CC BY
122
Терапия тяжелой бронхиальной астмы
Новые возможности терапии тяжелой
о * о
неконтролируемой бронхиальной астмы
^ Р.С. Фассахов
Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии
Ксолар (омализумаб) — принципиально новое лекарственное средство для лечения больных атопической бронхиальной астмой (БА). Препарат представляет собой генноинженерный продукт, состоящий из молекулы человеческого иммуноглобулина О (^О) (95% молекулы), в РаЬ-фрагмент которой “вставлен” участок молекулы мышиного моноклонального антитела против ^-фрагмента 1§Е (5% молекулы). За счет этого участка препарат связывается с молекулой 1§Е.
Каков механизм действия омализумаба (Ксолара)?
Известно, что у больных атопической формой БА в ответ на самые различные аллергены (продукты жизнедеятельности клещей домашней пыли, компоненты слюны и эпидермиса домашних животных, пыльцы различных видов растений, спор плесневых грибов и т.д.) вырабатываются так называемые реагиновые антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса Е. Молекула 1§Е, как и молекулы ^ других классов, состоит из БаЬ-фрагмента и Бо-фрагмента. Отличительной особенностью 1§Е является способность прикрепляться своим ^-фрагментом к рецепторам для этого фрагмента на клетках-мишенях, прежде всего, тучных клетках соединительной ткани.
При повторном контакте сенсибилизированного организма с причинным аллергеном происходит активация клеток-мишеней вследствие взаимодействия аллергена с фиксированными на клетках-мишенях ^Е. Это запускает высвобождение преформирован-ных (гистамин) и образование новых (лейко-триены, простагландины) медиаторов, что приводит к формированию воспаления в воздухоносных путях, бронхиальной гиперреак-
тивности и обструкции бронхов с развитием клинических симптомов БА.
Таким образом, 1§Е служит ключевым звеном в запуске патологического процесса при атопической БА. Исходя из этого именно 1§Е должен являться основной мишенью для терапевтического воздействия при атопических заболеваниях, в том числе при атопической БА.
Терапевтический эффект омализумаба основан на том, что он связывается с Бо-фраг-ментами циркулирующих в крови больного ^Е, тем самым делая невозможным фиксацию ^Е на мембранах клеток-мишеней. В итоге уменьшается количество связанных с клетками 1§Е, что приводит к уменьшению (вплоть до полной блокады) высвобождения медиаторов при контакте с аллергеном, а следовательно, к подавлению воспаления и снижению выраженности связанных с ним клинических симптомов БА.
Какова эффективность терапии препаратом Ксолар?
Эффективность Ксолара изучалась в многочисленных клинических исследованиях. Во всех исследованиях Ксолар добавляли к уже проводимой терапии, сравнивая или с плацебо, или с предшествующей терапией (в открытых исследованиях). Критериями эффективности терапии служили: выраженность клинических симптомов БА, количество обострений БА, потребность в ингаляционных глюкокортикостероидах (ИГКС), использование бронхолитиков короткого действия для купирования приступов, показатели функции внешнего дыхания, параметры безопасности и переносимости лечения, качество жизни.
Количество обострений БА при применении Ксолара снизилось в среднем на 38%, количество обращений за неотложной помо-
---------------------Лечебное дело 4.2007
Врачу первичного звена
щью — на 47% по сравнению с контролем. Снижение количества обострений привело к существенному (на 43%) уменьшению потребности в использовании системных глюкокортикостероидов (СГКС) среди пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с группой плацебо.
Терапия омализумабом (Ксоларом) эффективно (на 34,9%) снижала количество обострений и среди больных стероидозависимой БА, постоянно получавших СГКС. Ома-лизумаб также существенно уменьшал число обращений за неотложной помощью у этой категории больных.
Известно, что при проведении большинства клинических исследований используются строгие критерии отбора больных, что делает эти выборки отличающимися от состава пациентов в реальной клинической практике. J. Ayres et al. провели многоцентровое рандомизированное открытое исследование, в которое были включены 312 больных с плохо контролируемой БА. Об отсутствии должного контроля свидетельствовала госпитализация по поводу обострения БА или курс СГКС в течение предшествующего года, несмотря на базисное лечение, соответствующее 3-й или 4-й ступени согласно рекомендациям GINA. Эта терапия включала прием высоких доз ИГКС в комбинации с Р2-агонистами длительного действия (ДД) или использование СГКС (у 21% пациентов). Больные были разделены на 2 группы, в одной из которых больные в течение 1 года дополнительно к наилучшему стандартному лечению получали омализумаб (Ксолар), а в другой продолжали получать стандартную терапию. При сравнении результатов было показано, что назначение омализумаба в дополнение к стандартной терапии снижает количество обострений БА на 49,6% по сравнению с группой контроля. В группе Ксолара отмечено также достоверное улучшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) - 2,48 л по сравнению с 2,28 л в контрольной группе — и более выраженное уменьшение симптомов БА (на 6,5 и 0,7 балла соответственно). Пользовались бронхолитиками короткого действия реже 1 раза в неделю 41,4% больных из группы, получавшей Ксолар, по сравнению с 20,7% в контрольной группе.
Проведенные исследования продемонстрировали, что добавление Ксолара к стандартной терапии достоверно снижает частоту клинически значимых обострений БА и обращений за экстренной помощью. При этом на эффективность омализумаба не влиял ни возраст больных, ни регулярный прием СГКС. При применении Ксолара удалось достичь полного контроля или значительного улучшения симптомов у больных тяжелой перси-стирующей БА, что позволило рекомендовать омализумаб в качестве дополнительной терапии для пациентов, не достигающих контроля БА, несмотря на применение высоких доз ИГКС и Р2-агонистов ДД.
Последнее положение было подтверждено в исследовании INNОVATE (INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment), в которое включались больные атопической БА в возрасте от 12 до 75 лет. Критериями включения были: ОФВ1 40—80% от должного; сохраняющиеся симптомы БА, несмотря на прием высоких доз ИГКС (>1000 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат) и Р2-аго-нистов ДД; не менее 2 обострений, потребовавших назначения СГКС, госпитализации или обращения за неотложной помощью в течение последнего года (либо тяжелое обострение, определяемое согласно GINA как сопровождающееся снижением ОФВ1 <60% от должного и требующее назначения СГКС).
Омализумаб или плацебо добавляли к предшествующей терапии. В качестве основных параметров эффективности были приняты количество тяжелых обострений и общее количество обращений за неотложной помощью (включая госпитализации, вызовы “скорой помощи” и незапланированные визиты к врачу).
Средний ОФВ1 составил у участников исследования 61% от должного. По критериям GINA к группе высокого риска смерти от БА относились 67% больных. В течение последнего года у каждого больного было зафиксировано хотя бы одно тяжелое обострение БА и не менее 2 клинически значимых обострений БА, а также >5 незапланированных визитов к врачу, что стало причиной отсутствия в школе или на работе на протяжении в среднем 31 дня.
Исходный уровень в плазме крови, МЕ / мл >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 Масса тела, кг >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
>30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300
>200-300 150 150 225 300 300
>300-400 225 225 300 Назначается каждые 2 нед (см. табл. 2)
>400-500 225 300
>500-600 300 300
>600-700 300
Таблица 2. Определение дозы Ксолара (мг) для подкожного введения каждые 2 нед
Исходный уровень в плазме крови, МЕ / мл >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 Масса тела, кг >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
>30-100
>100-200
>200-300
>300-400
>400-500
>500-600
>600-700
Назначается каждые 4 нед (см. табл. 1)
225
225
225
225
225 225 225 300 300
225 225 300 300 375 375
225 300 300 375 Не назначается
225 300 375
Врачу первичного звена
Назначение омализумаба в течение 28 нед привело к уменьшению количества тяжелых обострений в 2 раза по сравнению с группой, получавшей плацебо. Общее количество обращений за неотложной помощью в группе пациентов, получавших терапию Ксоларом, снизилось по сравнению с группой плацебо на 44%.
Кому показано назначение препарата Ксолар?
В ЕС омализумаб назначают в дополнение к предшествующей терапии ступени 5 по США-2006 (комбинация высоких доз ИГКС и Р2-агониста ДД) больным с тяжелой персис-тирующей атопической БА, у которых доказана сенсибилизация к круглогодичным аллергенам, снижены функциональные показатели (ОФВ1 <80% от должного), а также документально подтверждены тяжелые обострения БА, несмотря на терапию.
Согласно российской инструкции по применению Ксолар показан пациентам 12 лет и старше для лечения персистирующей атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС.
Единственным предиктором ответа на терапию омализумабом служит уровень общего 1§Е: низкий исходный уровень 1§Е (менее 76 МЕ/мл) ассоциирован с незначительным терапевтическим эффектом. Однако предсказать терапевтическую эффективность омали-зумаба у конкретного больного, основываясь на исходных характеристиках, практически невозможно. В связи с этим рекомендуется оценивать ответ на терапию омализумабом, по крайней мере, через 12 нед лечения, а окончательное решение о наличии положительного эффекта и о продолжении терапии принимается врачом в случае значительного улучшения контроля БА.
Как рассчитывают дозу препарата Ксолар?
Ксолар вводят подкожно. Дозу и частоту введения препарата определяют на основании исходной (измеренной до начала лечения) концентрации 1§Е в плазме крови, а также массы тела пациента. Рекомендуемая доза
Ксолара составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед (табл. 1 и 2). Ксолар не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона рекомендуемых значений в таблицах по дозированию.
Рекомендуемая литература
Ayres J.G., Higgins B., Chilvers E.R. et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe) allergic asthma // Allergy. 2004. V. 59. P. 701-708.
Beck L.A., Marcotte G.V., MacGlashan D. et al. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fc-epsilon RI expression and function // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. № 3. P. 527-530. Boulet L.-P., Chapman K.R., Cote J. et al. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1835-1840. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N. et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma // Allergy. 2005. V. 60. № 3. P. 302-308.
Bousquet J., Rabe K., Humbert M. et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma // Respir. Med. 2007. V. 101. № 7. P. 1483-1482.
Buhl R., Soler M., Matz J. et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe asthma // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P. 73-78.
Busse W., Corren J., Lanier B.Q. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 184-190. Busse W.W. Anti-immunoglobulin E (omalizumab) therapy in allergic asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care. 2001. V. 164. P. S12-17.
Chang T.W. The pharmacological basis of anti-IgE therapy // Nat. Biotechnol. 2000. V. 18. P. 157-162. EU summary of product characteristics (SmPC) for omalizumab. Available at: www.emea.eu.int/ humandocs/PDFs/EPAR/Xolair/H-606-PI-en.pdf Holgate S.T., Djukanovic R., Casale T., Bousquet J. Anti-immunoglobulin E treatment with omalizumab in allergic diseases: an update on anti-inflammatory activity and clinical efficacy // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. № 4. P. 408-416.
Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with
Терапия тяжелой бронхиальной астмы
severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE // Allergy. 2005. V. 60. P. 309-316.
Maykut R., Massanari M., Zeldin R. et al. In moderate-severe asthma, omalizumab reduced the need for rescue systemic steroid bursts and improved ratings of treatment effectiveness: a pooled analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. № 2. P. S10, 39 (abstract).
Noga O., Hanf G., Kunkel G. Immunological and clinical changes in allergic asthmatics following treatment with omalizumab // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. V. 131. P. 46-52.
Prussin C., Griffith D.T., Boesel K.M. et al. Omalizu-mab treatment downregulates dendritic cell FcepsilonRI expression // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 1147-1154.
Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. P. 254-261.
Walker S., Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 19. № 2. CD003559.
Holgate S.T., Chuchalin A., Herbert J. et al. Efficacy and safety a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 632-638.
Книги Издательского дома “Атмосфера”
Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. и доп.
В новом издании клинических рекомендаций рассматриваются вопросы определения, классификации, патогенеза, функциональной и лучевой диагностики, дифференциальной диагностики и лечения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) с учетом научных достижений последних лет и изменений в понимании этих проблем за годы, прошедшие после выпуска первого издания (2003 г.). Особое внимание уделено современным подходам в лечении стабильного течения ХОБЛ и ее обострений. 240 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
