CC BY
46
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 Удк 616.132.2-089.86-073.432
Фанаскова Е.В.1, Груздева о.В.1, Акбашева о.Е.3, Тютрин и.и.3, Пенская Т.Ю.1, Учасова Е.Г.1, Плотников Г.П.1, Кривошапова К.Е.12, Барбараш о.Л.12
низкочастотная пьезотромбоэластография в комплексной оценке гемостаза при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения
'ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАН, 650002, Кемерово;
2ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, 650029, Кемерово; 3ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 650029, Томск
Цель. Мониторинг системы гемостаза при трансфузиях тромбоцитного концентрата у пациентов, перенесших коронарное шунтирование на фоне аспиринотерапии, с применением низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЭГ).
Материал и методы. Обследовано 148 пациентов, перенесших коронарное шунтирование на фоне сохраненной аспиринотерапии: 76 пациентов, получивших трансфузию тромбоцитного концентрата на интраоперационном этапе, и 72 пациента, у которых трансфузия тромбоцитов не проводилась.. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров. В периоперационном периоде проводили оценку показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, противосвертывающего и фибринолитического звеньев гемостаза с использованием интегративного метода низкочастотной пьезотромбоэластографии с применением аппаратно-программного комплекса АРП-01М «Меднорд» (Россия).
результаты. Установлено, что антиагрегантный эффект аспирина до операции характеризуется угнетением начального этапа гемокоагуляции на фоне повышения тромбинового потенциала, усиления суммарной антикоагулянт-ной и фибринолитической активности крови. После искусственного кровообращения регистрируются структурная и хронометрическая гипокоагуляция, снижение антикоагулянтной и усиление фибринолитической активности крови. В послеоперационном периоде в группе пациентов, не получивших трансфузию тромбоцитного концентрата, структурная и хронометрическая гипокоагуляция выражена больше, чем в группе пациентов, у которых трансфузия проводилась. Донорские тромбоциты дополнительно повышают гемостатический потенциал крови, нивелируя анти-агрегантное действие аспирина. Периоперационные тромбогеморрагические осложнения в исследуемых группах не отмечались.
Заключение. Метод низкочастотной пьезотромбоэластографии позволяет осуществлять оперативный мониторинг функционального состояния системы гемостаза. При сохранении тромбинового потенциала, подтвержденного результатами низкочастотной пьезотромбоэластографии, трансфузию тромбоцитного концентрата проводить нецелесообразно.
К л юче вые слова : низкочастотная пьезотромбоэластография; гемостатический потенциал крови; антиагре-ганты; тромбоцитный концентрат.
для цитирования: Фанаскова Е.В., Груздева О.В., Акбашева О.Е., Тютрин И.И., Пенская Т.Ю., Учасова Е.Г., Плотников Г.П., Кривошапова К.Е., Барбараш О.Л. Низкочастотная пьезотромбоэластография в комплексной оценке гемостаза при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Клин. мед. 2017; 95(3): 245-253. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-245-253
для корреспонденции: Груздева Ольга Викторовна — д-р мед. наук, зав. лабораторией исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний; e-mail: o_gruzdeva@mail.ru
Fanaskova E.V.1, Gruzdeva O.V.1, Akbasheva O.E.3, Tyutrin I.I., Penskaya T.Yu.1, Uchasova E.G.1, Plotnikov G.P.1, Krivoshapova K.E.1,2, Barbarash O.L.12
THE ROLE OF LOw-FREQuENCY PIEZOTHROMBOELASTOGRAPHY IN THE COMPREHENSIvE
evaluation of hemostasis in coronary bypass surgery with cardiopulmonary bypass
'Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, 650002 Kemerovo, Russia; 2Kemerovo State Medical Academy, 650029 Kemerovo, Russia; 3Siberian State Medical University, 650029 Tomsk, Russia
Aim. To monitor the hemostatic system during platelet concentrate transfusions using low-frequency piezothromboelastography in patients with coronary bypass surgery given aspirin therapy.
Materials and Methods. The study involved 148 patients with coronary bypass surgery, with 76 ones undergoing intraoperative transfusion of platelet concentrate and 72 treated without transfusion. The control group consisted of 20 healthy individuals. In the perioperative period indicators of vascular-platelet, coagulation, anticoagulant andfibrinolytic components of hemostasis were evaluated by low-frequency pezotromboelastography using the ARP-01M "Mednord" hardware and software system (Russia).
Results. It was shown that the antiplatelet effect of aspirin in the preoperative period was manifest as inhibition of the initial stage of blood coagulation accompanied by increased thrombin potential, the total gain of anticoagulant andfibrinolytic activity of the blood. Heart-lung bypass was accompanied by structural and chronometric anticoagulation, reduction of anticoagulation and increase of bloodfibrinolytic activity. In the postoperative period, structural and chronometric anticoagulation was more pronounced in patients who did not undergo transfusion of platelet concentrate than in the group of patients with transfusion. Donor platelets further increased the blood hemostatic potential by neutralizing the antiplatelet effect ofaspirin. Perioperative thrombohemorrhagic complications were absent in both groups.
Conclusion. Low-frequency piezothromboelastography provides a tool for real-time monitoring the functional state of hemostasis system. Transfusion of platelet concentrate is not advisable given that the thrombin potential is preserved as confirmed by the results of low-frequency piezothromboelastography.
K e y w o r d s: low-frequency piezothromboelastography; blood hemostatic potential; antiplatelet agents; platelet concentrate. For citation: Fanaskova E.V., Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Tyutrin I.I., Penskaya T.Yu., Uchasova E.G., Plotnikov G.P., Krivoshapova K.E., Barbarash O.L. The role of low-frequency piezothromboelastography in the comprehensive evaluation of hemostasis in coronary bypass surgery with cardiopulmonary bypass . Klin. med. 2017; 95 (3): 245-253. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-245-253
For correspondence: Ol'ga V. Gruzdeva - MD, PhD, DSc, head of Lab. of Hemostasis, Dpt. of Diagnostics of Cardiovascular Diseases; e-mail: o_gruzdeva@mail.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship .
Received 17.02.16 Accepted 17.04.16
Трансфузия тромбоцитного концентрата у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) при операциях коронарного шунтирования (КШ), особенно на фоне антитромбоцитарной терапии, должна быть четко обоснованной, поскольку она не только способствует уменьшению интра- и послеоперационной кровопоте-ри, но и повышает риск развития посттрансфузионных осложнений, ухудшая при этом результаты хирургической реваскуляризации миокарда. Вместе с тем транс-фузионная терапия после кардиохирургических операций, как правило, имеет эмпирический характер [1], а четкие критерии назначения донорских тромбоцитов у этой категории пациентов на сегодняшний день отсутствуют.
Своевременная и объективная оценка гемостатиче-ского потенциала крови весьма актуальна, поскольку неадекватная диагностика гемостазиологических расстройств несет в себе потенциальную угрозу развития тромбогеморрагических осложнений [2]. В отличие от существующих рутинных методов [3] низкочастотная пьезотромбоэластография (НПТЭГ) позволяет оценить гемостатический потенциал в режиме point-of-care test в цельной крови [4].
Цель исследования — оценка особенностей изменения периоперационного гемостатического потенциала при трансфузиях тромбоцитного концентрата у пациентов, перенесших КШ на фоне базовой терапии аспирином, с применением НПТЭГ.
Материал и методы
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний». Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Из регистра КШ, включающего более 800 человек, методом «случай—контроль» последовательно отобрано 148 пациентов с ИБС, у которых была выполнена плановая первичная операция КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК). Верификацию диагноза проводили на основании клинических, электрокардиографических, эхокардиографических характеристик заболевания.
Критерии включения: прием аспирина (75—100 мг/ сут) на дооперационном этапе более года; возраст пациента до 75 лет; информированное согласие пациента; наличие терапевтического эффекта аспирина: значение ARU < 550 % (тест VerifyNow Aspirin).
Критерии исключения: сочетанные и симультанные операции; реоперации и предшествующие оперативные вмешательства; острый коронарный синдром с необходимостью применения двойной антитромбоцитарной терапии; осложнения во время оперативного вмешательства, потребовавшие повторного подключения аппарата ИК или внутриаортальной баллонной контрпульсации; рестернотомия в раннем послеоперационном периоде, связанная с хирургическим источником кровотечения; хроническая почечная недостаточность II—III стадии (классификация по С.И. Рябову); отсутствие терапевтического эффекта аспирина: значение ARU > 550 % (тест VerifyNow Aspirin); геморрагические заболевания в анамнезе; показатель гематокрита менее 30%, гемоглобин менее 100 г/л; количество тромбоцитов менее 100 • 109/л и более 450 • 109/л; терапия препаратами, содержащими плазменные факторы свертывания крови; периоперационные гемотрансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови, свежезамороженной плазмы; наличие сопутствующих воспалительных и/или онкологических заболеваний; беременность; заместительная гормональная терапия; отказ пациента от участия в исследовании.
«Методом конвертов» пациенты были разделены на 2 группы: 76 пациентов 1-й группы после окончания ИК получали трансфузию донорских тромбоцитов, у 72 пациентов 2-й группы трансфузия тромбоцитов не проводилась. Назначение тромбоцитного концентрата осуществлялось на основании оценки функции тромбоцитов после этапа протаминизации. Основным показанием к назначению являлось снижение АДФ- и адреналин-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов (показатель на 20% ниже нормальных значений).
Клинико-анамнестическая характеристика групп представлена в табл. 1. Среди пациентов преобладали мужчины 112 (75,7%), средний возраст которых соста-
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов
Показатель 1 = я группа (n = 76) 2 = я группа (n = 72) Р
Возраст, годы (М ± т) 55,3 ± 4,23 59,47 ± 5,74 0,25
Мужской пол, п (%) 56 (73,6) 56 (77,7) 0,45
Артериальная гипертензия в анамнезе, п (%) 36 (42,1) 40 (55,5) 0,59
Курение, п (%) 56 (73,8) 60 (83,3) 0,12
Хроническая сердечная недостаточность, п (%) 62 (81,5) 64 (88,8) 0,42
Дислипидемия, п (%) 18 (23,6) 24 (33,3) 0,45
Клиническая картина стенокардии до развития инфаркта 76 (100) 68 (98) 0,53
миокарда, п (%)
ПИКС, п (%) 48 (63,2) 44 (61,1) 0,23
Сахарный диабет 2-го типа в анамнезе, п (%) 22 (28,9) 16 (22,2) 0,059
Сопутствующие заболевания:
заболевания желудочно-кишечного тракта, п (%) 16 (21) 20 (27,7) 0,21
железодефицитная анемия 6 (7,8) 8 (10) 0,36
Стратегия лечения / группы препаратов:
Р-адреноблокаторы, п (%) 72 (94,7) 68 (94,4) 0,82
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, п (%) 60 (78,9) 48 (66,6) 0,68
блокаторы кальциевых каналов, п (%) 52 (68,4) 48 (66,6) 0,98
диуретики, п (%) 20 (26,3) 20 (27,7) 0,83
нитраты, п (%) 14 (18,4) 12 (16,6) 0,77
аспирин, п (%) 76 (100) 72 (100) 0,92
статины 76 (100) 72 (100) 0,98
вил 57,4 (55,3; 59,47) года. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, наличию факторов риска развития ИБС (артериальная гипертензия и курение), клинической картине стенокардии до развития инфаркта миокар -да, застойной хронической сердечной недостаточности и дислипидемии. У пациентов обеих групп с одинаковой частотой выявляли сахарный диабет 2-го типа и постинфарктный кардиосклероз. Исследуемые группы пациентов также были сопоставимы по дооперационным значениям показателя гематокрита, количеству эритроцитов, тромбоцитов, параметрам коагулограммы. У всех пациентов выполнено плановое первичное КШ без отмены антитромбоцитарной терапии (аспирин 75— 100 мг/сут). Все пациенты принимали Р-адреноблока-торы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и гиполипидемические препараты (статины).
Операции КШ в условиях ИК выполняли согласно стандартным протоколам, принятым в клинике. Средняя длительность ИК составляла 86,5 мин, длительность пережатия аорты 53 мин, температура во время ИК 35,3°С, среднее количество шунтов 3 шт. Забор внутренних грудных артерий и венозных шунтов осуществляли по стандартным методикам. Введение гепарина и его нейтрализацию протамина сульфатом проводили по методике, принятой в клинике. Состояние коагуляционного гемостаза в периоперационном периоде оценивали с помощью определения активированного времени свертывания в цельной крови на
автоматическом таймере коагуляции ACT Plus фирмы Medtronic (США) с помощью тест-систем HR-ACT. Активированное время свертывания до операции составляло 122 с, после введения протамина — 139 с, в раннем послеоперационном периоде — 144 с, что соответствовало протоколу выполнения КШ в условиях ИК, принятому в клинике.
Группы не различались по характеру анестезии и дозам, используемых для нее препаратов, объему ин-фузионной терапии. По показателям интра- и послеоперационной кровопотери исследуемые группы также значимо не различались. За повышенный темп отделяемого по дренажам в послеоперационном периоде принимали следующие показатели: более 7 мл на 1 кг массы тела в первый час после операции, более 5 мл на 1 кг массы тела в час в первые 2—3 ч, более 2 мл на 1 кг массы тела в час в первые 4 ч.
Использовали тромбоцитный концентрат, полученный автоматическим аферезом с использованием сепараторов клеток крови MCS + (Haemonetics, США), фильтрованный (производитель — Кемеровский областной центр крови). Хранение его осуществлялось в кабинете трансфузионной терапии, расположенном в операционном блоке кардиохирургического отделения, с использованием миксера для тромбоцитов в комплекте с инкубатором (PRESVAC, Аргентина). Трансфузии проводили с учетом групп крови систем AB0 и Rhesus в дозе не менее 50—70 • 109 тромбоци-
Original investigations
тов на каждые 10 кг массы тела через 20 мин после введения пациенту протамина сульфата, средний объем введенного тромбоцитного концентрата составлял 312,0 ± 15,9 мл.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров в возрасте от 40 до 60 лет без клинических проявлений ИБС.
Оценку эффективности антитромбоцитарной терапии аспирином проводили на дооперационном этапе с помощью системы VerifyNow (Accumetrics, США), в основе которой лежит метод оптической трансмиссионной агрегометрии. Материалом исследования являлась цельная венозная кровь, исследование выполнялось «на месте» в течение 2—5 мин, метод полностью автоматизирован. Наличие терапевтического эффекта аспирина определяли при значении ARU < 550% (тест VerifyNow Aspirin), где ARU (Aspirin Reactivity Units) — остаточная реактивность тромбоцитов на фоне приема аспирина.
Исследование проводили в дооперационном, интра-операционном (через 15 мин после проведения прота-минизации до введения тромбоцитного концентрата) и раннем послеоперационном (в среднем через 3 ч после поступления пациента в отделение реанимации) периодах.
Для оценки гемостатического потенциала крови использовали метод НПТЭГ в режиме point-of-care test с применением аппаратно-программного комплекса АРП-01М «Меднорд» (Россия), регистрационное удостоверение ФСР 2010/09767 от 30.12.2010 г. Анализировали следующие показатели пьезотромбоэластограммы:
• tj — период реакции (время от начала исследования до достижения максимального снижения амплитуды НПТЭГ), в минутах;
• ИКК — интенсивность контактной фазы коагуляции (показатель отражает преимущественно агрегатное состояние тромбоцитов и других форменных элементов крови первой и второй фазы коагуляции — этап предварительно зарождающегося сгустка), в относительных единицах;
• ИКД — интенсивность коагуляционного драйва (показатель характеризует преимущественно протео-литический этап третьей фазы свертывания крови), в относительных единицах;
• КТА — константа тромбиновой активности (критерий оценки интенсивности начальной фазы протео-литического этапа фибринообразования), в относительных единицах;
• ИПС — интенсивность полимеризации сгустка (показатель оценивает в основном полимеризационный этап третьей фазы гемокоагуляции), в относительных единицах;
• МА — максимальная плотность сгустка, в относительных единицах;
• t5 — время достижения МА (время формирования фибрин-тромбоцитарного сгустка; показатель характеризует окончание процесса образования поперечно-
Амплитуда, отн. ед 900
10 20 30
Время исследования, мин
Рис. 1. Пьезотромбоэластограмма здорового донора.
Объяснение в тексте.
сшитого фибринового сгустка, подвергшегося ретракции), в минутах;
• ИТС — интенсивность тотального свертывания, в относительных единицах;
• ИЛРС — интенсивность лизиса и ретракции сгустка, в процентах;
• КСПА — коэффициент суммарной противосвер-тывающей активности, в относительных единицах.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью непараметрических критериев. Результаты представлены в виде медианы и значений 25 и 75% квартилей — Ме Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты
Метод НПТЭГ позволяет без предварительной пробоподготовки провести комплексную оценку всех звеньев гемокоагуляции в цельной крови пациентов. На рис. 1 представлена пьезотромбоэластограмма в норме [4].
Точка А1 отражает агрегационную активность тромбоцитов, контактную активацию фактора XII и образование протромбиназы. Затем идут протеоли-тический этап преобразования фибриногена в фибрин (А2) с полимеризацией его в гель (А3), формирование вязкоупругого геля (А4) и максимальная плотность фибрин-тромбоцитарного сгустка (А5). Нисходящая часть кривой связана с ретракцией и лизисом сгустка (А6).
Длительный прием аспирина (дооперационный этап) сопровождается уменьшением контактной фазы коагуляции и увеличением времени начальной реакции tl соответственно в 2,8 и 2 раза, что является очевидным свидетельством антиагрегантного эффекта аспирина (табл. 2).
Вместе с тем, несмотря на хронометрическую ги-покоагуляцию (показатель t5 повышен в 1,2 раза по сравнению с контрольными значениями), отмечается существенное усиление тромбиновой активности: по-
вышение показателей КТА в 1,8 раза и ИКД в 1,3 раза по сравнению с контрольными значениями. Показатель МА повышен в 1,2 раза по по сравнению с контрольными значениями, что свидетельствует о структурной гиперкоагуляции. Интенсивность полимеризации сгустка значимо не отличалась от таковой в норме.
На фоне повышения тромбиновой активности наблюдается тенденция к усилению антикоагулянтной и суммарной литической активности крови (повышение показателей КСПА и ИРЛС в 1,2 раза и более чем в 3 раза соответственно по сравнению с контрольными значениями), что свидетельствует о сохранении равновесия гемостатического потенциала.
Из табл. 2 видно, что после проведения протамини-зации динамика изменения анализируемых показателей может быть оценена как сдвиг вправо и вниз. При этом необходимо отметить, что изменения, выявленные на начальных этапах гемокоагуляции, стали более выраженными: время реакции tl увеличилось в среднем на 18%, а показатель ИКК снизился в среднем на 14% по сравнению с дооперационными значениями. Наблюдалось уменьшение интенсивности протеолитического этапа фибринообразования (показатель ИКД снизился в 1,9 раза по сравнению с дооперационными значениями), существенное угнетение тромбиновой активности (показатель КТА в среднем снизился в 2,8 раза по сравнению с дооперационными значениями) на фоне структурной и хронометрической гипокоагуляции (снижение показателя МА в среднем на 29% и повышение показателя t5 в среднем на 16% по сравнению с дооперационными значениями). Регистрировалось угнетение процесса «латеральной сборки» фибрина (снижение показателя ИПС в 1,3 раза по сравнению с дооперационными значениями). Значительно возросла суммарная литическая активность крови (повышение показателя ИлРС в 3,6 раза по сравнению с доопера-ционными значениями) на фоне снижения антикоагу-лянтной активности (снижение показателя КСПА на 11% по сравнению с дооперационными значениями).
В раннем послеоперационном периоде у пациентов, не получивших трансфузию донорских тромбоцитов, отмечалась частичная нормализация гемостатическо-го потенциала крови, не достигавшего при этом контрольных значений. По сравнению с интраоперацион-ными значениями регистрировалось уменьшение времени реакции tl на 11%, повышение показателей ИКК и тромбиновой активности (повышение показателя КТА на 10%) на фоне структурной и хронометрической ги-покоагуляциии (показатели МА и t5 ниже нормы на 27 и 31% соответственно), частичная нормализация интенсивности протеолитического этапа фибринообразова-ния (показатель ИКД повышался на 16% по сравнению с интраоперационными значениями, но оставался при этом ниже нормы на 22,5%). Показатель ИПС, характеризующий процесс «латеральной сборки» фибрина, по -высился и достиг предела референсных значений. Наблюдалось также снижение показателей КСПА на 6%
и ИРлС на 12% по сравнению с интраоперационными значениями.
Полученные в послеоперационном периоде результаты НПТЭГ свидетельствуют о частичной нормализации генерации тромбина с развитием дефицита фермента в плазме крови и сохранении дисфункции тромбоцитов.
Трансфузия донорских тромбоцитов способствовала восстановлению функциональной активности тромбоцитарного звена: снижению показателя tl в 1,5 раза и повышению показателя ИКК в 1,6 раза по сравнению с дооперационными значениями (средние значения t1 и ИКК регистрировались в пределах рефе-ренсных значений). Повысилась тромбиновая активность (повышение показателя КТА в 1,8 раза по сравнению с интраоперационными значениями и в 1,6 раза по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, не получивших донорских тромбоцитов; при этом значение КТА регистрировалось в пределах референсных значений) на фоне структурной и хронометрической нормокоагуляции (повышение показателя МА в 1,3 раза и уменьшение показателя t5 на в 1,3 раза по сравнению с интраоперационными значениями), нормализовался процесс «латеральной сборки» фибрина (повышение показателя ИПС в 1,4 раза по сравнению с интраоперационными значениями), уменьшилось время формирования фибрино-вого сгустка t5 (показатель снизился на 12 и 25% по сравнению с интра- и дооперационными значениями соответственно, но оставался при этом в пределах ре-ференсных значений), нормализовался показатель интенсивности тотального свертывания.
Сравнительная наглядная характеристика гемокоа-гуляции у пациента, которому не переливали тромбо-цитный концентрат, и пациента, получившего трансфузию донорских тромбоцитов, представлена на рис. 2.
На рис. 2, а видно, что на фоне трансфузии тромбо-цитного концентрата кривая приобретает более «крутой» характер, сдвигаясь влево и вверх, что свидетельствует о более выраженных изменениях в структуре сгустка, связанных с функциональной активностью донорских тромбоцитов, по сравнению с показателями у пациента, у которого трансфузию тромбоцитного концентрата не проводили (см. рис. 2, б).
Периоперационная кровопотеря у пациентов обеих групп составила 400—600 мл; при этом в течение первых 6 ч — 23,7 %, первых 12 ч — еще 5,6 %, а в течение суток кровопотеря составила 100—300 мл. В целом анализ периоперационной кровопотери (табл. 3) значимых различий между исследуемыми группами не выявил.
Таким образом, использование метода НПТЭГ у этой категории пациентов позволяет в режиме реального времени оперативно оценить функциональное состояние всех звеньев системы гемостаза и с учетом выявленных гемостазиологических нарушений своевременно назначить патогенетическую терапию с по-
Original investigations
Таблица 2
Результаты нптэг у пациентов, перенесших кШ на фоне аспиринотерапии, Me (Q1;Q3)
Рефе-ренсные 1-я группа (n = 76) 2-я группа (n = 72)
Показа- после ранний после- после ранний после-
тель значения до операции протамина операционный период до операции протамина операционный период
f1 мин 1,00 2,19 (1,11; 4,30) 2,5 (1,21; 5,1) 1,5 (0,4;2,51) 2,14 (1,07;4,3) 2,6 (1,25; 3,90) 2,3 (1,40; 4,32)
[0,5—1,5] p12 = 0,019 p-1,3 = 0,02 p,4 = 0,001 p15 = 0,014 p,6 = 0,003 pw = 0,012
p2,3 = 0,003 p24 = 0,004 p„ = 0,023 p^ = 0,001 P16 = 0,007 p3,6 = 0,02 p57 = 0,004 p„'7 = 0,001 pA7 = 0,006
ИКК, 25 8,90 7,40 13,80 9,10 8,10 8,80
отн. ед. [10;40] (6,70;12,00) (0,98;11,30) (10,30;30,83) (6,50; 15,20) (1,32; 10,80) (5,50; 19,90)
p12 = 0,003 p,3 = 0,015 p,4 = 0,024 p15 = 0,018 p,6 = 0,002 p,7 = 0,002
p2,3 = 0,026 p24 = 0,013 p2i5 = 0,041 P56= 0,011 p57 = 0,001
p3A = 0,009 p3,6 = 0,017 p67 = 0,005
p4J = 0,0023
КТА, 30 53,90 21,70 38,60 57,20 19,10 21,00
отн. ед. [25—40] (43,60;59,00) (10,42;30,10) (27,03;46,20) (45,30; 63,00) (16,10; 31,50) (16,50; 38,46)
p12 = 0,0023 p,3 = 0,021 p,4 = 0,011 p15 = 0,009 p,6 = 0,005 p17 = 0,003
P2,3 = 0,01 p24 = 0,019 p2,5 = 0,001 P5 6 = 0,031 p„ = 0,007
p„ = 0,002 p^ = 0,002 p,7 = 0,001 pA7 = 0,009
ИКД, 37,5 49,40 27,80 41,10 47,80 25,00 29,05
отн. ед. [30—45] (34,90;54,70) (10,23;32,30) (27,70;63,64) (31,70;52,10) (14,93; 32,30) (23,00; 45,80)
p12 = 0,008 p,3 = 0,023 p,4 = 0,016 p,5 = 0,024 P16 = 0,022 pw = 0,002
p„ = 0,015 p24 = 0,001 p3A = 0,009 p2,5 = 0,033 P5 6 = 0,007 p36 = 0,015 p57 = 0,001 p^7 = 0,03 p4,7 = 0,04
ИПС, 20 18,70 15,10 20,50 19,40 14,90 15,75
отн. ед. [15—25] (13,80; 20,10) (4,20; 21,90) (14,30; 22,90) (13,20; 21,50) (8,80; 20,10) (10,80; 18,20)
p,2 = 0,021 p13 = 0,008 p,4 = 0,029 p15 = 0,009 p,6 = 0,001 p17 = 0,003
P 2^3 = 0,016 p24 = 0,012 P%5 = 0,001 P5 6 = 0,002 p 57 = 0,012
p3A = 0,009 p^ = 0,007 p67 = 0,001
pv = 0,007
t5 мин 30,7 35,70 41,60 31,3 36,90 42,80 40,15
[23,3; 39] (24,30; 57,90) (30,20; 67,70) (23,90; 44,50) (25,20; 68,40) (35,10; 48,90) (33,50; 55,70)
p12 = 0,045 p13 = 0,004 p,4 = 0,009 p15 = 0,004 p,6 = 0,005 pw = 0,007
p„ = 0,021 p34 = 0,003 p2A = 0,001 p^ = 0,003 p16 = 0,007 p^ = 0 , 004 p57 = 0,001 p57 = 0,002 p4,7 = 0,006
МА, 550 675,00 494,00 639,00 682,00 473,00 401,00
отн. ед. [450—650] (658,00; 749,00) (410,00; 584,00) (602,00; 718,00) (592,00; 826,00) (389,00; 615,00) (352,00; 665,00)
p12 = 0,014 p13 = 0,0013 p,4 = 0,008 p15 = 0,046 p,6 = 0,002 pw = 0,002
p2,3 = 0,001 p24 = 0,002 p« = 0,021 p^ = 0,006 p57 = 0,009
p3A = 0,004 p5,6 = 0,001 p67 = 0,004
p47 = 0,006
ИТС, 20 15,50 14,20 16,00 15,10 14,70 14,90
отн. ед. [15—25] (12,90; 20,10) (7,50; 19,60) (14,00; 21,20) (11,54; 22,60) (9,35; 21,70) (11,90; 17,30)
p12 = 0,019 p13 = 0,006 p,4 = 0,003 p15 = 0,005 p,6 = 0,006 pw = 0,031
p„ = 0,012 p24 = 0,021 p„ = 0,007 p^ = 0,001 P16 = 0,035 p5,6 = 0,013 p„ = 0,009 p57 = 0,009 p^7 = 0,005
ИЛРС, 0,19 0,69 (0,48; 1,16) 2,43 (1,04; 3,95) 2,60 (0,70; 4,00) 0,74 (0,24; 1,05) 2,64 (0,85; 6,20) 2,32 (0,45; 4,50)
% [0,27; 3,3] p12 = 0,003 p13 = 0,001 p,4 = 0,001 p15 = 0,003 p,6 = 0,005 pw = 0,007
p„ = 0,019 p2A = 0,031 p„ = 0,007 P16 = 0,028 p5,6 = 0,005 p„ = 0,017 />5 7 = 0,01 p6 7 = 0,004
КСПА, 2 2,64 (2,34; 2,88) 2,34 (2,05; 2,58) 2,0 (1,9; 2,2) 2,46 (2,14; 2,66) 2,2 (1,54; 2,34) 2,06 (1,95; 2,15)
отн. ед. [1,76—2,2] p12 = 0,001 p,3 = 0,017 P,A = 0,003 p,5 = 0,002 p,6 = 0,002 p17 = 0,006
p2,3 = 0,009 p24 = 0,001 p2,5 = 0,004 p^ = 0,003 p^ = 0,016
p34 = 0,004 p 5 6=0 , 001 p57 = 0,004
p57 = 0,005
Оригинальные исследования
Амплитуда отн. ед. 1000-1
9008007006005004003002001000
До операции Во время операции После операции
0 5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Время исследования, мин
Амплитуда отн. ед.
ЮООт
900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
До операции Во время операции После операции
0 5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Время исследования, мин
Рис. 2. Характеристика гемокоагуляции у пациента, получившего трансфузию тромбоцитного концентрата (а) и пациента, которому не переливали тромбо-цитный концентрат (б).
Объяснение в тексте.
следующим мониторингом ее эффективности. Результаты исследования показали, что специфический анти-агрегантный эффект блокаторов циклооксигеназы-1 на начальных этапах гемокоагуляции сопровождается усилением тромбиновой активности и формированием структурной гиперкоагуляции на фоне повышения ан-тикоагулянтной и литической активности крови. КШ приводит к дополнительному снижению гемостатиче-ского потенциала на фоне усиления литической и снижения антикоагулянтной активности крови. Трансфузия донорских тромбоцитов способствует нормализации структурной и хронометрической гипокоагуляции.
Обсуждение
В настоящее время в общемировую клинико-ла-бораторную практику входит персонификация исследований в режиме point-of-care test с использованием «глобальных» тестов оценки системы гемостаза, наиболее оптимальным из которых на сегодня является метод НПТЭГ.
В настоящем исследовании изучена динамика пе-риоперационных параметров НПТЭГ у пациентов, у которых было выполнено КШ в условиях ИК на фоне сохраненной базовой аспиринотерапии.
Результаты исследования, проведенного в доопера-ционном периоде, свидетельствуют о неоднозначном влиянии аспирина на все этапы фибриногенеза. С одной стороны, обнаружено снижение агрегационной активности тромбоцитов на начальном этапе гемостаза,
характеризующееся увеличением времени реакции и уменьшением интенсивности контактной коагуляции, что совпадает с данными других авторов [5]. С другой стороны, снижение агрегационной активности тромбоцитов было сопряжено с повышением прокоагуляционной активности крови, что согласуется с данными других исследователей. Согласно результатам экспериментальных работ С.Ю. Кочеткова [6], применение аспирина у животных сопровождается повышением концентрации фибриногена и протром-бинового индекса, уменьшением тромбинового времени, что указывает на наличие у аспирина про-коагулянтных свойств. По-видимому, неоднозначное влияние аспирина на систему гемостаза связано со снижением синтеза как тромбоксана А2, так и проста-циклина, который обеспечивает тромборезистентность эндотелиоцитов. Ингибирование синтеза простаци-клина способствует активации протромбогенного потенциала эндотелия и плазмы крови.
По мнению других исследователей, аспирин также способен активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина [7], что совпадает с полученными нами результатами: более чем троекратное повышение лити-ческой активности крови ИлРС по сравнению с показателем в контрольной группе на дооперационном этапе.
На этапе оперативного вмешательства после введения протамина сульфата гемостатический потенциал крови в нашем исследовании был ниже дооперацион-ного значения, что согласуется с результатами исследования Т.В.Вавиловой и соавт. [8], в котором также сообщалось о снижении показателей КТА и ИКД по сравнению с контрольными значениями.
Известно, что ИК ассоциировано с наличием множе -ства факторов, воздействующих на функциональную активность тромбоцитов, в число которых входят длительный контакт крови с поверхностью экстракорпоральных контуров аппарата ИК, гипотермия, высокие дозы гепарина с последующей нейтрализацией прота-миносульфатом, массивная инфузионно-трансфузион-ная терапия, операционная травма [9, 10]. Последствия
Таблица 3
Периоперационная кровопотеря у пациентов, перненесших кШ на фоне аспиринотерапии (M ± m)
Показатель 1-я группа (n = 76) 2-я группа (n = 72) Р
Интраоперационная кровопотеря, мл 505,2 ± 34,3 534,2 ± 98,0 0,30
Кровопотеря в течение первых 6 ч, мл 112,8 ± 48,7 135,9 ± 68,2 0,87
Кровопотеря в течение первых 12 ч, мл 162,4 ± 43,0 186,6 ± 74,9 0,89
Кровопотеря в течение первых 24 ч, мл 207,9 ± 88,6 223,1 ± 92,2 0,70
Суммарная периоперационная кровопотеря, мл 713,1 ± 41,9 757,3 ± 71,5 0,24
этого воздействия не всегда предсказуемы и могут сопровождаться развитием постстрессорной дисфункции тромбоцитов и как следствие развитием геморрагических осложнений, в том числе с летальным исходом. В нашем исследовании при оценке функционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза после ИК наблюдалось еще большее, чем на дооперационном этапе, угнетение начального этапа гемокоагуляции, о чем свидетельствовало дальнейшее увеличение времени реакции и уменьшение интенсивности контактной коагуляции.
В раннем послеоперационном периоде функциональная активность тромбоцитов повышалась, но оставалась ниже дооперационных и контрольных значений.
С целью коррекции функциональных нарушений в тромбоцитарном звене гемостаза в основе патогенетической терапии и профилактики геморрагических осложнений лежит стратегия назначения тромбоцитного концентрата.
По данным НПТЭГ, после трансфузии донорских тромбоцитов функциональная активность тромбоци-тарного звена в нашем исследовании полностью восстанавливалась, о чем свидетельствовала нормализация начального этапа гемокоагуляции: уменьшение времени реакциии увеличение интенсивности контактной коагуляции по сравнению с интра- и дооперацион-ными значениями.
В то же время активированные тромбоциты, являясь главными участниками процесса тромбообразо-вания, оказывают существенное влияние и на другие звенья гемокоагуляции: высвобождают из альфа-гранул ряд коагуляционных факторов свертывания крови (факторы V, VIII, XIII, тканевый фактор). Указанные факторы способствуют активации протромбиназного комплекса [11—13] и повышению концентрации тромбина; предоставляют активированные фосфолипидные поверхности, необходимые для реализации процессов плазменного гемостаза (факторы V, X, VIII, IX, XI, протромбин, фибриноген) [14], что также способствует генерации тромбина; защищают активированные факторы свертывания от разрушения ингибиторами; подавляют процесс фибринолиза, являясь источником ингибитора тканевого активатора плазминогена и альфа-2-антиплазмина [15].
Результаты нашего наблюдения показали, что трансфузия донорских тромбоцитов после ИК не только способствовала нормализации функциональной активности тромбоцитов, но и повышала тромбиновую активность, нивелируя структурную и хронометрическую гипокоагуляцию.
Образовавшийся тромбин, связываясь с рецепторами PAR-1 и PAR-4 тромбоцитов, приводит к их максимальной агрегации и усилению прокоагулянтных свойств мембран активированных клеток [16], а также к активации ряда коагуляционных факторов свертывания крови [15]. Таким образом, трансфузия тром-боцитного концентрата, повышая функциональную
активность тромбоцитарного звена и дополнительно стимулируя гемостатический потенциал крови, замыкает порочный круг взаимной активации тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, что в итоге может спровоцировать развитие негативных тромбоишемических событий в периоперационном периоде у пациентов с КШ.
В группе пациентов, не получивших трансфузию донорских тромбоцитов, на фоне частичной нормализации тромбоцитарного звена повышался гемостатиче-ский потенциал, оставаясь при этом ниже показателей в контрольной группе.. В то же время с учетом того что показатели интра- и послеоперационной кровопотери группы сравнения значимо не различались (см.табл. 3), тактика применения тромбоцитного концентрата должна быть ограничительной.
Заключение
На фоне длительной аспиринотерапии у пациентов, перенесших коронарное шунтирование, наблюдается угнетение фазы инициации фибриногенеза — триггера развития тромбогеморрагических осложнений, однако собственные тромбоциты при этом вносят полноценный вклад в гемостатический потенциал на фоне усиленной тромбиновой активности крови.
Коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения сопровождается нарушением гемостатического потенциала в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах без развития геморрагических осложнений. Поскольку тромбоциты пациента сохраняют свою способность участвовать в гемокоагуляции, а донорские тромбоциты дополнительно усиливают тромбиновую активность крови, трансфузия тромбоцитного концентрата должна быть строго обоснованной с учетом лабораторных показателей интегральных методов оценки гемостаза, так как может повышать риск негативных тромбоишемиче-ских событий.
Использование метода низкочастотной пьезо-тромбоэластографии, по нашему мнению, является оптимальным для патогенетически обоснованного персонифицированного применения тромбоцитного концентрата и оценки в режиме реального времени эффективности трансфузии с учетом влияния донорских тромбоцитов на гемостатический потенциал цельной крови.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чарная М.А., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г. Использование метода тромбоэластографии для диагностики и выбора тактики коррекции нарушений системы гемостаза в кардиохирурги-ческой клинике. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2010; (1): 28—33.
2. Лебедева М.Н., Терещенкова Е.В., Тютрин И.И., Агеенко А.М., Иванова А.А. Применение метода низкочастотной пьезотромбо-эластографии для оценки гемостатического потенциала крови у больных с идиопатическим сколиозом. Бюллетень СО РАМН. 2014; 34(6): 61—6.
Оригинальные исследования
3. Удут В.В., Тютрин И.И., Соловьев М.А., Клименкова В.Ф., Малюгин Е.Ф., Карчагина О.С. и др. Реалии и перспективы глобальных тестов в оценке функционального состояния про- и антикоагулянтной системы. Бюл. экспер. биол. 2015; (2): 162—5.
4. Тютрин И.И., Удут В.В., Шписман М.Н. (ред.) Низкочастотная пьезотромбоэластография в диагностике гемостазиологиче-ских расстройств: Методическое руководство. Томск: Мед-норд-Техника; 2013.
5. Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014; (1): 21—5.
6. Кочетков С.Ю. Исследование влияния комбинированного применения ацетилсалициловой кислоты и производных 3-гидрокси-пирина и таурина на некоторые показатели гемостаза в эксперименте: Дис. ... канд. мед. наук. Саранск; 2015.
7. Шилов А.М. Ацетилсалициловая кислота — антиагрегант для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Трудный пациент. 2013; (4): 3—8.
8. Вавилова Т.В., Акамелкова С.Н., Михалева Ю.Б., Курапеев И.С., Тютрин И.И. Возможности использования низкочастотной пьезотромбоэластографии в мониторинге гипокоагуляции при искусственном кровообращении. В кн.: Низкочастотная пьезотромбоэластографи в диагностике гемостазиологических расстройств. Томск: Меднорд; 2014: 40—2.
9. Чарная М.А., Дементьева И.И. Использование апротинина при хирургических вмешательствах, сопряженных с высоким риском геморрагических осложнений. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2005; (11): 71—6.
10. Пирогов А.Л. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения при сердечно-сосудистых вмешательствах. Механизмы развития, диагностики и методы коррекции. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014; (4): 95—103.
11. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб.: Издаткльство СПбГМУ; 2000.
12. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / Под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. СПб.: ИИЦ ВМА; 2008.
13. Жибурт Е.Б., Мадзаев С.Р. Заготовка и переливание тромбоцитов. Руководство для врачей. М.: Издание Российской академии естественных наук; 2013.
14. Папаян Л.П., Тарковская Л.Р., Папаян К.А. Регуляция процесса свертывания крови. Клиническая патофизиология. 2013; (4): 4—12.
15. Добровольский А.Б. Маркеры активации свертывания крови и фибринолиза при атеросклерозе: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2000.
16. Шатурный В.И., Шахиджанов С.С., Свешникова А.Н., Пантелеев М.А. Активаторы, рецепторы и пути внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах крови. Биомедицинская химия. 2014; 60(2): 182—200.
REFERENCES
1. Charnaya M.A., Morozov Yu.A, Gladyshev V.G. Using thromboelas-tography method for the diagnosis and choice of tactics of correction
of the hemostatic system in the cardiac clinic . Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2010; (1): 28—33. (in Russian)
2. Lebedeva M.N., Tereshchenkova E.V., Tyutrin I.I., Ageenko A.M., Ivanova A .A. Application of low-frequency pezotromboelastophy blood hemostatic capacity assessment in patients with idiopathic scoliosis . Byulleten' SO RAMN. 2014; 34(6): 61—6. (in Russian)
3. Udut V.V., Tyutrin I.I., Solov'ev M.A., Klimenkova V.F., Malyugin E.F., Karchagina O.S., et al. The realities and prospects of global tests in the evaluation of the functional state pro- and anticoagulation system. Byu. eksper. biol. 2015; (2): 162—5. (in Russian)
4. Tyutrin II., Udut V.V., Shpisman M.N. (eds.) Low-frequency Pez-otromboelastography in the Diagnosis of Hemostatic Disorders: Methodical Manual. Tomsk: Mednord-Tekhnika; 2013. (in Russian)
5. Tyutrin I.I., Udut V.V., Klimenkova V.F. New technology assessment pharmacodynamics of antiplatelet agents. Eksperimental'naya i klin-icheskaya farmakologiya. 2014; (1): 21—5. (in Russian)
6. Kochetkov S.Y. Investigation of the Effect of Combined Use of Ace-tylsalicylic Acid and Derivatives of 3-gidroksipirina Taurine and Some Indicators of Hemostasis in the Experiment: Diss. Saransk; 2015. (in Russian)
7. Shilov A.M. Acetylsalicylic acid - antiaggregant for the prevention and treatment of cardiovascular diseases Trudhyy patsient. 2013; (4): 3—8. (in Russian)
8. Vavilova T.V., Akamelkova S.N., Mikhaleva Yu.B., Kurapeev I.S., Tyutrin I . I . The possibility of using low-frequency pezotromboelas-tografii in monitoring anticoagulation during extracorporeal circulation. In: Low-frequency Pezotromboelastografi in the Diagnosis of Hemostatic Disorders. Tomsk: Mednord; 2014; 40—2. (in Russian)
9. Charnaya M.A., Dementieva I.I. Use of aprotinin in surgical interventions, associated with high risk of bleeding complications . Kh-irurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2005; (11): 71—6. (in Russian)
10. Pirogov A.L. Heparin-induced thrombocytopenia in cardiovascular interventions . Mechanisms of development, diagnosis and correction methods Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabo-levaniy. 2014; (4): 95—103. (in Russian)
11. Shitikova A.S. Platelet Hemostasis. St. Petersburg; 2000. (in Russian)
12. Thrombocytopathy, Congenital and Acquired / Eds. L.P. Papayan, O.G. Golovina. St. Petersburg; 2008. (in Russian)
13. Zhiburt E.B., Madzaev S.R. Harvesting and Platelet Transfusions. Guidelines for Doctors. Moscow: The Publication of the Russian Academy of Natural Sciences; 2013. (in Russian)
14. Papayan L.P., Tarkovskaya L.R., Papayan K.A. The regulation of blood coagulation Klinicheskaya patofiziologiya. 2013; (4): 4—12. (in Russian)
15. Dobrovolsky A.B. Markery Activation of Blood Coagulation andFi-brinolysis in Atherosclerosis: Diss. Moscow; 2000. (in Russian)
16. Shaturnyy V.I., Shakhidzhanov S.S., Sveshnikova A.N., Panteleev M A Activators of receptors and intracellular signaling path in blood platelets . Biomeditsinskaya khimiya. 2014; 60(2): 182—200. (in Russian)
Поступила 17.02.16 Принята в печать 17.04.16
