CC BY
362
УДК 616.13-004.6
НОВЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Обзор литературы
© 2005 г. В. М. Авалиани, В. А. Попов, С. И. Мартюшов
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск
Атеросклероз, по определению экспертов ВОЗ, — это «вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая накопление липидов, липопротеидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосудистой стенки».
Существует несколько десятков гипотез развития атеросклероза, однако ни одна из них не является общепризнанной и окончательно доказанной. Атерогенез рассматривался как процесс, основанный на аккумуляции липидов на внутренней стенке артерий.
Несмотря на достижения современной медицины, прежде всего формирование учения о факторах риска и активную борьбу с ними, внедрение новых лекарственных средств и хирургических методов лечения, сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смертности в США, Европе и странах бывшего СССР [1, 6,
53, 56].
На сегодняшний день известно, что в механизме развития атеросклероза большое значение имеют воспалительные явления (запускающий механизм), при которых выделяют ряд последовательных этапов: дисфункцию эндотелия, адгезию и диапедез моноцитов, формирование пенистых клеток, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. На самом деле атеросклероз представляет собой ряд высокоспецифических клеточных и молекулярных изменений, которые лучше всего в совокупности рассматривать как воспалительное заболевание [24, 50, 51].
Факторы атерогенеза
Патоморфологическим субстратом атеросклероза являются жировые полоски и фиброзные бляшки. Схема на рис. 1 отображает последовательность событий, в результате которых фиброзные бляшки ведут к клинической манифестации заболевания.
В статье приведен обзор зарубежной литературы, дающей современное представление о механизмах развития атеросклероза. Рассматриваются причины дисфункции эндотелия, воспалительные явления как запускающий механизм атеро-генеза и в целом атеросклероз как воспалительное заболевание. Ключевые слова: атеросклероз, атерогенез, воспаление.
Кальцификация
Т Ригидности сосудистой стенки
Жировая полоска і
Фиброзная бляшка Осложненное поражение
Разрыв
бляшки
Тром-
боз
Кровоизлияние в бляшку
Сужение просвета сосуда
Фрагментация
Эмболия
Ослабление
сосудистой
і
Аневризма
Рис. 1. Последовательность развития атеросклеротических поражений
С раннего возраста у большинства лиц до 20 лет в аорте и коронарных артериях обнаруживают изменения в виде жировых пятен (менее 1 мм в диаметре) или полосок (достигающих 1 —2 мм в ширину и 1 см в длину), которые характеризуются субэндотелиаль-ным накоплением крупных пенистых клеток, заполненных внутриклеточными липидами. Они бессимптомны, не выступают в просвет артерии и не мешают кровотоку, а при некоторых локализациях могут со временем претерпевать обратное развитие. Однако при локализации, например, в коронарном русле жировые полоски, видимо, являются предшественниками более опасных фиброзных бляшек [68]. Большинство пенистых клеток в жировых полосках произошли от макрофагов, а небольшая их часть — от гладкомышечных клеток, которые представляют собой простое воспалительное повреждение, состоящее только из моноцитобразованных гистиоцитов (макрофагов) и Т-лимфоцитов [50, 59].
Фиброзные бляшки — более далеко зашедшая стадия атеросклеротического процесса, обусловливающая развитие клинических проявлений болезни. В отличие от жировых полосок, в фиброзных бляшках большинство пенистых клеток в них гладкомышечного происхождения. Фиброзные бляшки часто содержат некротическое ядро, состоящее из клеточного детрита, дегенерирующих пенистых клеток и кристаллов холестерина, они отделены от просвета артерии фиброзной покрышкой, в основном состоящей из экстрацел-люлярного соединительнотканного матрикса с включениями в него гладкомышечных клеток.
Фиброзные бляшки чаще всего встречаются в брюшной аорте, затем по убывающей — в артериях коронарных, подколенных, грудного и брюшного отделов аорты, а также в сонных. Области, кровоснабжаемые этими артериями, наиболее часто страдают от последствий атеросклероза, которые могут развиваться в результате кальцификации фиброзной бляшки, разрыва и изъязвления, кровоизлияния в бляшку, эмбо-лизации и уменьшения прочности сосудистой стенки с формированием аневризмы.
По мнению многих исследователей, событием, начинающим процесс атерогенеза, является повреждение эндотелия артерии. Ответвления, бифуркации и изгибы артериального русла вызывают в кровотоке такие изменения, как напряжение сдвига (shear stress) и повышенная турбулентность. В указанных участках на эндотелии повышена адгезия, миграция, накопление моноцитов и Т-клеток [58].
Возможные причины дисфункции эндотелия: повышение уровня модифицированных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), свободные радикалы (вследствие курения), артериальная гипертензия, диабет, генетические альтерации, повышенные концентрации гомоцистеинов в плазме, инфекционные микроорганизмы, такие, как вирусы герпеса, легочные хламидии, а также сочетание этих и других факторов.
Независимо от причины дисфункции эндотелия атеросклероз является характерной реакцией артерий. Различные формы нарушений повышают проницаемость и адгезивность эндотелия по отношению к лейкоцитам или тромбоцитам. Повреждение также является причиной того, что эндотелий обладает прокоагу-лянтными вместо антикоагулянтных свойств и формирует вазоактивные молекулы, цитокины и факторы роста. В том случае, если воспалительную реакцию не удается эффективно нейтрализовать, происходит миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, которые в области воспаления формируют промежуточное отложение [68].
Продолжительное воспаление приводит к уплотнению стенки артерии и ее расширению, а также к адгезии макрофагов и лимфоцитов, их количество увеличивается. Активация эндотелиальных клеток приводит к чрезмерной экспрессии гидролитических ферментов, цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые могут вызвать дальнейшее повреждение и в конечном итоге привести к фокальному некрозу [30]. Таким образом, циклы накопления мононуклеарных клеток, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток и формирование фиброзной ткани приводят к дальнейшему развитию атеросклеротического процесса: образуется фиброзная капсула, покрывающая липидный слой и область фокального некроза и представляющая собой так называемую атеросклеротическую бляшку. Образующиеся бляшки вызывают сужение просвета сосуда и нарушение кровотока.
Гиперхолестеринемия и модифицированные липиды и липопротеиды. ЛПНП могут модифицироваться посредством окисления, гликозилирования (при диабете), агрегации, взаимодействия с протеоглика-нами или образуя иммунные комплексы [26, 61]. Такие ЛПНП являются основной причиной повреждения эндотелия и подлежащей гладкомышечной ткани [37]. Проникая через мембрану клеток эндотелия, они подвергаются прогрессивному окислению, способствуя аккумуляции эфиров холестерина, что, в свою очередь, приводит к образованию пенистых клеток. Доказано, что только модифицированные частицы липо-протеинов оказывают провоспалительное действие. Степень модифицирования ЛПНП изменяется. Модифицированные ЛПНП захватываются макрофагами посредством скевенджер-рецепторов [61]. Далее макрофаги накапливают в своей цитоплазме липиды и превращаются в богатые липидами пенистые клетки. Удаление и секвестрирование модифицированных ЛПНП являются важными этапами первоначальной защитной роли макрофага в воспалительном ответе [19]. Такие антиоксиданты, как витамин Е, могут уменьшать образование свободных радикалов, действуя на модифицированные ЛПНП [42]. Кроме своей способности повреждать клетки, модифицированные ЛПНП являются хемотаксисными по отношению к моноцитам и могут повысить экспрессию генов фактора, стимулирующего образование колоний макрофа-
гов (М-КСФ), а также моноцитарного хемоаттрактив-ного протеина [28], которые образуются в клетках эндотелия. Все это расширяет воспалительный ответ посредством стимуляции образования макрофагов из моноцитов и увеличивает поступление новых моноцитов в место поражения .
Воспалительный ответ сам по себе сильно воздействует на движение липопротеинов внутри артерии. Такие медиаторы воспаления, как фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин-l (ИЛ-1) и М-КСФ, особенно увеличивают соединение ЛПНП с эндотелием и гладкой мышечной тканью и повышают транскрипцию ЛПНП-рецепторного гена [18]. После соединения с поверхностными рецепторами in vitro модифицированные ЛПНП инициируют ряд внутриклеточных явлений [18], в т. ч. активацию уро-киназы и воспалительных цитокинов, таких, как ИЛ-l [44]. Таким образом, порочный круг воспаления, модификации липопротеинов и дальнейшего воспаления может сохраняться в артерии при наличии этих липидов.
Окисленный ЛПНП присутствует в атеросклеротических отложениях у человека [73]. У животных с гиперхолестеринемией антиоксиданты могут уменьшить размер отложений [8, 52], они же уменьшают жировые пятна у приматов [8]. Последние наблюдения позволяют предположить, что антиоксиданты дают провоспалительный эффект, возможно, посредством снижения адгезии молекул к моноцитам. Антиоксиданты повышают сопротивляемость человеческих ЛПНП к окислению in vivo в количественном соотношении с содержанием витамина Е в плазме. Так, потребление витамина Е обратно пропорционально частоте встречаемости инфаркта миокарда. Витамин Е снижает развитие коронарных расстройств, что доказано клиническими испытаниями [48]. Другие антиоксиданты, такие, как p-каротин, не имеют такого свойства.
Гипергомоцистеинемия. Гомоцистеин — сульфгид-рильная аминокислота, образующаяся в результате метаболизма метионина при помощи ферментативных процессов. Некоторые врожденные или приобретенные состояния могут нарушать эти процессы [38], в результате чего возникает та или иная степень гипер-гомоцистеинемии: тяжелая (более 100 мкмоль/л), умеренная (от 30 до 100 кмоль/л) и мягкая (15—30 мкмоль/л). Тяжелая гипергомоцистеинемия крайне редка и возникает в результате либо гомозиготного дефицита цистатионин-р-синтетазы (CBS) (90—95 % случаев), либо врожденного дефекта путей реметилирования (5—10 %). У таких пациентов возникают различные неврологические аномалии и нарушения развития, преждевременные сосудистые нарушения и тромбоэмболизм.
Мягкая и умеренная гипергомоцистеинемия также обусловлена множеством генетических дефектов. Гетерозиготный дефект CBS в популяции встречается с частотой от 0,4 до 1,5 % [51], гомозиготы с мутацией
гена метилентетрагидрофолат редуктазы — с частотой 5 % [52]; обе аномалии сочетаются с 50 % снижением ферментативной активности. На фенотипическую экспрессию влияют иные факторы; напротив, генетически «нормальные» индивидуумы могут иметь умеренно повышенный уровень гомоцистеина при различных приобретенных нарушениях (дефицит витаминов, почечная недостаточность, влияние препаратов и др.). Фолиевая кислота, витамин В6 и/или витамин В12 играют ключевую роль в ферментативных процессах, ответственных за метаболизм гомоцистеи-на [43]; даже при наличии врожденной мутации этих процессов нормализация уровня гомоцистеина может быть скоррегирована назначением витаминов.
В последние 10 лет эпидемиологические исследования идентифицировали гипергомоцистеинемию как независимый фактор риска заболеваний периферических артерий, стенозов экстракраниальных каротидных артерий, поражений коронарных артерий и острого инфаркта миокарда [70]. Уровень гомоцистеина более 16 мкмоль/л был предиктором 3—4-кратного увеличения возникновения инфаркта миокарда в US Physicians Health Study.
Артериальная гипертензия. Концентрация ангиотензина II, основного продукта ренин-ангиотензино-вой системы, часто повышена у пациентов с артериальной гипертензией. Ангиотензин II является сильным сосудосужающим средством. Кроме способности повышать артериальное давление он может способствовать атерогенезу, стимулируя рост гладкой мышечной ткани. Ангиотензин II соединяется со специфическими рецепторами на гладкой мышечной ткани, что приводит к активации фосфолипазы С, которая, в свою очередь, может привести к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция и гладкомышечному сокращению, к повышенному синтезу протеина и гипертрофии гладкомышечной ткани [15]. Он также повышает активность гладкомышечной липо-ксигеназы, что может вызвать увеличение воспалительного процесса и окисление ЛПНП. Повышенное артериальное давление также обладает противовоспалительным действием, что приводит к образованию перекиси водорода и формированию свободных радикалов, таких, как супероксид аниона и гидроксилради-калы в плазме [63]. Эти вещества снижают образование оксида азота при помощи эндотелия [69], повышают адгезию лейкоцитов [63] и увеличивают сопротивление периферических сосудов. Таким образом, образование свободных радикалов является промежуточным звеном как при артериальной гипертензии, так и при гиперхолестеринемии.
Природа воспалительного ответа (взаимодействия между клетками эндотелия, моноцитами и Т-клетками). В поврежденных участках на эндотелии повышена адгезия, миграция, накопление моноцитов и Т-клеток. Адгезия молекул выступает в роли рецепторов к гликоконъюгатам и интегринам, находящимся на моноцитах и Т-клетках, включая тромбоци-
то-эндотелиально-адгезионные молекулы, отвечающие за миграцию лейкоцитов через эндотелий [58]. Она действует в соединении с хемоаттрактантами, которые вырабатываются эндотелием, гладкими мышцами и моноцитами и представлены моноцитарным хемоат-трактивным протеином-1 (МСР-1), остеопонтином [14] и модифицированным ЛПНП, притягивают моноциты и Т-клетки к артерии (рис. 2. Рис. 2—5 на 3-й полосе обложки).
Характер кровотока — повышение или снижение напряжения сдвига и турбулентности — играет важную роль при выявлении поражения сосудистых участков. Изменения в кровотоке изменяют экспрессию генов, отвечающих за напряжение сдвига. Например, повышение экспрессии генов, ответственных за синтез молекул межклеточной адгезии-1 [39], тромбоци-тарный фактор роста [47] и тканевой фактор [31], в эндотелиальных клетках происходит за счет снижения напряжения сдвига [36]. Таким образом, изменения в кровотоке имеют важное значение при определении, какие артериальные участки чаще всего подвергаются поражениям [40]. Контакт и агрегация моноцитов и Т-клеток происходит на данных участках в результате действия молекул адгезии как на эндотелии, так и на лейкоцитах.
Хемокины могут вызвать хемотаксис и накопление макрофагов в жировых пятнах [5]. Активация моноцитов и Т-клеток приводит к включению на их поверхностях таких рецепторов, как: 1) муциноподобные молекулы, которые соединяются селектинами; 2) интегри-ны, которые, в свою очередь, соединяются с молекулами адгезии иммуноглобулинового семейства, и 3) рецепторы, которые соединяются с молекулами хемоаттрак-тантов [58]. Эти лиганды (рецепторные взаимодействия) в дальнейшем вызывают активацию мононук-леарных клеток, клеточную пролиферацию и помогают определить и локализовать воспалительную реакцию на поврежденных участках (рис. 3).
Недавно в эндотелии, гладких мышцах и макрофагах был выявлен класс молекул-дисинтегринов (иногда их еще называют металлопротеиназподобными, дисинтегринподобными, цистеинобогощенными протеинами) [21]. Молекулы адгезии, такие, как Ь-селек-тин, могут проникать через поверхность лейкоцитов под действием металлопротеиназы. Это наводит на мысль, что в случаях хронического воспаления, вероятно, можно обнаружить молекулы адгезии в плазме в качестве маркеров воспалительного ответа [23]. Дисинтегрины могут принимать участие в процессах «сброса» этих молекул. Данный процесс можно определить по различным типам воспалительного ответа. Повышенные концентрации «сброшенных» молекул могут быть использованы для определения пациентов, входящих в группу риска развития атеросклероза или других воспалительных заболеваний.
Моноциты и иммунитет. Моноцит, предшественник макрофагов, присутствует во всех тканях на всех этапах атерогенеза. Моноцитобразованные макрофа-
ги — это антигенпредставленные клетки, включающие цитокины, хемокины, рострегулирующие молекулы, металлопротеиназы и другие гидролитические энзимы. Продолжительное поступление, выживание и репликация мононуклеарных клеток в повреждениях частично зависят от М-КСФ и фактора, стимулирующего образование колоний гранулоцит-макрофагов (ГМ-КСФ) для моноцитов и ИЛ-2 для лимфоцитов. Продолжительное воздействие М-КСФ дает возможность макрофагам выживать in vitro и размножаться внутри повреждений. И наоборот, воспалительные цитокины, такие, как интерферон-у, активируют макрофаги, которые при определенных обстоятельствах вызывают у них запрограммированную смерть клетки (апоптоз). Если это происходит in vivo, макрофаги могут попасть в некротическое ядро, что является характерной особенностью для запущенной формы атеросклероза (рис. 4).
Первоначально предполагалось, что при распространении атеросклеротических отложений могут пролиферировать только гладкомышечные клетки. Однако репликация моноцитобразованных макрофагов и Т-клеток, вероятнее всего, имеет такое же значение [49]. Способность макрофагов продуцировать цитоки-ны, протеолитические ферменты и факторы роста может оказаться критической при определении роли этих клеток при повреждении и репликации, которая наступает с дальнейшим атеросклеротическим отложением (см. рис. 3).
Активированные макрофаги выделяют гистосов-местимые антигены класса II, такие, как HLA — DR, которые преобразуют их в антигены к Т-лим-фоцитам [45]. Таким образом, клеточно-регуляторные иммунные ответы могут быть вовлечены в ате-рогенез, так как CD4 и CD8 Т-клетки присутствуют в отложениях на всех этапах процесса [20]. Т-клет-ки активируются в тот период, когда они присоединяют преобразованный и представленный макрофагами антиген, усиливают воспалительные реакции [20]. Гладкомышечные клетки в атеросклеротических отложениях, на поверхности которых имеются молекулы класса II HLA, предположительно образованные под действием интерферона-у, также могут являться антигенами по отношению к Т-клет-кам [20]. Антиген может быть подвержен окислению ЛПНП [62], который может быть продуцирован макрофагами. «Хит протеин 60» (heat protein 60) может также привести к аутоиммунному ответу. Этот и другие «хит протеины» выполняют различные функции, включая сбор, внутриклеточный транспорт, распад белков и предотвращение их денатурации. Количество этих протеинов может увеличиваться на эндотелиальных клетках, и они могут участвовать в иммунных ответах [72].
Иммунорегуляторная молекула, лиганд CD40 [22], может вырабатываться макрофагами, Т-клетками, эндотелием и гладкой мускулатурой в атеросклеротических отложениях in vivo, а ее рецептор CD40 выра-
батывается на тех же самых клетках. И молекула, и рецептор подвергаются повышенной регуляции в атеросклеротических повреждениях, тем самым обеспечивая дальнейшую иммунную активацию в атеросклеротических поражениях [32]. Более того, лиганд CD40 вызывает выделение ИЛ-1 р посредством сосудистых клеток, потенциально увеличивая воспалительную реакцию [54]. Ингибирование CD40 при помощи блокирующих антител снижает формирование атеросклеротических отложений у мышей с дефицитом апо-липопротеина Е [33].
Тромбоциты. Адгезия тромбоцитов и пристеночный тромбоз выявляются повсеместно при образовании атеросклеротических отложений у животных и людей (см. рис. 3) [24]. Тромбоциты могут присоединяться к эндотелию с функциональными нарушениями, выделять коллаген и способствовать агрегации макрофагов. При активации тромбоциты выделяют гранулы, содержащие цитокины и факторы роста. Наряду с тромбином они могут способствовать миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и моноцитов [4]. Активация тромбоцитов приводит к образованию свободной арахидоновой кислоты, которая может трансформироваться в простагландины, такие, как тром-боксан А2 (является одним из сильных сосудосуживающих средств) и тромбоцитагрегирующее вещество, или в лейкотриены (они могут увеличивать воспалительную реакцию).
Разрыв бляшки или тромбоз представляют собой значительные осложнения запущенных атеросклеротических отложений, что приводит к нестабильным коронарным синдромам или развитию инфаркта миокарда [24] (рис. 5).
Тромбоциты играют важную роль при сохранении сосудистой целостности и при защите от спонтанного кровотечения, активно участвуя в процессах тромбо-образования. Важным компонентом тромбоцитов является гликопротеин ПЬ/Ша-рецептор, который принадлежит к семейству интегринрецепторов адгезионных молекул. Он появляется на поверхности тромбоцитов во время активации тромбоцитов и в период образования тромба. Данные рецепторы выполняют важную гемостатическую функцию, а их антагонисты предотвращают образование тромба у пациентов с инфарктом миокарда [2].
Нестабильность и разрыв бляшки. Хронические воспалительные реакции часто связаны со специфическими типами повреждающих или гранулемостимулирующих агентов. У большинства пациентов инфаркт миокарда развивается в результате эрозии или шероховатого истончения и разрыва фиброзной капсулы, часто у края бляшки, куда поступают макрофаги, накапливаются и активируются и где может произойти апоптоз [12, 27]. Деградация фиброзной капсулы может быть следствием выработки металлопротеиназ, таких, как коллагеназа, эластаза и стромелизина (см. рис. 5). Активированные Т-клетки могут вызвать стимуляцию выработки ме-
таллопротеиназ посредством макрофагов в повреждениях, которые содействуют нестабильности бляшки и в дальнейшем приводят к иммунному ответу. Эти изменения могут также сопровождаться выработкой прокоагулянта тканевого и других гемостати-ческих факторов [32], в дальнейшем увеличивая вероятность развития тромбоза.
Стабильные тяжелые формы атеросклеротического отложения обычно обладают однородными, плотными фиброзными капсулами. Потенциально опасные бляшки чаще всего являются неокклюзионными и тем самым вызывают определенные затруднения при ангиографической диагностике. При аутопсии активное воспаление явно выражается в накоплении макрофагов на участках разрыва бляшки [32]. Накопление макрофагов может быть связано с повышенными концентрациями как фибриногена, так и С-реактивного белка в плазме [67]. Существует предположение, что эти два маркера воспаления являются ранними признаками атеросклероза. Разрыв бляшки и тромбоз могут являться причинами 50 % случаев коронарных синдромов и инфарктов миокарда [11].
Новые аспекты развития и прогрессирования
атеросклероза
Гладкие миоциты. Важную роль в пролиферативных и мигрирующих реакциях, приводящих к развитию атеросклеротических поражений на различных участках артериального русла, играет эмбриональное происхождение гладких миоцитов, входящих в состав артерии различной локализации. У некоторых позвоночных гладкие миоциты в верхнем отделе грудной аорты образуются из нейроэктодермального листка, в брюшной аорте — из мезенхимального [65]. (Хотя у людей это и не было выявлено). Гладкие миоциты коронарных артерий берут свое начало из третьего листка внутрисердечной мезенхимы. Различное происхождение гладких мышц наводит на мысль, что в различных частях артериального дерева они могут по-разному реагировать на стимулы, которые вызывают атеросклеротические поражения на каждом из этих участков.
Различия в происхождении гладких миоцитов заставляют задуматься: реагируют ли эти клетки, в зависимости от происхождения, по-разному на различные цитокины, митогены, хемотаксисные факторы или внеклеточные матриксы [7]. Существует ли селекция какого-то определенного происхождения, основанного на клеточных реакциях, на эти различные вещества? Помогает ли происхождение клетки объяснить, почему атеросклеротические поражения в периферических артериях отличаются от поражений в каротидных и коронарных?
Роль матрикса. Гладкие миоциты в медии артерий, так же, как и в атеросклеротических поражениях, окружены различными типами соединительной ткани. Матрикс в медии состоит главным образом из типа I и III фибриллярного коллагена, в то время как
в атеросклеротических поражениях — в основном из протеогликанов, смешанных со свободно рассредоточенными коллагеновыми волокнами.
Культивированные человеческие артериальные гладкие миоциты размещаются на коллагене в фибриллярной форме. Коллаген ингибирует клеточную пролиферацию посредством повышенной регуляции специфических ингибиторов клеточного цикла. In vivo разрешение и миграция коллагена (при помощи кол-лагеназы) позволяет гладким миоцитам реагировать на митогенетические стимулы и воспроизводиться, что происходит при культивации на нефибриллярном мономерном коллагене. Другие матриксные молекулы, такие, как фибронектин и гепаринсульфат, могут быть вовлечены в процесс, так как они ингибируют клеточный цикл и клеточно-матриксные взаимодействия. Это приводит к выработке хемокинов макрофагами [35, 71]. Если бы эти взаимодействия имели место в артериях, то они смогли бы значительно повлиять на воспалительную и фибропролиферативную реакцию. Таким образом, матрикс, окружающий клетки, не является нейтральным, и может определять, остаются ли клетки неподвижными или они размножаются в ответ на факторы роста.
Заключение
Клетки могут вырабатывать различные виды генов и поэтому различаются фенотипически, в зависимости от своей среды. Для определения ДНК разработаны новые методики, могущие предоставить огромное количество сведений о том, какие гены вырабатываются и в каких случаях, а также какую они несут информацию, которая должна помочь разгадать комплексную природу атерогенеза [46, 55]. Поскольку атеросклероз — мультигенное заболевание, понимание механизма формирования генотипа может помочь объяснить различия в восприимчивости к агентам, вызывающим заболевание. Более того, особенности генотипа могут влиять на атеросклеротические поражения у разных людей и при различной локализации. Это поможет пролить свет на генетические различия в восприимчивости лечения и реакции на него.
Достижения в молекулярной генетике сделали возможным удалять или вставлять участки генов и определять их роль в заболевании [9]. Многочисленные модели на животных оказались полезными при изучении генетики атеросклероза.
Гиперхолестеринемия является важным фактором атерогенеза примерно у 50 % пациентов с сердечнососудистым заболеванием [6], необходимо принимать во внимание и другие известные факторы риска. Атеросклероз, безусловно, представляет собой воспалительное заболевание и не является простым следствием накопления липидов. Если представится возможным выборочно нейтрализовать компоненты воспаления в артериях и сохранить факторы защиты, то станет реальным создание новых средств диагностики и лечения атеросклероза у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией.
Список литературы
1. Моисеев В. С. Атеросклероз / В. С. Моисеев, А. В. Сумароков // Болезни сердца: руководство для врачей. — М.: Универсум паблишинг, 200і. — С. 8—28.
2. Badimon J. J., Meyer B., Feigen L. P. et al. // Eur. J. Clin. Invest. — і 997. — Vol. 27. — P. 568—574.
3. Bethesda M. // NIH publication. — і99З. — Vol. 9З.
— P. З095.
4. Bombeli T., Schwartz B. R., Harlan J. M. // J. Exp. Med. — і 998. — Vol. і 87. — P. З29—ЗЗ9.
5. Boring L., Gosling J., Chensue S. W. et al. // J. Clin. Invest. — і 997. — Vol. і00. — P. 2552—256і.
6. Braunwald E. // Nat. Med. — і 997. — Vol. З. — P. 600—60і.
7. Chamley-Campbell J. H, Campbell G. R., Ross R. // J. Cell. Biol. — і 981. — Vol. 89. — P. З79—З8З.
8. Chang M. Y., Sasahara M., Chait A. et al. // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. — і 995. — Vol. і 5. — P. і6Зі — і640.
9. Chien K. R. // J. Clin. Invest. — і996. — Vol. 97. — P. 90і —909.
10. Danesh J., Collins R., Peto R. // Lancet . — і997.
— Vol. З50. — P. 4З0—4З6.
11. Falk E., Shah P. K., Fuster V. // Philadelphia: Lippincott-Raven. — і 996. — Vol. 2. — P. 492—5 і 0.
12. Fuster V. // Circulation. — і994. — Vol. 90. — P. 2і26—2і46.
13. Garlanda C., Dejana E. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — і997. — Vol. і7. — P. і і9З— і202.
14. Giachelli C. M., Lombardi D., Johnson R. J. et al. / / Am. J. Pathol. — і 998. — Vol. і 52. — P. З5З—З58.
15. Gibbons G. H., Prratt R.E., Dzau V. J. // J. Clin. Invest. — і992. — Vol. 90. — P. 456—46і.
16. Glagov S., Weisenberg E., Zarins C. K. et al. //
N. Engl. J. Med. — і987. — Vol. Зі6. — P. іЗ7і — іЗ75.
17. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. et al. //
Circulation. — і 997. — Vol. 96. — P. 404—407.
18. Hajjar D. P., Haberland M. E. // J. Biol. Chem. — і997. — Vol. 272. — P. 22975—22978.
19. Han J., Hajjar D. P., Febbraio M. et al. // Jbid. — і997. — Vol. 272. — P. 2і654—2і659.
20. Hansson G. K., Jonasson L., Seifert P. S. et al. // Arteriosclerosis. — і 989. — Vol. 9. — P. 567—578.
21. Herren B., Raines E. W., Ross R. // FASEB J. — і997. — Vol. і і. — P. і7З— і80.
22. Hollenbaugh D., Mischel-Petty N., Edwards C. P. et al. // J. Exp. Med. — і 995. — Vol. і82. — P. ЗЗ—40.
23. Hwang S. J., Ballantyne C. M., Sharrett A. R. et al. // Circulation. — і 997. — Vol. 96. — P. 42 і 9—4225.
24. Idem // Nature. — і99З. — Vol. З62. — P. 80і —809.
25. Jackson L. A., Campbell L. A., Schmidt R. A. et al.
// Am. J. Pathol. — і997. — Vol. і50. — P. і785—і790.
26. Khoo J. C., Miller E., McLoughlin P. et al. //
Arteriosclerosis. — і 998. — Vol. 8. — P. З48—З58.
27. Lee R. T., Libby P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — і 997. — Vol. і7. — P. і 859— і 867.
28. Leonard E. J., Yoshimura T. // Immunol. Today. — і990. — Vol. і і. — P. 97— і01.
29. Libby P., Egan D., Skarlatos S. // Circulation. — і997. — Vol. 96. — P. 4095—4і0З.
30. Libby P., Ross R. // In: Fuster V., Ross R., Topol E. J., eds. Atherosclerosis and coronary artery disease — Philadelphia: Lippincott-Raven. — і996. — Vol. і. — і996.
— P. 585—594.
31. Lin M. C., Almus-Jacobs F., Chen H. H. et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99. — P. 737—744.
32. Mach F., Schonbeck U., Bonnefoy J. Y. et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 396—399.
33. Mach F., Schцnbeck U., Sukhova G. K. et al. // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 200—203.
34. Melnick J. L., Adam E., Debakey M. E. // Eur. Heart. J. — 1993. — Vol. 14. — Suppl. K — P. 30—38.
35. Mercurius K. O., Morla A. O. // Circ. Res. — 1998.
— Vol. 82. — P. 548—556.
36. Mondy J. S., Lindner V., Miyashiro J. K. et al. // Jbid. — 1997. — Vol. 81. — P. 320—327.
37. Morel D. W., Hessler J. R., Chisholm G. M. // J. lipid res. — 1983. — Vol. 24. — P. 1070—1076.
38. Mudd S. H., Skovby F., Levy H. L. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 1985. — Vol.37. — P. 1—31.
39. Nagel T., Resnick N., Atkinson W. J. et al. // J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 94. — P. 885—891.
40. Nakashima Y., Raines E. W., Plump A. S. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 842—851.
41. Nicholson A. C., Hajjar D. P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 339—348.
42. Nunes G. L., Robinson K., Kalynych A. et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 3593—3601.
43. Omenn G. S., Beresford S. A. A., Motulsky A. G. // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 421—424.
44. Pelkama T., Matikainen S., Hurme M. // FEBS Lett. — 1993. — Vol. 319. — P. 100—104.
45. Raines E. W., Rosenfeld M. E., Ross R. // In: Fus-ter V., Ross R., Topol E. J., eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. — Philadelphia: Lippincott-Raven. — 1996.
— Vol. 1. — P. 539—555.
46. Ramsay G. // Nat. Biotechnol. — 1998. — Vol. 16.
— P. 40—44.
47. Resnick N., Collins T., Atkinson W. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1993. — Vol. 90. — P. 4591 — 4595.
48. Rimm E. B., Stampfer M. J., Ascherio A. et al. // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 1450—1456.
49. Rosenfeld M. E., Ross R. // Arteriosclerosis. — 1990.
— Vol. 10. — P. 680—687.
50. Ross R., Glomset J. A. // Science. — 1973. — Vol. 180. — P. 1332—1339.
51. Ross R. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 314.
— P. 488—500.
52. Sasahara M., Raines E. W., Chait A. et al. // J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 94. — P. 155—164.
53. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group // Lancet. — 1994. — Vol. — 344. — P. 1383—1389.
54. Schonbeck U., Mach F., Bonnefoy J. Y. et al. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 19569—19574.
55. Shalon D., Smith S. J., Brown P. O. // Genome. Res. — 1996. — Vol. 6. — P. 639—645.
56. Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I. et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 1301 — 1307.
57. Simionescu N., Vasile E., Lupu F. et al. // Am. J. Pathol. — 1986. — Vol. 123. — P 109—125.
58. Springer T. A., Cybulsky M. I. // In: Fuster V., Ross R., Topol E. J., eds. Atherosclerosis and coronary artery disease.
— Philadelphia: Lippincott- Raven, 1 996. — Vol. 1 . — P. 511—538.
59. Stary H. C., Chandler A. B., Glagov S. et al. // Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 2462—2478.
60. Stary H. C. // In: Fuster V., Ross R., Topol E. J., eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. — Vol. 1. — P. 463—474.
61. Steinberg D. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272.
— P. 20963—20966.
62. Stemme S., Faber B., Holm J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1995. — Vol. 92. — P. 3893—3897.
63. Swei A., Lacy F., DeLano F. A. et al. // Hypertension.
— 1997. — Vol. 30. — P. 1628—1633.
64. Thom D. H., Wang S. P., Grayston J. T. et al. // Arterioscler. Thromb. — 1991. — Vol. 11. — P. 547—551.
65. Topouzis S., Majesky M. W. // Dev. Biol. — 1996.
— Vol. 178. — P. 430—345.
66. Tormey V. J., Faul J., Leonard C. et al. // Immunology.
— 1997. — Vol. 90. — P. 463—469.
67. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A. et al. // Circulation.
— 1997. — Vol. 96. — P. 4204—4210.
68. Van der Wal A. C., Das P. K., Bentz van de Berg D. et al. // Lab. Invest. — 1989. — Vol. 61. — P. 166—170.
69. Vanhoutte P. M., Boulanger C. M. // Hypertens. Res.
— 1995. — Vol. 18. — P. 87—98.
70. Verhoef P., StampferM. J. // Nutr. Rev. — 1995. — Vol. 53. — P. 283—288.
71. Wesley R. B. II, Meng X., Godin D. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 432—440.
72. Wick G., Romen M., Amberger A. // FASEB J. — 1997. — Vol. 11. — P. 1 199—1207.
73. Yla-Herttuala S., Palinsku W., Rosenfeld M. E. et al. // J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 84. — P. 1086—1095.
NEW OPINIONS ON ATHEROSCLEROSIS DEVELOMENT MECHANISM
V. М. ^valiam, V. A. Popov, S. I. Martyushov
Northern State Medical University, Arkhangelsk
In the article, the data from literature and the results of original research are given that were dedicated to the modern idea of the mechanism of atherosclerosis development. The reasons of endothelium dysfunction and inflammatory phenomena as a trigger mechanism of atherogenesis were considered. And on the whole, atherosclerosis is considered as an inflammatory disease.
Key words: atherosclerosis, atherogenesis, inflammation.
