CC BY
195
Аф 7universum.com
UNIVERSUM:
МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
НОВЫЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ГОРМОНЫ: ГРЕЛИН
(обзор литературы)
Волков Владимир Петрович
канд. мед. наук, рецензент НП СибАК,
РФ, г. Тверь Е-mail: _ patowolf@yandex. ru
NEW PANCREATIC HORMONES: GHRELIN (review of literature)
Volkov Vladimir
candidate of medical sciences, Reviewer of Non-Commercial Partnership "Siberian Association of Advisers"
Russia, Tver
АННОТАЦИЯ
Грелин — многофункциональный пептидный гормон, секретируется s-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Его биологические эффекты можно разделить на внутри- и внепанкреатические. Все они являются следствием паракринного, гормонального и центрального действия грелина.
ABSTRACT
Ghrelin — a multipurpose peptide hormone is secreted from the s-cells of Langergans's islands of a pancreas. Its biological effects can be shared on inside- and extra pancreatic. All of them are a consequence of рагасгте, hormonal and central action of a ghrelin.
Ключевые слова: грелин, физиологическое действие.
Волков В.П. Новые панкреатические гормоны: грелин (обзор литературы) // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2014. № 12 (13) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1797
Keywords: ghrelin, physiological action.
Сравнительно недавно, в конце 1999 года, M. Kojima с сотрудниками [43] выделили из стенки желудка крысы новый, состоящий из 28 аминокислот полипептидный гормон, названный авторами открытия грелином.
Вскоре после этого N. Wiernp с соавторами (2002) [86], используя метод гибридизации на месте и иммуноцитохимию, обнаружили своеобразные клетки в островках Лангерганса (ОЛ) поджелудочной железы человека, секретирующие грелин, которые получили название s-клетки. Эта популяция инсулоцитов у взрослых составляет всего 1 % клеточной массы ОЛ (в среднем по 3—5 s-клеток в каждом ОЛ), локализуясь, главным образом, по его периферии [4; 15; 48; 86; 89; 93].
За прошедшие со дня открытия грелина 15 лет этот гормон стал предметом многочисленных исследований. Поэтому число публикаций, посвящённых грелину, весьма обширно.
В настоящее время известно, что указанный полипептид синтезируется не только эндокринными клетками желудка и ОЛ, но также в тонком кишечнике, гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, почках, яичках, плаценте, желчном пузыре [2; 6; 13; 27; 36; 40; 45; 46; 52—54; 66; 68; 72; 77; 83; 84; 88]. Причём в ОЛ человека иммуногистохимически выявлено присутствие грелина не только в s-клетках, но также в некотором количестве в а- [45] и Р-клетках [27] .
Первоначально роль грелина сводили только к усилению секреции СТГ и стимуляции аппетита [35; 43]. Действительно, грелин является мощным орексигенным гормоном [11; 67; 87; 91]. Однако оказалось, что он также обладает широким спектром физиологического действия [16; 19; 30; 53; 68; 72; 84]. Его рецепторы имеются в разных органах и тканях: в мозге, гипоталамусе, гипофизе, пищеводе, эндотелии, гладкомышечных волокнах сосудов, в кишечнике, почках, печени, костях, эндометрии, плаценте, яичках, миокарде;
особенно много их в жировой ткани и в ОЛ [6; 21; 46; 54; 55; 83; 88], в частности на Р-клетках [21].
Грелин стимулирует секрецию гипофизом не только соматотропина [2; 35], но и пролактина, и адренокортикотропина, а также кортизола надпочечниками [1; 24; 51]. Он усиливает анаболизм, участвует в регуляции роста и, что главное, в поддержании гомеостаза [14]. Этот гормон является регулятором энергетического, углеводного и жирового обмена, а также пищевого поведения [2; 11; 19; 30; 35; 37; 53; 60; 67; 71; 72; 85; 87; 91]. Роль грелина в связи с эндокринным контролем энергетического баланса и роста реализуется через влияние на функции желудочно-кишечного
тракта [11; 57; 83; 91], ингибирование секреции лептина [42; 94], инсулина и панкреатического соматостатина [15; 21; 25; 31; 44; 61; 80; 81]. Указанный полипептид снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения, стимулируя липогенез и тормозя липолиз, а также вызывает гипергликемию [53; 72], что позволяет относить его к диабетогенным гормонам [6; 53]. Влияние грелина на развитие гипергликемии может осуществляться и косвенным путём через повышение под его воздействием выброса катехоламинов [19; 55; 83] и кортикостероидов [51; 77; 83].
Грелин является мощным стимулятором желудочной секреции и моторики органов пищеварительной системы [5; 47; 49; 50; 68; 83], в том числе желчного пузыря, что предохраняет от застоя желчи [70]. Достаточно известна необходимость этого гормона для реализации репродуктивной функции [3; 33; 85].
Недавно открыто свойство грелина тормозить апоптоз кардиомиоцитов, обнаружены его кардиопротекторное влияние против ишемии миокарда и вазодилатирующий эффект, а также участие в регуляции гемодинамики и артериального давления [6; 12; 20; 32; 55; 56; 64; 65; 68; 72; 75; 76; 84; 92]. Гормон снижает проявления эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом путем увеличения биодоступность оксида азота [41; 72].
Грелин оказывает мощное противовоспалительное действие, непосредственно влияя на клетки иммунной системы [6; 42; 72], усиливая синтез антивоспалительных цитокинов и блокируя продукцию провоспалительных [26; 28; 42]. Есть сообщения об антиоксидантном эффекте этого полипептида [9].
Наконец, грелин повышает допамин- и холинергическую активность головного мозга, является регулятором способности к обучению, влияет на память, когнитивные функции, процессы сна и бодрствования, защищает от беспокойства и депрессии [1; 6]. Кроме того, гормон обладает
нейропротективными свойствами, в частности, в отношении допаминовых нейронов, предотвращая потери допамина в головном мозге [6; 94].
Учитывая широкий спектр биологических эффектов грелина, его обнаружение открыло много новых перспектив для дальнейших нейроэндокринных, метаболических и кардиоваскулярных исследований с целью возможного клинического применения указанного гормона [16].
Как уже отмечалось, грелин модулирует выработку инсулина [68; 84]. Большинство исследователей считают, что грелин её ингибирует [15— 17; 21; 23; 25; 31; 44; 61; 80—82]. Однако имеется и прямо противоположное мнение [7; 8; 12; 15; 34; 45]. Компромиссную идею высказывают А. Salehi с соавторами (2004) [22], которые считают, что низкие концентрации грелина подавляют синтез инсулина, а высокие, напротив, стимулируют. Новейшие исследования S. Park с сотрудниками (2012) [73] показали важное значение соотношения уровней грелина и соматостатина, влияющего тем или иным образом на конечный эффект в отношении секреции инсулина.
Заманчиво выглядит гипотеза, что одна из ролей грелина состоит в том, чтобы предотвратить возможную гипогликемию в перерывах между приёмами пищи, подавив чрезмерную неадекватную секрецию инсулина [57; 93]. Как бы то ни было, указанный полипептид, несомненно, играет определённую физиологическую роль в регуляции секреции инсулина [21]. Влияние грелина на секреторную функцию Р-клеток
осуществляется, наиболее вероятно, в пределах ОЛ с помощью паракринного механизма [53; 74; 86; 93]. Кроме того, не исключено, что в дополнение к прямому влиянию этот гормон может подавить продукцию инсулина косвенно, через своё центральное влияние на вегетативную нервную систему [57; 59; 90]. Известен также феномен, заключающийся в том, что при угнетении дифференцировки Р-клеток они заменяются грелин-продуцирующими s-клетками [38; 53].
В свою очередь, инсулин — отрицательный регулятор синтеза грелина в организме после приёма пищи, особенно богатой углеводами [18; 62; 80; 83]. Другими словами, гиперинсулинемия подавляет продукцию грелина [62]. Аналогичным действием обладает и соматостатин [63; 83].
Однако чуть отвлекаясь, следует заметить, что главным регулятором плазменного уровня грелина являются питание и метаболические факторы [72]. Концентрация грелина повышается при снижении энергетического обмена (например, при недоедании, анорексии и кахексии) [10; 57; 58; 78; 91] и уменьшается при приёме пищи, ожирении и метаболическом
синдроме [58; 69; 79].
Менее изучены эффекты грелина в отношении других гормонов ОЛ, а имеющиеся на этот счёт сведения довольно противоречивы.
Так, экспериментальные данные, полученные E.M. Egido с сотрудниками (2002) [61], свидетельствуют об угнетающем действии указанного полипептида на секрецию соматостатина и отсутствии подобного действия в отношении глюкагона. С другой стороны, описан стимулирующий эффект грелина на синтез глюкагона в эксперименте [22; 29; 39; 45], а также выработку соматостатина и панкреатического полипептида у человека [83].
Итак, полученные данные в совокупности демонстрируют
непосредственное действие грелина на ОЛ с целью регуляции выработки гормонов поджелудочной железы, в первую очередь, инсулина и глюкагона. Однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [57; 84; 93].
Таким образом, грелин является одним из гормонов островкового аппарата поджелудочной железы и характеризуется множественными эффектами биологического действия, которые можно разделить на внутри-и внепанкреатические. Все они являются следствием паракринного, гормонального и центрального действия указанного гормона.
Список литературы:
1. Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение
и перспективы применения в эндокринологии // Пробл. эндокринол. — 2006. — № 2. — С. 3—7.
2. Верин В.К., Иванов В.В. Гормоны и их эффекты: справочник. — СПб.: Фолиант, 2011. — 136 с.
3. Орлова Е.Г., Ширшев С.В. Регуляция лептином и грелином экспрессии мембранных молекул и апоптоза лимфоцитов человека при беременности // Пробл. эндокринол. — 2010. — № 3. — С. 26—30.
4. Островки Лангерганса / [Электронный ресурс]. — Режим доступа: URL: mmorpgbb.rmfoegwoeg/ (дата обращения: 12.07.2013).
5. Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии // Пробл. эндокринол. — 2005. — № 6. — С. 3—8.
6. Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Грелин и его роль в норме и патологии // Тер. арх. — 2013. — № 4. — С. 98—101.
7. Acylated and unacylated ghrelin promote proliferation and inhibit apoptosis of pancreatic P-cells and human islets: involvement of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and phosphatidyl inositol 3-Kinase/Akt signaling / R. Granata, F. Settanni,
L. Biancone [et al.] // Endocrinol. — 2007. — V. 148. — P. 512—529.
8. Adeghate E., Ponery A.S. Ghrelin stimulates insulin secretion from the pancreas of normal and diabetic rats // J. Neuroendocrinol. — 2002. — V. 14. — P. 555—560.
9. Antioxidant enzyme activity and MDA level in the rat testis following chronic administration of ghrelin / A. Kheradmand, M. Alirezaei, P. Asadian [et al.] // Androl. — 2009. — V. 41, N. 6. — P. 335—340.
10. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in mealinitiation in humans / D.E. Cummings, J.Q. Purnell, R.S. Frayo [et al.] // Diabetes. — 2001. — V. 50. — P. 1714—1719.
11. A role for ghrelin in the central regulation of feeding / M. Nakazato,
N. Murakami, Y. Date [et al.] // Nature. — 2001. — V. 409. — P. 194—198.
12. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin / F.J. van der Lely, M. Tschop, M.L. Heiman [et al.] // Endocr. Rev. —
2004. — V. 25. — P. 426—457.
13. Cellular location and hormonal regulation of ghrelin expression in rat testis /
M.L. Barreiro, F. Gaytan, J.E. Caminos [et al.] // Biol. Reprod. — 2002. — V. 67. — P. 1768—1776.
14. Circulation Ghrelin in patients undergoing elective cholecystectomy / C. Chiesa,
J.F. Osborn, L. Pacifico [et al.] // Clin. Chem. — 2005. — V. 51, N. 7. — P. 1258—1261.
15. Cummings D.E., Foster-Schubert K.E., Overduin J. Ghrelin and energy balance: focus on current controversies // Curr. Drug. Targets. — 2005. — V. 6. — P. 153—169.
16. Dezaki К. Ghrelin function in insulin release and glucose metabolism // The Ghrelin System / A. Benso, F.F. Casanueva, E. Ghigo [et al.] (eds.). — Basel: Karger, 2013. — V. 25 Endocrine Development. — P. 135—143.
17. Dezaki K., Sone H., Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis // Pharmacol. Therapeutics. — 2008. — V. 118. — P. 239—249.
18. Differential responses of circulating ghrelin to high-fat or high-carbohydrate meal in healthy women / P. Monteleone, R. Bencivenga, N. Longobardi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V. 88, N. 11. — P. 5510—5514.
19. Dimaraki E.V. Jaffe C.A. Role of endogenous ghrelin in growth hormone secretion, appetite regulation and metabolism // Rev. Endocrin. Metab. Dis. — 2006. — V. 7, N. 4. — P. 237—249.
20. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart / S. Frascarelli, S. Ghelardoni, S. Ronca-Testoni [et al.] // Bas. Res. Cardiol. — 2003. — V. 98, N. 6. — P. 401—405.
21. Effects of ghrelin and other neuropeptides (CART, MCH, Orexin A and B, and GLP-1) on the release of insulin from isolated rat islets / M. Colombo, S. Gregersen, J. Xiao [et al.] // Pancreas. — 2003. — V. 27. — P. 161—166.
22. Effects of ghrelin on insulin and glucagon secretion: a study of isolated pancreatic islets and intact mice / A. Salehi, C. Dornonville de la Cour, R. Hakanson [et al.] // Regul. Pept. — 2004. — V. 118. — P. 143—150.
23. Effects of ghrelin on the insulin and glycemic responses to glucose, arginine, or free fatty acids load in humans / F. Broglio, C. Gottero, A. Benso [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V. 88. — P. 4268—4272.
24. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormone secretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, a nonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone / E. Arvat, M. Maccario, L. Di Vito [et al.] //
J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — P. 1169—1174.
25. Endogenous ghrelin in pancreatic islets restricts insulin release by attenuating Ca2+ signaling in p-cells: implication in the glycemic control in rodents /
K. Dezaki, H. Hosoda, M. Kakei [et al.] // Diabetes. — 2004. — V. 53. — P. 3142—3151.
26. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and antiinflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct signaling pathways / T. Wasseem, M. Duxbury, H. Ito [et al.] // Surgery. — 2008. — V. 143. — P. 334—342.
27. Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors / M. Volante, E. Allia, P. Gugliotta [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 1300—1308.
28. GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human T-cells, B-cells, and neutrophils / N. Hattori, T. Saito, T. Yagyu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — P. 4284—4291.
29. Ghrelin activates neuronal constitutive nitric oxide synthase in pancreatic islet cells while inhibiting insulin release and stimulating glucagon release / S.S. Qader,
I. Lundquist, M. Ekelund [et al.] // Regul. Pept. — 2005. — V. 128. — P. 51—56.
30. Ghrelin — a hormone with multiple functions / M. Korbonits, A.P. Goldstone, M. Gueorguiev // Front. Neuroendocrinol. — 2004. — V. 25, N. 1. — P. 27—68.
31. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans / F. Broglio, E. Arvat, A. Benso [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — 5083—5086.
32. Ghrelin and desacyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/AKT / G. Baldanzi, N. Filigheddu, S. Cutrupi [et al.] // J. Cell. Biol. — 2002. — V. 159. — 1029—1037.
33. Ghrelin and its relationship to growth hormones during normal pregnancy /
J. Fuglsang, C. Skjaebaek, U. Espelund [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). —
2005. — V. 62, N. 5. — 554—559.
34. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations / H.M. Lee, G. Wang, E.W. Englander [et al.] // Endocrinol. — 2002. — V. 143. — P. 185—190.
35. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans / Y. Date, M. Kojima, H. Hosoda [et al.] // Endocrinol. — 2000. — V. 141. — P. 4255—4261.
36. Ghrelin, a novel placental-derived hormone / O. Gualillo, J. Caminos, M. Blanco [et al.] // Endocrinol. — 2001. — V. 142. — P. 788—794.
37. Ghrelin, a widespread hormone: insights into molecular and cellular regulation of its expression and mechanism of action / O. Gualillo, F. Lago, J. Gomez-Reino [et al.] // FEBS Letters. — 2003. — V. 552, N. 2—3. — P. 105—109.
38. Ghrelin cells replace insulin-producing beta cells in two mouse models of pancreas development / C.L. Prado, A.E. Pugh-Bernard, L. Elghazi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — V. 101. — P. 2924—2929.
39. Ghrelin directly stimulates glucagon secretion from pancreatic a-cells / J.C. Chuang, I. Sakata, D. Kohno [et al.] // Mol. Endocrinol. — 2011. — V. 25. — P. 1600—1611.
40. Ghrelin: discovery of the natural endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor / M. Kojima, H. Hosoda, H. Matsuo [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 12. — P. 118—122.
41. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome /
M. Tesauro, F. Schinzari, M. Iantorno [et al.] // Circulation. — 2005. — V. 112,
N. 19. — P. 2986—2992.
42. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells / V.D. Dixit, E.M. Schaffer, R.S. Pyle [et al.] // J. Clin. Invest. — 2004. — V. 114, N. 1. — P. 57—66.
43. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach /M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date [et al.] // Nature. — 1999. — V. 402. — P. 656—660.
44. Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells / N. Wierup, S. Yang, R.J. McEvilly [et al.] // J. Hystochem. Cytochem. — 2004. — V. 52, N. 3. — P. 301—310.
45. Ghrelin is present in pancreatic a-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion / Y. Date, M. Nakazato, S. Hashiguchi [et al.] // Diabetes. — 2002. — V. 51. — P. 124—129.
46. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cells / M. Murata, Y. Okimura, K. Iida [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — V. 277. — P. 5667—5674.
47. Ghrelin/motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rat / L. Trudel, C. Tomasetto, M.C. Rio [et al.] // Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2002. — V. 282. — P. G948—G952.
48. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas /
K. M. Andralojc, A. Mercalli, K.W. Nowak [et al.] // Diabetol. — 2009. — V. 52, Is. 3. — P. 486—493.
49. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats / Y. Masuda, T. Tanaka, M. Inomata [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — V. 276. — P. 905—908.
50. Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells / C. Dornonville De La Cour, E. Lindstrom, P. Norlen [et al.] // Regul. Pept. — 2004. — V. 120 — P. 23—32.
51. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans / K. Takaya, H. Ariyasu, N. Kanamoto [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — V. 85. — P. 4908—4911.
52. Ghrelin tissue distribution: comparison between gene and protein expression / S. Ghelardoni, V. Carnicelli, S. Frascarelli [et al.] // J. Endocrinol. Invest. —
2006. — V. 29, N. 2. — P. 115—121.
53. Granata R., Ghigo E. Products of the ghrelin gene, the pancreatic P-cell and the adipocyte // The Ghrelin System / A. Benso, F.F. Casanueva, E. Ghigo [et al.] (eds.). — Basel: Karger, 2013. — V. 25 Endocrine Development. — P. 144—156.
54. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues /
M. Papotti, C. Ghe, P. Cassoni [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — V. 85. — P. 3803—3807.
55. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers /
N. Nagaya, M. Kojima, M. Uematsu [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Physiol. — 2001. — V. 280, N. 5. — P. 1483—1487.
56. Hemodynamic, renal, and hormonal effects of ghrelin infusion in patients with chronic heart failure / N. Nagaya, K. Miyatake, V.J. Uematsu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — P. 5854—5859.
57. Heppner K.M., Tong J. Mechanisms in endocrinology: regulation of glucose metabolism by the ghrelin system: multiple players and multiple actions // Eur. J. Endocrinol. — 2014. — V. 171, N. 1. — P. R21— R32.
58. Hosoda H., Kojima M., Kangawa K. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance // Mol. Intervent. — 2002. — V. 2, N. 8. — P. 494—503.
59. Hyperphagic effects of brainstem ghrelin administration / L.F. Faulconbridge,
D. E. Cummings, J.M. Kaplan [et al.] // Diabetes. — 2003. — V. 52. — P. 2260—2265.
60. Impact of adiponectin and ghrelin on incident glucose intolerance and on weight change / N.R. Bennett, M.S. Boyne, R.S. Cooper [et al.] // Clin. Endocrinol. — 2009. — V. 70, N. 3. — P. 408—414.
61. Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion /
E. M. Egido, J. Rodriguez-Gallardo, R.A. Silvestre [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — V. 146, N. 2. — P. 241—244.
62. Insulin is required for prandial ghrelin suppression in humans / G. Murdolo, P. Lucidi, C.Di Loreto [et al.] // Diabetes. — 2003. — V. 52, N. 12. — P. 2923—2927.
63. Insulin regulates plasma ghrelin concentration / M.F. Saad, B. Bernaba, C.-M. Hwu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 3997—4000.
64. Isgaard J. Ghrelin and the cardiovascular system // The Ghrelin System / A. Benso, F.F. Casanueva, E. Ghigo [et al.] (eds.). — Basel: Karger, 2013. — V. 25 Endocrine Development. — P. 83—90.
65. Isgaard J., Granata R. Ghrelin in cardiovascular disease and atherogenesis // Mol. Cell. Endocrinol. — 2011. — V. 340, N. 1. — P. 59—64.
66. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin / K. Mori, A. Yoshimoto, K. Takaya [et al.] // FEBS Lett. — 2000. — V. 486, N. 3. — P. 213—216.
67. Kojima М., Kangawa К. Ghrelin discovery: a decade after // The Ghrelin System / A. Benso, F.F. Casanueva, E. Ghigo [et al.] (eds.). — Basel: Karger, 2013. — V. 25 Endocrine Development. — P. 1—4.
68. Kojima M., Kangawa K. Ghrelin: structure and function // Physiol. Rev. — 2005. — V. 85, N. 2. — P. 495—522.
69. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes / S.M. Poykko, E. Kellokoski, S. Horkko [et al.] // Diabetes. — 2003. — V. 52, N. 10. — P. 2546—2553.
70. Low serum levels of ghrelin are assosiated with gallstone disease / N. Mendes-Sanches, G. Ponciano-Rodrigues, L. Bermegjo-Martines [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2006. — V. 12, N. 19. — P. 3096—3100.
71. Meier U., Gressner A.M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and resistin // Clin. Chem. — 2004. — V. 50. — P. 1511—1525.
72. Metabolic and cardiovascular effects of ghrelin / M. Tesauro, F. Schinzari,
M. Caramanti [et al.] // Inter. J. Pept. — 2010. — V. 2010, Art. ID 864342. — 7 P. / [Электронный ресурс]. — Режим доступа: URL:
http://dx.doi.org/10.1155/2010/864342 (дата обращения: 12.10.2014).
73. Modification of ghrelin receptor signaling by somatostatin receptor-5 regulates insulin release / S. Park, H. Jiang, H. Zhang [et al.] // PNAS. — 2012. — V. 109. — P. 19003—19008.
74. Morphological analysis of ghrelin and its receptor distribution in the rat pancreas / H. Kageyama, H. Funahashi, M. Hirayama [et al.] // Regul. Pept. — 2005. — V. 126. — P. 67—71.
75. Nagaya N., Kangawa K. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in the treatment of chronic heart failure // Regul. Pept. — 2003. — V. 114. — P. 71—77.
76. Natural (ghrelin) and synthetic (hexarelin) GH secretagogues stimulate H9c2 cardiomyocyte cell proliferation / I. Pettersson, G. Muccioli, R. Granata [et al.] // J. Endocrinol. — 2002. — V. 175. — P. 201—209.
77. Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity / G. Muccioli, M. Tshop, M. Papotti [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — V. 440. — P. 235—254.
78. Novel ghrelin assays provide evidence for independent regulation of ghrelin acylation and secretion in healthy young men / J. Liu, C.E. Prudom, R. Nass [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — V. 93. — P. 1980—1987.
79. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion / T. Shiiya, M. Nakazato, M. Mizuta, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87, N. 1. — P. 240—244.
80. Prandial regulation of ghrelin secretion in humans: does glucagon contribute to the preprandial increase in circulating ghrelin? / S. Soule, C. Pemberton, P. Hunt [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2005. — V. 63. — P. 412—417.
81. Proghrelin-derived peptides influence the secretion of insulin, glucagon, pancreatic polypeptide and somatostatin: a study on isolated islets from mouse and rat pancreas / S.S. Qader, R. Hakanson, J.F Rehfeld [et al.] // Regul. Pept. — 2008. — V. 146. — P. 230—237.
82. Reimer M.K., Pacini G., Ahren B. Dose-dependent inhibition by ghrelin of insulin secretion in the mouse // Endocrinol. — 2003. — V. 144. — P. 916—921.
83. Stimulatory effects of ghrelin on circulating somatostatin and pancreatic polypeptide levels / M. Arosio, C.L. Ronchi, C. Gebbia [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V. 88. — P. 701—704.
84. Structure, regulation and function of ghrelin / T. Sato,fY. Nakamura, Y. Shiimura [et al.] // J. Biochem. — 2012. — V. 151, Is. 2. — P. 119—128.
85. Tena-Sempere M. Roles of ghrelin and leptin in the control of reproductive Function // Neuroendocrinol. — 2007. — V. 86. — P. 229—241.
86. The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas / N. Wierup, H. Svensson, H. Mulder [et al.] // Regul. Pept. — 2002. — V. 10. — P. 763—769.
87. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion / A.M. Wren, C.J. Small, H.L. Ward [et al.] // Endocrinol. — 2000. — V. 141. — P. 4325—4328.
88. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans / S. Gnanapavan, B. Kola, S.A. Bustin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 2988—2991.
89. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function / O. Cabrera, D.M. Berman, N.S. Kenyon [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — V. 103. — P. 2334—2339.
90. Thorens B. Brain glucose sensing and neural regulation of insulin and glucagon secretion // Diabetes Obesity Metab. — 2011. — V. 13. — P. 82—88.
91. Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. Ghrelin induces adiposity in rodents // Nature. — 2000. — V. 407. — P. 908—913.
92. Vasodilatory effect of ghrelin, an endogenous peptide from the stomach / E.L. Okumura, N. Nagaya, M. Enomoto [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — V. 39, N. 6. — P. 779—783.
93. Wierup N., Sundler F., Heller R.S. The islet ghrelin cell // J. Mol. Endocrinol. — 2014. — V. 52, N. 1. — P. R35—R49.
94. Wu J.T., Kral J.G. Ghrelin: integrative neuroendocrine peptide in health and disease // Ann. Surg. — 2004. — V. 239. — P. 464—474.
