое название
1 Галоперидол 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1 -ил] -1 -(4-фторфенил)бутан-1 -он
2 Рисперидон 4-[2-[4-(6-фторбензо[й?]изооксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-3-метил-2,6-диазобицикло [4.4.0] дека-1,3 -диен-5 -он
3 Зипразидон 5-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1 -пиперазинил] -этил }-6-хлор- 1,3-дигидро-2Я- индол-2-он
4 Оланзапин 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)- 10Н-тиено [2,3 6][1,5] бензодиазепин
5 Клозапин 8-хлор-11 -(4-метил-1 -пиперазинил)-5Н-дибензо-[Ь,е][1,4] -диазепин
6 Кветиапин 2-(2-(4-дибензо [Ь,А [ 1,4]тиазепин-11 -ил-1 -пиперазинил)-этокси)-этанол
Таблица 3
Параметры антагонистов дофаминового^ Р2 рецептора_
№ Тривиальное название Ка, пМ Н, эВ
1 Галоперидол 1,3 0 0.113
2 Рисперидон 3,1 0 0.491
3 Зипразидон 3,1 0,22 0.491
4 Оланзапин 11 0,52 1.041
5 Клозапин 83 0,38 1.919
6 Кветиапин 160 0,68 2.204
Примечание: Ка, пМ - константа диссоциации;
Н, эВ - разность между энергиями молекулярных орбиталей.
Рис. 2. Зависимость lg (Kd) от электронного параметра Н
На рисунке представлены:
- зависимость lg (Kd) от электронного параметра Н;
- уравнение, по которому можно вычислить Kd соединения по структурной формуле (где X - электронный параметр Н, Y - lg (Kd));
Как видно из табличных данных, чем меньше дескриптор Н, тем больше вероятность протонирования и тем активнее антагонист.
Коэффициент корреляции связи «структура-активность» для шести соединений между логарифмом константы диссоциации Kd и разностью Н («глубиной» локализации электрона на акцепторе протонов) составляет 0,85. Высокая величина коэффициента корреляции подтверждает адекватность рассматриваемой модели.
Так как протонирование играет ключевую роль в проявлении антагонистической активности лигандов дофаминового D2 рецептора, то нами был использован параметр Н, который хорошо коррелирует с параметрами биологической активности.
В случае динорфинового рецептора поиск связи «структура-активность» выявил значимый электронный дескриптор (ДЕ), который отражает готовность к протонированию лигандов. Данный параметр ДЕ равен сближению энергетических уровней ВЗМО и предВЗМО для непротонированных соединений.
В таблицах 4, 5 и на рисунке 3 представлены параметры агонистов динорфинового рецептора для 14 лигандов и зависимость электронного параметра от константы ингибирования K [Chemistry of Opioids 2011].
Таблица 4
Структурные формулы лигандов динорфинового рецептора_
№ Шифр Тривиальное Структурная формула
название
1 (-)-Brema- Бремазоцин
zocine
2 С1-977 Энадолин
3 КОТ-63 V*
4 N8-22 Морфинан
5 КОТ-62 Морфинан У
6 (+)-(28)-Ийиаёош Тифлюадом
(5 альфа,6 альфа)-7,8-дидигидро-4,5-эпокси-17-метил-морфинан-3,6-диол
(5 альфа,6 альфа)-7,8-дидигидро-4,5-эпокси- 17-метил морфинан-3,6-диол
12 ТР1 614-1 Бициклический гуанидин
13 и-50, 488Н Арилацетамид
14 ТАК-67 Сигма-агонист
Таблица 5
Параметры агонистов динорфинового рецептора_
№ Шифр К,, пМ ь§(К0 АЕ
1 (-)-Вгеша20сте 0,08 -1.096 0,17
2 С1-977 0,11 -0.958^И 0,67
3 КЖ-63 0,11 -0.958 0,23
4 N8-22 0,135 -0.869 0,17
5 КЖ-62 0,152 -0.818 0,09
6 (+)-(28)-ТШиаёош 0,17 -0.769 0,47
7 ТЯК-820 0,21 -0.677 0,3
8 и-69593 1,18 0.071 0,85
9 и-62066 8,4 0.924 0,82
10 8N-28 10,2 1.008 0,17
11 (5 альфа,6 альфа)-7,8-дидигидро-4,5-эпокси-17-метил-морфинан-3,6-диол 33.7-151 1.602 0,45
12 ТР1 614-1 39 1.591 0,42
13 и-50,488Н 114 (0,7) 2.056 0,7
14 TAN-67 732,5 2.864 0,07
Примечание: Къ пМ - константа ингибирования;
АЕ, эВ - разность между энергией ВЗМО и энергией нижележащей орбитали для непротонированных агонистов.
Рис. 3. Зависимость lg (Kt) от электронного параметра «сближение энергетических уровней ВЗМО»
На рисунке 3 представлены:
- зависимость lg (К;) от электронного параметра ДЕ;
- уравнение, по которому можно вычислить К; соединения по структурной формуле (где X - электронный параметр ДЕ, Y - lg (К;));
При построении корреляции соединения № 10 и 14 были отброшены из выборки. Наложение структур агонистов друг на друга показало, что данные соединения по строению резко выделяются из ряда других агонистов. Вероятно, их геометрия не подходит к структуре активного центра. Для соединения С1-977 электронная плотность при протонировании локализована на ВЗМО, поэтому величина ДЕ не имеет значения.
Коэффициент корреляции связи «структура-активность» для 12 соединений между константой ингибирования К; и параметром ДЕ (разностью между энергией ВЗМО и энергией нижележащей орбитали для непротонированных агонистов) составляет 0.65, что подтверждает адекватность рассматриваемой модели.
Таким образом, в статье показана высокая информативность нового неизвестного дескриптора, отражающего биологическую активность лигандов внутриклеточных рецепторов.
Библиографический список
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е. Квантово-химическая модель гормонов щитовидной железы как доноров и переносчиков электронов // Вестник Воронежского государственного университета инженерных технологий, 2013. № 4. С. 179-184.
Кузнецов П.Е., Кузнецова Н.Б., Власов И.А. Экспресс-метод определения 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина в водных средах // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2013. № 3 (27). Ч. 2. URL: www.scientific-notes.ru/pdf/032-014.pdf (дата обращения: 13.09.2016)
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов NR3C4 рецептора // AUDITORIUM. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014а. № 1. URL: auditorium.kursksu.ru/pdf/001-004.pdf (дата обращения: 13.09.2016)
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е. Прогнозирование биологической активности антагонистов холецистокининового рецептора // AUDITORIUM. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014б. № 2. URL: auditorium.kursksu.ru/pdf/002-003.pdf (дата обращения: 13.09.2016)
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е. Возможный механизм биологического действия гормонов как доноров, акцепторов и переносчиков электронов // AUDITORIUM.
Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014в. № 4. URL: auditorium.kursksu.ru/pdf/004-004.pdf (дата обращения: 13.09.2016)
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е. Прогнозирование биологической активности лигандов динорфинового рецептора // AUDITORIUM. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2015. № 4 (8). URL: auditorium.kursksu.ru/pdf/008-002.pdf (дата обращения: 13.09.2016)
Chemistry of Opioids / Volume Editor H. Nagase. London: Springer, 2011. P. 277-306. The Binding Database [Сайт]. URL: www.bindingdb.org/bind/index.jsp (дата обращения: 11.05.2013)
