CC BY
236
НОВЫЕ ДЕЗАГРЕГАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Часть 2
А.Б. Сумароков*
Институт кардиологии им А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс. 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а
Новые дезагрегантные препараты. Часть 2
А.Б. Сумароков*
Институт кардиологии им А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс. 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а
Дезагреганты являются обязательным компонентом современной терапии атеросклероза. Трудности лечения дезагрегантами заключаются в балансировании между необходимым терапевтическим эффектом и риском избыточного действия, приводящего к кровотечениям. Возможности отслеживать фармакодинамику дезагрегантов пока ещё очень ограниченны. Фармакология дезагрегантов стремительно развивается. Целая серия новейших дезагрегантов находится на подходе к клиническому применению - прасугрел, тикагре-лор, элиногрел, ингибиторы тромбоксановых рецепторов, ингибиторы тромбиновых рецепторов. Клиническая фармакология этих препаратов имеет различия, что требует от врача хорошего знания их особенностей во избежание развития ятрогенных осложнений.
Ключевые слова: дезагреганты, прасугрел, тикагрелор, элиногрел, ингибиторы тромбоксановых рецепторов, ингибиторы тромбиновых рецепторов.
РФК 2011;7(5):637-643
New antiplatelet drugs. Part 2
A.B. Sumarokov*
Institute for Cardiology named after A.L. Mjasnikov, Russian Cardiology Research and Production Complex. Tretya Cherepkovskaya ul. 15a, Moscow, 121552 Russia
Antiplatelet agents are a necessary component of modern therapy of atherosclerosis. The difficulties of the antiplatelet treatment lie in balance between the necessary therapeutic effect and the risk of excessive action, leads to the bleeding. The ability to monitor antiplatelet pharmacodynamics is still very limited. Pharmacology of antiplatelet drug has been developing rapidly. New antiplatelet drugs are on their way to clinical application - prasugrel, ticagrelor, elinogrel, thromboxane receptor inhibitors, thrombin receptors inhibitors. Clinical pharmacology of these drugs is different. Practitioner should know their specifics to avoid the development of iatrogenic complications.
Key words: disaggregants, prasugrel, ticagrelor, elinogrel inhibitors, thromboxane receptor inhibitors, thrombin receptor inhibitors.
Rational Pharmacother. Card. 2011;7(5):637-643
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Vokoramus@mail.ru
Новые дезагрегантные препараты.
Часть 1 была опубликована в РФК 2011;7(1):82-88
Тиенопиридины
Применение современных антитромбоцитарных препаратов имеет особое значение при остром инфаркте миокарда в случае проведения коронарной ангиопластики и имплантации коронарного стента. Здесь требуется быстрое и надежное устранение возможных нарушений первичного гемостаза. Медленная скорость достижения требуемых значений агрегации при исходно повышенных её значениях - относительно неудобное свойство клопидогрела. В настоящее время для более быстрого достижения эффекта используются нагрузочные дозы препарата при подготовке к проведению ангиопластики, поэтому понятен интерес к препаратам, способным быстро обеспечить высокую степень ингибирования тромбоцитов, в частности с внутривенным способом введения.
В связи с этим привлекает внимание другой представитель тиенопиридинов - элиногрел (PRT0601 28, Novartis) - обратимый антагонист 2PY1 2 рецепторов,
Сведения об авторе:
Сумароков Александр Борисович — к.м.н, с.н.с. отдела проблем атеросклероза Института кардиологии им А.Л. Мясникова РКНПК
предназначенный для внутривенного и перорального приёма. В настоящее время препарат выходит на стадию широких клинических испытаний. Действие препарата начинается сразу после внутривенного введения, он хорошо переносится, имеет прогнозируемое дозозависимое действие на агрегацию, вызывая обратимое ингибирование тромбоцитов. В декабре 2008 г. было начато исследование INNOVATE - PCI, в которое были включены 800 больных, прошедших лечение с применением коронарной ангиопластики [1]. Препаратом сравнения был выбран клопидогрел. Ожидается, что элиногрел найдет применение в сосудистой хирургии и при проведении транслюминальной ангиопластики, при терапии инфаркта миокарда (ИМ). В пилотном исследовании ERASE MI была поставлена задача определения безопасной и переносимой дозы внутривенно вводимого элиногрела от 10 до 60 мг в сравнении с плацебо перед началом проведения коронарной ангиопластики [2]. Однако в полной мере исследование не было завершено, а полученный материал использован в исследовании INNOVATE - PCI [1]. Были получены предварительные данные о возможности использования элиногрела при проведении ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда. В отличие от имеющихся на сегодняшний день антагонистов 2PY12 рецепторов элиногрел имеет быстрое начало и достаточно удобную (24 ч) продолжительность действия, обладает прямым действием и не требует метаболи-
ческой трансформации. Эти свойства препарата делают его перспективным кандидатом для использования в клинике по различным показаниям, требующим ингибирования тромбоцитов [3]. Элиногрел способен преодолевать наблюдаемую у носителей полиморфизма CYP 2C19*2 повышенную агрегацию тромбоцитов, которая характерна для больных, принимающих кло-пидогрел [4].
Кангрелор (ARC-69931 MX, Astra Zeneka) относится к другому классу антиагрегантов - циклопентилт-риазолопиридинам. История этого препарата может представлять интерес, но судьба его неясна. Препарат характеризуется быстрым и коротким эффектом. В кардиологии клинических ситуаций, в которых мог бы понадобиться препарат с подобными фармакодина-мическими характеристиками, немного. Кангрелор разрабатывался как дезагрегантный препарат для внутривенного введения. Кангрелор высокоспецифичен для 2PY12 аденозиновых рецепторов. Поскольку он не требует метаболических превращений, его действие начинается сразу после введения. Кангрелор достигает устойчиво равновесной концентрации в плазме примерно через 30 мин после начала инфузии в режиме болюс 30 ^г/кг и инфузии 4 ^г/кг/мин. Препарат ингибирует активность до 100% тромбоцитов. Период по-лувыведения кангрелора составляет от 2,6 до 3,3 мин [5,6]. Восстановление нормального уровня агрегации наблюдается уже через 15 мин после прекращения введения препарата, в то время как влияние абциксима-ба на показатели агрегации тромбоцитов прослеживается до суток. Таким образом, препарат характеризуется очень быстрым началом и окончанием действия. Добавление in vitro субтерапевтических концентраций кангрелора к плазме больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой и аспирином, вызывало двукратное снижение показателей агрегации тромбоцитов по данным световой агрегатометрии и, соответственно, уменьшало вариабельность дезагрега-ционного эффекта терапии аспирин-клопидогрел [2].
Клинические исследования 3 фазы - CHAMPION PCI, PLATFORM - были прерваны «в связи с выявленным отсутствием очевидных преимуществ перед клопидо-грелом» [4,7,8]. В исследовании CHAMPION PCI планировалось показать преимущества кангрелора перед клопидогрелом или, по крайней мере, их равенство по влиянию на показатели выживаемости после выполнения чрескожной реваскуляризации. На момент остановки исследования была достигнута очень высокая степень завершенности набора пациентов: CHAMPION PCI - 98% из планируемых 9 000 больных, CHAMPION-PLATFORM - 83% из планируемых 6 400 больных.
Можно предположить, что кангрелор сможет найти применение в качестве препарата, замещающего бло-
каторы рецепторов IIb/IIIa. Одним из его преимуществ перед абциксимабом является существенно более низкая частота возникновения тромбоцитопении. Кангрелор можно было бы использовать у больных, которым предстоит отмена двойной дезагрегантной терапии (клопидогрел плюс аспирин) в связи с предстоящим хирургическим вмешательством. Эта идея проверялась в исследовании BRIDGE. В исследовании ставилась цель отработать дозировку кангрелора, обеспечивающую ингибирование 60% пула тромбоцитов к пятому дню отмены клопидогрела, предпринятой в связи с планируемой операцией.
В то же время, появились и некоторые другие настораживающие моменты. Обнаружено влияние кангрелора на рецепторику тромбоцитов, что может сказаться на последующем эффекте назначения клопидогрела. В результате наблюдается изменение действия активных метаболитов клопидогрела, снижается их способность необратимо ингибировать тромбоциты, что делает весьма затруднительным переход на терапию другими дезагрегантами после прекращения действия кангрелора [9]. По-видимому, именно в силу этих причин работа над препаратом была временно приостановлена. Кангрелор явился первым тиенопири-дином, имеющим лекарственную форму для внутривенного введения, опыт изучения которого был весьма ценен. Возможности нового тиенопиридина эли-ногрела, также обладающего возможностью двух путей введения, изучаются в настоящее время.
Тикагрелор (AZD6140, коммерческое название Bril-inta) - первый представитель нового класса дезагре-гантов - циклопентилтриазолопиридинов (CPTP). Препарат оказывает прямое воздействие на рецепторы тромбоцитов, не требует превращения в метаболит для своей активации, и, следовательно, эффект препарата не зависит от особенностей печеночного метаболизма и состояния кишечника. Подобно тиенопиридинам, тикагрелор обратимо блокирует аденозиновые 2PY1 2 рецепторы тромбоцитов, снижая протромботическое действие АДФ. У тикагрелора есть один метаболит, примерно равный основной субстанции по активности и составляющий до трети концентрации AZD6140 в крови. Тикагрелор вызывает почти полное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации, он высоко специфичен для 2PY12 аденозиновых рецепторов и незначительно связывается с другими рецепторами группы 2P.
Исследования фармакокинетики и фармакодинамики на здоровых лицах показали, что фармакокинетика тикагрелора и его метаболита AR-C1 24910XX носит линейный предсказуемый характер. Пик концентрации тикагрелора наблюдается между 1,5 и 3 ч от момента приёма, устойчиво-равновесная концентрация препарата в плазме достигается через 2-3 дня. Период
полувыведения в зависимости от дозы составляет от 6 до 12 ч. В диапазоне доз до 600 мг препарат переносится хорошо. После приёма препарата на протяжении 2-12 ч удерживается состояние высокой степени ингибирования тромбоцитов с постепенным снижением эффекта, начиная с 1 2-го ч, что указывает на обратимый характер действия препарата [10].
Через 2-4 ч после приёма нагрузочной дозы 180 мг препарата достигается 50-60% уровень подавления агрегации тромбоцитов, который устойчиво поддерживается при ежесуточном продолжении приёма 90 мг тикагрелора. Устойчивая равновесная концентрация в плазме достигается на 14-й день приема препарата, существенно не варьирует в зависимости от возраста и пола.
У стабильных больных назначение тикагрелора в дозе свыше 100 мг дважды в день ведет к 90% ингибированию пула тромбоцитов по сравнению с 60% ингибирования на клопидогреле 75 мг/сут. Рост концентрации препарата в крови, по-видимому, не приводит к значительному увеличению степени ингибирования тромбоцитов, что говорит о более широком терапевтическом окне препарата. Увеличение концентрации препарата в крови после увеличения дозы тикагрелора со 100 мг дважды в день до 200 мг дважды в день приводило лишь к небольшому росту индекса агрегации тромбоцитов [11,12]. Все же следует учесть, что обратимый характер ингибирования не исключает риска кровотечения. Опыт работы с необратимыми блокатора-ми рецепторов тромбоцитов показывает, что вероятность кровотечения коррелирует с количеством (%) ингибированных тромбоцитов в кровотоке. При наличии предрасполагающих факторов обратимая блокада рецепторов может вызвать такой же риск кровотечения, если будет достигнута столь же высокая степень ингибирования тромбоцитов.
Определить время достижения дезагрегантного эффекта и динамику его ослабления при прекращении терапии у больных стабильной ИБС было целью исследования ONSET/OFFSET Study [1 2]. Динамика функционального состояния тромбоцитов оценивалось исходно, через полчаса, 2, 4, 6, 8 ч и спустя сут после приема препарата, а также в конце курса сразу после приёма последней дозы, спустя 2, 4, 6 ч, затем через сутки-трое, на 5, 7, и 10-й дн после приёма последней дозы препарата. Для оценки состояния тромбоцитов применяли методики световой трансмиссионной агре-гатометрии (АДФ 5 и 20 мкмоль/мл, арахидоновая кислота, коллаген использованы в качестве индуктора), Very-fy Now тест, метод определения степени фосфорили-рования внутриклеточного стимулированного вазо-дилататором фосфопротеина (VASP), определение экспрессии Р-селектина и гликопротеина IIb/IIIa. Исследование подтвердило быстрое по сравнению с
клопидогрелом достижение эффекта, более выраженное, чем у клопидогрела, ингибирование тромбоцитов, возврат к исходному состоянию происходил также быстрее после приема тикагрелора. Функция тромбоцитов восстанавливается после отмены тикагрелора через 2-3 дн в отличие от 5-10 дн после прасугрела или клопидогрела [1 2].
Показатели всех трех методов оценки фармакодинамики (световой агрегатометрии, Veryfy Now теста, VASP-фосфорилирования) коррелировали между собой. Эти данные позволяют объяснить более низкую смертность в исследовании PLATO наравне с наблюдавшимся в этом исследовании отсутствием различий с клопидогрелом кровотечений после операции аортокоронарного шунтирования [13].
В исследовании DISPERSE-2 была поставлена задача сравнения тикагрелора и клопидогрела среди больных острым коронарным синдромом [14]. Были обследованы и пролечены 990 больных, разделенных на три равные группы, получавшие на протяжении месяца лечение тикагрелором в дозе 90 или 180 мг или клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг и затем по 75 мг/сут. Частота больших и малых кровотечений, ключевой вопрос при оценке безопасности дезагрегантов, были зафиксированы в группе клопидогрела у 8,1%, в группе тикагрелора 90 мг - у 9,8%, тикагрелора 180 мг - у 8% больных; различия с клопидогрелом незначимы (p=0,43). Не удалось избежать фатальных кровотечений, 2 таких случая отмечены среди больных, получавших тика-грелор 90 мг. Были получены обнадёживающие результаты в отношении прогноза развития инфаркта миокарда, который развился на фоне приема клопидогрела у 5,6%, а на фоне изучаемого препарата в группе высокой дозы - у 2,5% (p=0,06). Хотя эти различия не достигали уровня статистической значимости, был отмечен дозозависимый характер данной тенденции. Побочные эффекты тикагрелора заключаются в ощущении одышки и брадикардии. Одышка, связанная с приёмом тикагрелора, которая была отмечена у 10-20% больных, носила дозозависимый характер, являясь причиной отмены препарата не более чем у 1 % больных. Причины её не вполне ясны. Сердечная недостаточность как возможная причина одышки была исключена благодаря результатам исследованиям [1 5].
Авторы обследовали 1 23 больных стабильной ИБС и после 1,5-месячного курсового лечения тикагрелором не обнаружили ухудшения показателей фракции выброса левого желудочка, скорости укорочения волокон, изменений скорости форсированного выдоха за первую секунду, увеличения показателей натрийуре-тического пептида в сравнении с клопидогрелом и с плацебо в параллельных группах. Одышка на тикагрело-
ре, тем не менее, отмечалась чаще (24,6%), чем на кло-пидогреле (5,6%) и плацебо (0%). Были высказаны предположения о других механизмах развития этого побочного эффекта: поскольку тикагрелор метаболизи-руется до АДФ, у ряда больных, гладкая мускулатура бронхов у которых чувствительна к аденозину, развивается одышка; второй возможной причиной может быть задержка жидкости. Высказывалось также мнение о возможной субклинической тромбоцитопенической пурпуре [16]. Было обращено внимание на склонность к брадикардии, на возникновение задержки возбуждения желудочков, паузы. Возможно повышение возбудимости, развитие панических атак. Отмечалось повышение уровня креатинина и мочевой кислоты. Не было отмечено случаев цитопении.
Полученные в ограниченных по размерам исследованиях DISPERSE-1 и DISPERSE-2 данные не могли разрешить вопроса о возможных преимуществах нового дезагреганта над клопидогрелом в отношении влияния на прогноз жизни. Это потребовало организации нового крупномасштабного исследования эффективности и безопасности терапии тикагрелором. Для этого было организовано рандомизированное многоцентровое международное двойное слепое с плацебо группой клиническое исследование PLATO, сравнившее эффект ти-кагрелора и клопидогрела, относящееся к третьей фазе исследований [13,1 7].
В исследовании PLATO были обследованы 18 624 больных острым коронарным синдромом. На фоне проводимой плановой терапии больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и в последующем 90 мг/сут) или клопидогрел в дозе 300/75 мг/сут. Кроме того, все больные получали 75-100 мг/сут аспирина. Больных наблюдали до 12 мес. Примерно 1 /5 больных досрочно прервала лечение по разным причинам. Регистрировали случаи смерти от кардиоваскулярных причин, смерть от других причин, инфаркт миокарда, тромбоз стента, инсульт, а также кровотечения - жизненно опасные: фатальные, интракраниальные, ин-траперикардиальные с тампонадой, гиповолемиче-ским шоком, со снижением гемоглобина на 5,0 г/дл -или потребовавшие гемотрансфузии, внутриглазные с потерей зрения. Другие случаи кровотечений, потребовавшие медикаментозных вмешательств, отнесены к случаям малых кровотечений.
К концу года наблюдения первичные конечные точки возникали на тикагрелоре реже, чем в группе больных, получавших клопидогрел, соответственно, 9,4% против 11,2% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,77-0,92; p<0,001). Отдельно взятые первичные конечные точки за исключением инсульта в группе тика-грелора находились на более низких значениях, чем среди больных, принимавших клопидогрел: частота тромбоза стента 1,3% против 1,9% (p=0,009); инфаркт мио-
карда 5,8% против 6,9% (p=0,005); случаи смерти от кардиоваскулярных причин 4% против 5,1% (p=0,001). Эффективность тикагрелора была ниже среди больных с пониженным весом, среди не принимавших гипо-липидемическую терапию, среди участников исследования, включенных в анализ в клиниках Северной Америки. Тикагрелор не отличался значимо от клопидогрела по частоте кровотечений (11,6% против 11,2%; p=0,43) согласно принятым в данном исследовании критериям, а также согласно критериям TIMI (7,9% против 7,7%). Достоверно чаще встречались фатальные интракраниальные кровотечения (0,1% против 0,01%; p=0,02). В то же время, фатальные кровотечения другой локализации отмечались на тика-грелоре (n=9) реже (0,1% против 0,3%) на клопидо-греле (n=21). Причины снижения общей смертности на фоне назначения тикагрелора не вполне ясны [18]. Возможно, такой эффект связан с уменьшением ишемии в сочетании с уменьшением кровотечений или даже с плейотропными эффектами тикагрелора. Снижение общей смертности, достигнутое в данном исследовании, получено по отношению к группе больных, получавших клопидогрел, ранее также показавший благоприятное влияние на прогноз. Механизм, лежащий в основе этого явления, требует дальнейшего изучения. В то же время, снижающего влияния на частоту инсульта получить не удалось.
Одышка отмечена в группе тикагрелора у 13,8% против 7,8% на клопидогреле; 0,9% больных, получавших тикагрелор, прервали лечение из-за этого побочного эффекта. Желудочковые паузы отмечались чаще в начальный период лечения. В большинстве случаев они были бессимптомны и не вызывали синкопе, не требовали имплантации пейсмекера. Уровень мочевой кислоты через мес наблюдения после ИМ был на 10% выше исходного на тикагрелоре. Это увеличение было вдвое выше, чем на лечении клопидогрелом. К концу наблюдения эти различия сохранились, но они исчезли через мес после отмены препарата. Это может свидетельствовать о вовлечении тикагрелора в механизмы пуринового обмена. Отмена лекарства из-за развития побочных эффектов отмечена у 7,4% больных на тикагрелоре и 6,0% на клопидогреле (p<0,001).
Таким образом, исследование PLATO показало снижение смертности больных острым инфарктом миокарда среди больных, получавших тикагрелор в сравнении с клопидогрелом на 15% при отсутствии существенных различий по частоте кровотечений. Эффект терапии наблюдался как в ближайшем периоде (до мес), так и в отдаленном (от мес до года).
Как показывают результаты исследования RESPOND [19], тикагрелор показал себя как эффективное средство подавления избыточной агрегации тромбоцитов у больных, не ответивших на прием клопидогрела, то
есть резистентных к нему. Авторам удалось достичь снижения показателей индекса агрегации в диапазоне свыше 10% у всех больных, а снижения исходных показателей агрегации более чем на 50% - у 13% исходно резистентных к клопидогрелу больных. Этот эффект был показан тремя методами исследования агрегации тромбоцитов: с помощью метода световой агрегатометрии, метода VerifyNow и VASP-фосфори-лирования. Наличие резистентности к клопидогрелу никак не отражалось на ответе пациента на терапию тикагрелором.
Побочные эффекты тикагрелора встречались реже, чем у клопидогрела и прасугрела. Обнадёживает отсутствие прироста частоты раковых опухолей при лечении тикагрелором по результатам PLATO. Обратимость действия тикагрелора даёт явные преимущества при его использовании у кардиологических больных, нуждающихся в хирургическом лечении. Результаты исследования PLATO предполагают преимущества его применения из-за менее выраженной опасности кровотечений, меньшей частоты онкологических заболеваний (данное положение ещё требует подтверждения). Тикагрелор противопоказан больным с хронической обструктивной болезнью легких, больным с указаниями на инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, больным с почечной недостаточностью, с гиперурикемией, с брадиа-ритмиями (в отсутствие пейсмекера), с синкопальными состояниями. Тикагрелор, по-видимому, сможет стать стандартом дезагрегантной терапии больных, перенесших инфаркт миокарда, поскольку он превосходит клопидогрел по степени влияния на повышенную агрегацию тромбоцитов, примерно равен в отношении уменьшения ишемических событий и осложнений после имплантации стентов, снижает общую смертность. Относительными недостатками тикагрелора по сравнению с клопидогрелом следует считать более высокую цену препарата и необходимость двукратного приёма/сут. Клопидогрел может остаться препаратом для проведения длительной дезагрегантной терапии у больных с относительно невысоким риском осложнений [18].
Сравнение результатов исследований TRITON и PLATO явно склоняет в пользу применения с целью вторичной профилактики ИБС тикагрелора, поскольку были достигнуты снижение смертности, меньшая частота геморрагических осложнений, не было роста риска онкозаболеваний [20].
Антагонисты тромбоксан-простагландиновых рецепторов
Тромбоксан-простагландиновые рецепторы являются G-протеин-связанными структурами, которые способны активировать тромбоциты. В настоящее вре-
мя наиболее близким к клиническому применению является препарат терутробан (S18886, Triplion). В эксперименте установлено, что препарат достигает максимума эффекта по снижению агрегации через 1-2 ч, период полувыведения - от 6 до 10 ч [21]. Опубликованы данные о регрессии атеросклеротической бляшки под влиянием терутробана [22], об увеличении кровотока в магистральных артериях у больных ИБС [23], о ренопротективном действии терутробана при сахарном диабете 2 типа в эксперименте [24].
В работе французских исследователей [25] анти-агрегантная активность терутробана оказалась эквивалентной влиянию комбинации аспирина и клопидогрела при исследовании ex vivo крови больных (n=48), перенесших ишемический инсульт или имеющих стеноз сонных артерий, превосходя дезагрегантную активность монотерапии аспирином. Терутробан блокировал действие агониста рецептора, что не наблюдалось в пробах больных, не получавших терутробан. Препарат вызывал подъём тромбомодулина и растворимого Р-се-лектина плазмы, не влиял на уровень фактора Вилле-бранда. Он хорошо переносился и демонстрировал значительное снижение активации эндотелия и тромбоцитов. В настоящее время проводится исследование PERFORM во вторичной профилактике ишемического инсульта, в котором сравнивается действие терутробана и аспирина. Исследование, охватывающее свыше 19 000 больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, будет завершено в 2011 г. [26].
Антагонисты тромбиновых рецепторов
Антагонисты тромбиновых рецепторов (TRA) представляют новый класс препаратов для лечения ате-ротромбоза. Помимо активации тромбоцитов через тромбоксановый и АДФ пути существует возможность активировать тромбоциты через «рецепторы, активируемые протеиназами (ПАР)». Тромбин - самый мощный физиологический активатор тромбоцитов. Тромбин является ключевым игроком системы гемостаза, генератором фибрина, конечного продукта каскада коагуляции. Ответ клетки на тромбин осуществляется через расположенные на поверхности тромбоцита и связанные с G-белками рецепторы ПАР или тромбиновые рецепторы. Существенную роль этот путь играет при воспалении, сопряженном со свертыванием, когда именно тромбин становится наиболее опасным активатором тромбообразования и в первую очередь быстрой активации тромбоцитов. В сосудистой стенке ПАР опосредуют сократительный, провоспа-лительный, пролиферативный и репаративный ответы [27]. Активация ПАР эндотелия сосудов ведет к индукции провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и адгезивных белков - IL-6, IL-8,
TGFb, MCP-1, PDGF, ICAM-1 и P-селектина. Активация ПАР способствует формированию тромба и увеличению его массы, но не влияет на первичную реакцию тромбоцитов, то есть образование тромбоцитарного монослоя клеток, образуемого в самом начале санации повреждения эндотелия. Этот факт свидетельствует о необходимости осторожного подхода к регуляции уровня самого тромбина в крови, а с другой стороны, о важности подавления его действия на тромбоциты, так как именно они играют ключевую роль в образовании тромба [28].
Поэтому препараты, блокирующие действие тромбина на ПАР тромбоцитов и клеток сосудистой стенки, представляют огромный интерес для применения в качестве блокаторов агрегации тромбоцитов, активации клеток стенки сосуда и провоспалительных реакций для предотвращения тромботических осложнений при лечении коронарной болезни, в том числе после ко-ронаропластики. У млекопитающих всего известно 4 типа ПАР У человека опосредованная тромбином активация тромбоцитов происходит только через ПАР-1 и ПАР-4, поэтому поиск и отбор антагонистов направлены на разработку препаратов, способных ингибировать именно эти рецепторы [27,28]. Поскольку антагонисты тромбиновых рецепторов последнего поколения не затрагивают способность тромбина катализировать гидролиз фибриногена до фибрина, ожидается, что они в меньшей степени, чем антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К), будут вызывать геморрагические осложнения, борьба с которыми в последнее время привлекает все более пристальное внимание специалистов.
В настоящее время клинические испытания проходят 2 препарата из группы блокаторов тромбиновых рецепторов: SCH 530348 и E5555. SCH 530348 является высокоселективным пероральным антагонистом тромбиновых рецепторов, ингибирующим тромбин-опосредованную активацию тромбоцитов. Выводится препарат с желчью и через кишечник. В предварительных исследованиях препарат назначался в дозе 40 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 2,5 мг, что вызывало эффективное подавление агрегации на протяжении 28 дн [29]. У здоровых добровольцев после приема внутрь однократной дозы SCH 530348 отмечалось ингибирование тромбоцитов на 90% уже через 1 ч [30]. Препарат быстро всасывается и медленно выводится (период полувыведения колеблется от 1 26 до 269 ч). В настоящее время проводится исследование TRA-PCI, в котором большой группе больных ИБС (n=1 031) выполняются коронарная ангиография и стентирование (n=573) на фоне назначения SCH 530348. В течение двух мес проводится активное лечение с последующим наблюдением такой же продолжительности [31].
В марте 2009 г были опубликованы данные о переносимости и безопасности препарата SCH 530348 [32] при сравнении нагрузочных доз SCH 530348 10мг (n=136), 20 мг (n=139), 40 мг (n=138) и плацебо (n=1 79). Увеличения частоты кровотечений во время приёма отмечено не было: геморрагии отмечены у 2,8% больных на фоне препарата, и у 3,8% - на фоне обычной терапии.
Исследование продолжительности действия SCH 530348 показали, что эффект препарата прослеживается даже через 3 нед после прекращения лечения. При этом не наблюдалось удлинения частичного активированного тромбопластинового времени или протромбинового времени, что говорит об избирательном влиянии препарата на тромбоциты. Значительное удлинение времени выхода пациента из-под действия препарата требует дополнительного изучения. Это имеет значение для определения рекомендаций по тактике на случай необходимости острых хирургических вмешательств или при развитии спонтанного кровотечения. В многоцентровом международном исследовании TRACER изучаются переносимость и безопасность SCH 530348 на представительной группе больных (около 10 000 чел), которые получают препарат в нагрузочной дозе 40 мг с последующим приёмом 2,5 мг препарата в течение не менее 1 г. Организовано также международное плаце-бо-контролируемое двойное слепое исследование (TRA-2P-TIMI 50), в котором эффективность и безопасность препарата изучаются на группе 19,5 тыс больных, перенесших инфаркт миокарда или инсульт или страдающих периферическим атеросклерозом сосудов [31].
Препарат Е5555 вызывает умеренное влияние на показатели агрегации тромбоцитов, оказывая воздействие на различные биомаркеры активности тромбоцитов, что предполагает перспективность использования его в комбинации и получения синергического эффекта [33]. Возможно, что применение препаратов данной группы позволит уменьшить резидуальные риски больного, которые сохраняются и после назначения двойной дезагре-гантной терапии. Такое предположение основано на том, что они не вмешиваются в действие средств, действующих через основные рецепторы первичного гемостаза.
В настоящее время проводятся два исследования, объединённые одним названием LANCELOT, с включением около 600 больных ИБС для оценки эффективности и безопасности различных доз (50-100-200мг) препарата, оценки лабораторных эффектов дезагре-гантной терапии и исследования активности эндовас-кулярных воспалительных процессов [34].
Заключение
На сегодняшний день можно констатировать серьёзный разрыв между практикой применения препаратов и лабораторным обеспечением оценки эффекта терапии. Имеется недооценка значимости лабораторного мониторинга эффекта дезагрегантов со стороны клиницистов. Такой разрыв представляется отнюдь не безобидным, поскольку случаи синдрома отмены дезагрегантов говорят о необходимости слежения за эффектом дезагрегантов для выявления больных с высоким риском осложнений. Выходящие
Литература
1. Leonardi S., Rao S.V, Harrington R.A. et al. Rationale and design of the randomized, double-blind trial testing INtraveNous and Oral administration of elinogrel, a selective and reversible P2Y(12)-recep-tor inhibitor, versus clopidogrel to eVAluate Tolerability and Efficacy in nonurgent Percutaneous Coronary Interventions patients (INNOVATE-PCI). Am Heart J 2010;1 60(1 ):65-72.
2. Berger J.S., Roe M..T, Gibson C.M. et al. Safety and feasibility of adjuvanctive antiplatelet therapy with elinogrel, a direct-acting and reversible P2Y12 ADP-receptor antagonist, before primary percutaneous intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction: the Early Rapid ReversAL of platelet thromboSis with intravenous Elinogrel before PCI to optimaze reperfusion in acute Myocardial Infarction (ERASE MI) pilot trial. Am Heart J 2009; 1 58(6): 998-1004.
3. Husted S., Emanuelsson H., Heptinstall S. et al. Pharmacodynamiks, pharmacokinetics, andsafaty of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD 6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27(1 1 ):1038-1047.
4. Gurbel P., Blinden K.P., Butler K. et al. Randomized Double-Blind Assesment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease. The ONSET/ OFFSET Study, Circulation 2009; 1 20: 2577-2585.
5. Kastrati A., Ndrepera G. Cangrelor - A Champion Lost in Translation? N Engl J Med 2009; 361(24): 2382-2384
6. Dovlatova N.L., Jakubovsky J.A., Sugidashi A., Heptinstall S. The reversible P2Y12 antagonist cangrelor influences the ability of the active metabolites of clopidogrel and prasugrel to produce irreversible inhibition of platelet function. J Thromb Haemost 2008;6(7): 1 1 53-1 1 59.
7. Oestereich J.H. Elinogrel, a reversible P2Y12receptor antagonist for the treatment of acute coronary syndrome and prevention of secondary thrombotic events. Curr Opin Invest Drugs 2010; 1 1 (3): 340348.
8. Bhatt D.L., Lincoff A.M., Gibson C.M. et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009;361(24):2330-41
9. Gurbel PA., Bliden K.P, Antonino M.J. et al. The effect of elinogrel on high platelet reactivity during dual anti platelet therapy and the relation to cyp 2c19*2 genotype: first experiancein patients. J Thromb Haemost 2009; 8(1): 43-53.
10. Butler K., Teng R. Pharmakokinetics, pharmakodinamics and safety and tolerability of multiple ascending doses of tikagrelor in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2010; 70(1): 65-77.
11. Husted S., Emanuelsson H., Heptinstail S. et al, Pharmakodinamics, pharmakokinetics and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006; 27(1 1): 1038-1047.
12. Gurbel P., Bliden K.P, Butler K. et al. Randomized Double-Blind Assesment of the ONCET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease. The ONCET / OFFSET Study, Circulation 2009; 1 20: 2577-2585.
13. Cannon C.P, Harrington R.A., James S. et al, for PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive stategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet 2010; 375: 283-293.
14. Cannon C.P, Husted S., Harrington R.A. et al, for the DISPERSE-2 Investigators. Safety, Tolerability, and Initial Efficacy of AZD6140, the first Reversible Oral Adenosine Diphosphate Receptor Antagonist, Compared With Clopidogrel, in PatientsWith Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome. Primary Results of the Disperse-2Trial. N Engl J Med 2009; 50(19): 1844-1851.
15. Storey R.F., Blinden K., Patil S.B. et al. The Effect ofTicagrelor on Cardiopulmonary Function in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Circulation 2009; 120 Suppl: S1145.
16. Serebruany VL., Stebbing J., Atar D. Dyspnoe after antiplatelet agents: the AZD6140 controversy. Int J Clin Pract 2007; 61(3): 529-533.
на рынок дезагреганты имеют существенные преимущества перед имеющимися сегодня в распоряжении врачей антиагрегантными препаратами, что обещает успехи в борьбе с атеротромбозом. Однако врачам необходимо быть подготовленными к возможным осложнениям при применении этих средств, которые реже отмечались у их предшественников в силу более низкой их активности. Новое поколение дезагрегантов предъявляет повышенные требования к индивидуальной оценке препарата.
17. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al, for the Plato Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009;361(1 1): 1045-1057.
18. Stone GW, Ticagrelor in ACS: redefining a new standart of care? Lancet 2010;375(971 1): 263-266.
19. Gurbel PA., Bliden K., Butler K. et al. Response to Tikagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Swithching Therapies: The RESPOND Study, Circulation 2010; 121: 1 188-1 199.
20. Serebruany VL The TRITON versus PLATO trials: Differences beyond platelet inhibition. Thromb Haemost 2010; 103(2): 1-3.
21. Gaussem P., Reny J.L., Thalamus C. et al. The specific thromboxan receptor antagonist S18886: pharmacokinetic pharmacodynamic studies. J Thromb Haemost 2005;3: 1437-1 445.
22. Viles-Gonsales J.F, Fuster V, Corti R. et al. Atherosclerosis regression and ATP receptor inhibition: effect of S18886 on plaque size and composition - a magnetic resonance imaging study, Eur Heart J 2005; 26(1 5):1 557-1 561.
23. Belhaussen L., Pelle G., Dubois-Rande J.-L. et al. Improved endothelial function by thromboxan A2 receptor antagonist S18886 in patients with coronary artery disease treated with aspirin. JACC 2003;41 : 1 1 98-1204.
24. Sebekova K., Eifert T., Klassen A. et al. Renal Effect of S18886 (Terutroban), a TP Receptor Antagonist, in an Experimental Model of Type 2 Diabetes. Diabetes 2007; 56(4): 968-974.
25. Sollier B.D.C., Crassard I., Simoneau G. et al. Effect of the thromboxane prostaglandine receptor antagonist terutroban on arterial thrombogenesis after repeated administration in patients treated for the prevention of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009; 28(5): 505-513.
26. Henerici M.G. Rationale and Desain of the Prevention and Cardiovascular Events of Ischemic Origin with Terutroban in Patients with a History of Ischemic Stroke or Transient Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack (PERFORM ) Study, Cerebrovasc Disease 2009; Suppl 3: 28-32.
27. Strukova S.M. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation- dependen inflammation and inflammation - dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59-80.
28. Coughlin S.R. Protease activated receptors in haemostasis, thrombosis and vascular biology. J Thromb Haemost 2005;3: 1800-181 4.
29. Chintala M., Shimuzu K., Ogawa M. et al. Basic and translational research on protease-activated receptors: antagonism of the protease-activated receptor 1 for thrombin, a novel approach to antiplatelet therapy for atherosthrombotic disease. J Pharmacol Sci 2008;1 08(4): 433-438.
30. Kosoglou T., Reyderman L., Robert R. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of novel protease-activated receptor (PAR-1) antagonist SCH530348. Circulation 2005; 112 (Suppl): I-32.
31. Becker R.C., Moliterno D.J., Jennings L.K. et al, for the TRA-PCI Investigators. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary interventions: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study Lancet 2009;373(9667): 919-928.
32. Siller-Matula J.M., Krumphuber J., Jilma B. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases. Br J Pharmacol 2010; 1 59(3): 502-51 7.
33. Serebruany V.L., Kogushi M., Dastros-Pitei D. et al. The in-vitro effects oe E5555, a protease-activated receptor ( PAR)-1 antagonist, on platelet biomarkers in healthy volunters and patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2009; 102(1): 111-119.
34. Angiolillo D.J., Capodano D., Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism and thrombosis. Eur Heart J 2010;31:17-28.
Поступила 14.02.201 1 Принята в печать 16.10.2011
