CC BY
200
УДК 616.379-008.64-092 КАЙДАШЕВ И.П.
НИИ генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики Высшего государственного учебного заведения «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава
^^-СИГНАЛИЗАЦИЯ КАК ОСНОВА РАЗВИТИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЛИПОТОКСИЧНОСТИ, САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА И АТЕРОСКЛЕРОЗА
Резюме. В данной работе анализируются современные представления о нарушении регуляции активности Ядерный фактор ^^Б является мощным транскрипционным фактором, активирующим большинство провоспалительных механизмов в патогенезе атеросклероза. Свойство NF-kБ ингиби-ровать передачу инсулинового сигнала обусловлено его способностью вызывать фосфорилирование ¡ИБ-1 по остаткам серина.
Впервые выдвинуто предположение, что нарушение NF-kБ-сигнализации может быть тем общим звеном, которое объединяет все компоненты метаболического синдрома и приводит к инсулинорезистен-тности, липотоксичности, системному воспалению, артериальной гипертензии. Влияния, которые приводят к снижению транскрипционной активности NF-kБ (диета, физические нагрузки, медикаментозные препараты), будут модулировать состояние прекондиционирования, которое устраняет молекулярную основу развития метаболического/инсулинорезистентного синдрома и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинорезистентность, NF-kБ-сигнализация.
Сахарный диабет (СД) 2-го типа является комплексным метаболическим нарушением, сопровождающимся микро- и макрососудистыми нарушениями [19]. Гипергликемия является основным фактором риска развития микрососудистых нарушений, снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) уменьшает частоту развития ретинопатии, нефро- и нейропатии [11]. Макро-сосудистые осложнения являются первичной причиной смерти от инфаркта миокарда и инсульта у 80 % таких пациентов [50]. Частота основных ате-росклеротических осложнений у пациентов с CД 2-го типа с предшествующим сердечно-сосудистым событием очень высока — около 6 % в год [59]. Проведенные современные исследования, суммированные и проанализированные в работе R.A. DeFronzo (2010), позволяют объяснить связь между высоким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с CД 2-го типа и явлениями инсулинорезистентности и липоток-сичности [20]. Тем не менее эти синдромы, по-нашему мнению, являются лишь клиническими проявлениями важных нарушений, происходящих
в системе NF-KB-сигнализации. Ниже мы приведем основные литературные данные и результаты проведенных нами исследований, обосновывающих концепцию прекондиционирования системы NF-KB-сигнализации с развитием системного воспаления у больных ОД 2-го типа, ишемической болезнью сердца (ИБС), метаболическим синдромом (МС).
Гипергликемия, инсулин, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания
Проведенные клинические исследования ACCORD, ADVANCE и VADT подняли важный вопрос о роли гипергликемии в развитии ССЗ [26, 34, 43]. Отсроченные наблюдения тем не менее показали значительное снижение частоты атеросклеротиче-ских сердечно-сосудистых событий [7]. Эти данные предполагают существование «эффекта памяти», улучшенного контроля гликемии, напоминающего исследование контроля диабета и осложнений у больных СД 1-го типа [45].
Анализ этих исследований показывает, что они в определенной степени не учитывали фундаментальные патофизиологические доказательства. Гипергликемия является достаточно слабым фактором риска СС3 в сравнении с такими хорошо доказанными факторами, как дислипидемия и гипертензия, более того, большинство больных в этих исследованиях получали комплексную терапию с гиполипи-демическими, антигипертензивными и противовоспалительными препаратами. Пациенты достаточно долгое время страдали СД 2-го типа с предшествующими сердечно-сосудистыми событиями или многочисленными факторами риска СС3. Применение инсулина может быть не оптимальным методом для предотвращения ССЗ. Инсулинотерапия может вызывать прибавку веса, а прибавка веса (ожирение) является важным фактором риска СС3 [9, 10]. Более того, даже незначительное увеличение сывороточной концентрации инсулина может вызывать тяжелую инсулинорезистентность, являющуюся фактором риска СС3 [53].
Перечисленные выше доводы показывают, что гипергликемия, по сути, является отражением инсу-линорезистентности и гиперинсулинемии и именно в этих явлениях может заключаться риск СС3.
Значительное число исследований in vivo и in vitro показало, что инсулин, особенно применяемый в высоких дозах, может интенсифицировать процессы атерогенеза [21]. Основные свойства инсулина при этом заключаются:
— в усилении синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и возможном снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
— повышении транспорта холестерина в клетки гладкой мускулатуры артериол;
— активности, присущей фактору роста, — увеличении синтеза коллагена, стимуляции деления гладкомышечных клеток артериол;
— усилении атерогенеза в моделях на животных разных видов;
— индукции инсулинорезистентности.
Инсулин способен стимулировать липогенез и
усиливать синтез ЛПОНП в печени путем активации белка 1с, связывающего стеролрегулирующий элемент, и ингибирование ацетил-СоА-карбокси-лазы [39]. Инсулин является не только мощным ростовым фактором, стимулирующим образование коллагена, пролиферацию гладкомышечных клеток, но и, что особенно важно в рамках предлагаемой концепции, включает множество генов, определяющих активацию воспаления [25]. Важным также является исследование, показавшее, что у крыс, которым на протяжении 7—10 дней вводили инсулин,
на фоне эугликемии развивалась резистентность к стимуляции захвата глюкозы, снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови и возникала гипертензия [49]. У людей с нормальной чувствительностью к глюкозе введение инсулина в течение 3 дней приводит к увеличению уровня инсулина в плазме натощак с 57 до 104 пкмоль/л, вызывая значительную инсулиноре-зистентность (фактор риска СС3) [38]. Кроме того, активный контроль концентрации НЬАс1 с помощью инсулина приводит к повышению массы тела, например снижение НЬАс1 с 7,7 до 5,1 % привело к увеличению веса на 8,6 кг [44]. Набор веса, в свою очередь, стимулирует атерогенез с участием дисли-пидемии и гипертензии, накопление липидов в сосудистой стенке усиливает процессы воспаления, что напрямую активирует атерогенез [70].
Синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром)
В современной литературе приведено множество доказательств того, что МС приводит к развитию ССЗ. Показано, что пациенты с СД 2-го типа и сниженной массой тела, а также пациенты с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе являются резистентными к инсулину и такая инсулинорези-стентность прямо воздействует на синтез гликогена [12, 57]. Основными компонентами, которые формируют синдром инсулинорезистентности, являются [3]:
— ожирение (особенно висцеральное);
— сниженная толерантность к глюкозе (нарушенная толерантность к глюкозе, изменение уровня глюкозы натощак, СД 2-го типа);
— гипертензия;
— дислипидемия (высокий уровень триглицери-дов, низкие ЛПВП, малые ЛПНП-частицы);
— эндотелиальная дисфункция;
— атеросклеротические ССЗ;
— гиперинсулинемия;
— инсулинорезистентность.
Общим звеном, объединяющим все компоненты МС, является основная клеточно-молекулярная причина, приводящая к инсулинорезистентности, которая не только индуцирует системное воспаление и атерогенез, но и вызывает (или усиливает) другие компоненты МС. Такой причиной, по-нашему мнению, является нарушение МБ-кБ-сигнализа-ции.
Гипертензия является одним из основных компонентов МС. Во многих исследованиях показано, что пациенты с гипертонией имеют инсулино-резистентность с нарушением синтеза гликогена. Дислипидемия, возникающая у пациентов с СД
2-го типа и пациентов с ожирением, является также одним из основных факторов риска ССЗ, при этом гипертриацилглицеринемия, но не гиперхо-лестеринемия связана с инсулинорезистентностью [47]. Пациенты, страдающие ИБС, имеют отчетливую инсулинорезистентность с нарушением синтеза гликогена в скелетной мускулатуре и резистентны к действию инсулина. С помощью позитронной эмиссионной томографии показано, что миокард пациентов с ИБС без СД 2-го типа и пациентов с ИБС и СД 2-го типа резистентен к действию инсулина [38, 63]. Инсулинорезистентность присутствует уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе и даже раннего обнаружения нарушения толерантности к глюкозе [68]. Такие соображения позволили К.А. Бе Бто^о (2007) назвать метаболический синдром синдромом инсулинорезистентности, что, по его мнению, отражает этиологию лучше, чем просто неопределенный кластер факторов, которые могут иметь отношение к патогенезу, а могут не иметь [46]. Однако, разделяя общие идеи с предложенной трактовкой, ниже мы приведем ряд доводов в пользу дальнейших поисков и определения ключевых молекулярных каскадов, лежащих в основе описанных нарушений, в частности нарушений МБ-кБ-сигнализации.
Молекулярные причины инсулинорезистентности и МС как предикторы ССЗ
Многие проведенные перспективные исследования показали, что инсулинорезистентность является предиктором развития ССЗ. Наличие МС увеличивает втрое риск развития ССЗ [16]. Четкая зависимость между НОМАШ и толщиной интимы и медии каротид была показана в работе Б. БеёЫаё [60].
Для осуществления своих физиологических эффектов инсулин должен связаться со своими специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Такое связывание активирует систему вторичных посредников, которые инициируют каскад фосфорилирования/дефосфорилирования, что стимулирует транспорт глюкозы (через GLUT4), фосфорилирование глюкозы (через гексокиназу II), гликогенсинтетазу (которая контролирует синтез гликогена), фосфофруктокиназу и пируватдегидро-геназу (которые регулируют гликолиз и окисление глюкозы) [51] (рис. 1).
В мышцах инсулин связывается со своим рецептором, что приводит к фосфорилированию по тирозину Ш8-1, который опосредует влияние инсулина на обмен глюкозы. В тканях печени эффекты
Рисунок 1. Передача инсулинового сигнала в клетках здоровых субъектов и больных СД 2-го типа: IRS-1 — субстрат инсулинового рецептора 1; PI-3 — фосфоинозитол-3-фосфат; MAP — митоген-активированный белок; SHC — коллаген гомологичный Src; GLUT4 — белки мембранные — переносчики глюкозы; NOS — синтаза оксида азота; X — нарушения, возникающие при СД 2-го типа
инсулина опосредуются 1К8-2. Ш8-1 активирует фосфатидилинозитол-(Р1)-3-киназу, которая катализирует 3'-фосфорилирование Р1, Р1-4-фосфата и Р1-4,5-дифосфата и усиливает транспорт глюкозы и активность гликогенсинтетазы [15]. Ингибиторы Р1-3-киназы ингибируют транспорт глюкозы, гек-сокиназу II и гликогенсинтетазу.
Сигнальный путь инсулина играет важную роль в активации синтазы оксида азота, которая регулирует продукцию оксида азота [42]. Оксид азота является мощным вазодилататором и антиатеросклероти-ческим фактором, дефицит оксида азота активирует многие механизмы атерогенеза [48]. Таким образом, нарушения сигнального пути инсулина могут не только приводить к поломкам утилизации глюкозы, но и быть причиной гипертензии и ускорять про-грессирование атеросклероза.
Инсулин представляет собой достаточно сильный ростовой фактор, чьи эффекты опосредова-
ны через МАР-киназный путь (mitogen-activated protein — МАР). После взаимодействия между IRS-1 и SHC активируется внеклеточно регулируемая киназа (ERK), переносится в ядро и катализирует фосфорилирование транскрипционных факторов, которые усиливают рост клеток, их пролиферацию и дифференцировку [66]. Приведенные сведения показывают, что этот путь играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Блокада МАР-киназы предотвращает стимуляцию рост-усиливающих эффектов инсулина, но не оказывает действия на метаболическую активность инсулина [17]. Особо важными с позиций предлагаемой нами концепции являются данные о том, что инсулинорезистентность в PI-3-киназном (метаболическом) пути при неповрежденном МАР-киназном пути активирует множественные механизмы воспаления, включая ингибитор кВ (1кВ) и ядерный фактор кВ (NF-kB) [61], и с-Jun N-концевую киназу, которые также могут вызывать
нэжк
Рисунок 2. Взаимосвязь инсулинорезистентности, липотоксичности, эндотелиальной дисфункции, реализующаяся через IkB/NFkB: GLUT4 — белки мембранные — переносчики глюкозы; IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором ИЛ-1; TRAF — фактор, ассоциированный с рецептором ФНО-a; IRS-1 — субстрат инсулинового рецептора 1; MAP — митогенактивированный белок; SHC — коллаген гомологичный Src; PPARy — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом-у; NFkB — транскрипционный фактор; IkB — ингибиторный белок NFkB; p85 — регуляторная субъединица энзима PI3-K; р110 — каталитическая субъединица энзима PI3K; TLR4 — Toll-подобный рецептор 4; НЭЖК — неэсте-рифицированные жирные кислоты; ФНО-a — фактор некроза опухоли а; ПКС — протеинкиназа С
инсулинорезистентность. Неудивительно, что значительная физиологическая гиперинсулинемия активирует многие гены, продукты которых участвуют в развитии воспаления [25] (рис. 2).
В литературе активно обсуждается вопрос о существовании дефектов в рецепторе инсулина при СД 2-го типа. Действительно показано снижение связывания инсулина с моноцитами и адипоцитами у больных СД 2-го типа. Тем не менее в мышечной ткани и печени связывание инсулина с солюбили-зированными рецепторами вполне нормально как у полных людей с нормальной толерантностью к глюкозе, так и у больных СД 2-го типа с низким весом [40]. У больных СД 2-го типа с нормальным и избыточным весом тирозинкиназная активность инсу-линового рецептора, стимулированная инсулином, снижена. Нормализация уровня глюкозы натощак и снижение массы тела приводили к нормализации тирозиновой киназы инсулинового рецептора, что свидетельствует о приобретенной природе этого нарушения [62].
Молекулярные основы связи инсулинорезистентности, липотоксичности и атеросклероза
Были получены данные, показывающие, что нарушенная активация фосфорилирования по тирозину и Р1-3-киназы у больных СД 2-го типа с низким весом и лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, но с избыточным весом, вызывает глубокие повреждения в транспорте и фосфорилирова-нии глюкозы и синтезе гликогена [41]. Вследствие того что синтаза оксида азота активируется тем же Р1-3-киназным путем, нарушается продукция оксида азота, что приводит к развитию эндотелиаль-ной дисфункции и атеросклероза [14]. Это является упрощенной моделью молекулярной связи между инсулинорезистентностью, воспалением и развитием атеросклероза у больных СД 2-го типа.
Однажды возникший и закрепившийся дефект в сигнальном пути инсулина инициирует повторяющиеся циклы обратной связи. Нарушение утилизации глюкозы вызывает гипергликемию, которая стимулирует секрецию инсулина. Вследствие дефектности пути Ш8-1/Р1-3-киназы избыточно стимулируется МАР-киназный путь, так как он сохраняет нормальную чувствительность к инсулину. Повышенное фосфорилирование 1ЯВ-1 по серину, вызванное различными метаболическими и воспалительными нарушениями, обнаружено у больных СД 2-го типа [24], что еще больше повреждает сигнал от инсулина через Р1-3-киназный путь. У больных СД 2-го типа и лиц с избыточным весом продолжающаяся стимуляция МАР-киназного пути увеличива-
ет продукцию коллагена, вызывает пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, избыточное количество ростовых факторов и провоспалительных цитокинов, что усиливает развитие атеросклероза. Необходимо отметить, что большинство провоспа-лительных цитокинов, в свою очередь, усиливают экспрессию NF-кБ и вызывают реципрокную активацию своего синтеза [31, 37].
Получены дополнительные доказательства такого двойственного эффекта инсулина. Культивируемые гладкомышечные клетки сосудов и эндо-телиальные клетки, обработанные ингибиторами PI-3-киназы, не отвечали на воздействие инсулином путем активации синтазы оксида азота и не были защищены от повреждающих эффектов фактора роста сосудистого эпителия, ростового фактора тромбоцитов и других провоспалительных пептидов. Инсулин продолжал в этих условиях стимулировать пролиферацию и миграцию гладкомы-шечных клеток сосудов даже при ингибировании PI-3-киназы и усиливал экспрессию пренилирован-ного Ras (онкогенный белок саркомы крыс) и Rho (гомолог Ras), приводя к усиленному ответу клеток на ростовой стимул от IGF-1, эпидермального фактора роста, ростового фактора тромбоцитов и анги-отензина II [36].
В связи с основными положениями предлагаемой концепции сенситизация гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину II является очень важной, так как гиперинсулинемия усиливает способность ангиотензина II активировать NF-кБ [35], при этом важный вклад может вносить полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа [6]. Ядерный фактор NF-кБ является мощным транскрипционным фактором, активирующим многие провоспалительные механизмы в патогенезе атеросклероза [52]. NF-кБ также вызывает фосфорилирование IRS-1 по остаткам серина, что ингибирует передачу инсулинового сигнала [64].
Следует отметить, что ангиотензин II также способен фосфорилировать IRS-1 в гладкой мускулатуре аорты и клетках скелетных мышц. Таким образом, каскад реакций, связанных с NF-кБ, является связующим звеном между инсулинорезистентно-стью, атерогенезом и эссенциальной гипертензией.
Термин «липотоксичность» был введен Under для обозначения различных эффектов накопления жировой ткани на обмен глюкозы [73]. Экспериментальное увеличение концентрации неэстерифи-цированных жирных кислот до уровня характерного для больных СД 2-го типа вызывало тяжелую инсу-линорезистентность в мышечной ткани и печени, ингибировало секрецию инсулина, по сути, вызывая основные признаки СД 2-го типа. Повышенные
уровни НЭЖК нарушают окисление глюкозы, синтез гликогена, снижают транспорт и фосфорилиро-вание глюкозы. Инфузия липидов, повышающая уровень НЭЖК, у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе вызывала дозозависимое торможение фосфорилирования инсулинового рецептора и Ш8-1 по остаткам тирозина, снижение активности Р1-киназы [23].
Внутриклеточные токсические метаболиты триацилглицерола и метаболиты НЭЖК (жирные кислоты, активированные СоА, диацилглицерол, церамиды) вызывают тяжелую инсулинорезистен-тность вследствие нарушения передачи инсулино-вого сигнала и множества стадий обмена глюкозы. Показано, что снижение уровня НЭЖК у больных СД 2-го типа с помощью ингибитора липолиза аци-пимокса с 563 до 230 ммоль/л приводило к снижению концентрации длинноцепочечных жирных кислот, активированных СоА, что сопровождалось усилением захвата глюкозы мышечной тканью под действием инсулина [28].
В исследованиях на животных и наблюдениях за больными было показано, что увеличение концентрации НЭЖК в плазме вследствие инфу-зии липидов приводит к увеличению в миоцитах уровня диацилглицерола, мощного активатора изоформ протеинкиназы С, которые ингибируют передачу инсулинового сигнала через фосфори-лирование Ш8-1 по остаткам серина. У лиц с ожирением и у больных СД 2-го типа также повышен уровень церамидов в мышечной ткани и в плазме, что коррелирует с тяжестью инсулинорезистент-ности.
НЭЖК, адипозопатия, воспаление и атеросклероз
Течение СД 2-го типа и ожирения можно охарактеризовать как низкоинтенсивное хроническое воспаление, которое определяет развитие атеросклероза [33]. Повышенная активность МБ-кБ представляет собой молекулярный механизм, ответственный за развитие воспаления и инсулинорезистентности при СД 2-го типа [65]. В базальных условиях МБ-кБ связан в цитоплазме со своим ингибитором 1кБ. При активации воспалительными факторами (активированные СоА жирные кислоты) 1кБ-киназа фосфорилирует 1кБ, вызывая полиубиквитинирование 1кБ и его деградацию. Свободный МБ-кБ транслоцируется в ядро, где присоединяется к гену-мишени, стимулируя продукцию медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ПКС), участвующих в атерогенезе [75]. ФНО-а, ИЛ-6 и ПКС, так же как 1К-киназа, вызывают фосфорилирование Ш8-1 по остаткам се-
рина, ингибируя инсулиновый сигнал и приводя к инсулинорезистентности [72].
При СД 2-го типа содержание 1кБ в скелетных мышцах больных снижено, что отражает повышение активности МБ-кБ. Множество стимулирующих факторов, в т.ч. липиды, активируют сигнальный путь МБ-кБ, вызывая состояние инсулинорезистен-тности в миоцитах организмов различных видов. В миоцитах человека пальмитат усиливает активность МБ-кБ и увеличивает образование мРНК ИЛ-6. В этих условиях трансфекция миоцитов суперрепрес-сорным мутантом аденовирус-1кБ блокирует увеличение активности МБ-кБ и экспрессию мРНК ИЛ-6 под действием пальмитата [29].
Циркулирующие НЭЖК также способны вызывать развитие воспаления и инсулинорезистентно-сти путем прямой активации ТЬК4. В мышцах лиц с ожирением и больных СД 2-го типа повышено содержание мРНК и белка ТЬК4, это тесно коррелирует с индексом инсулинорезистентности НОМА-Ш [29] и активацией МБ-кБ, что обеспечивает еще один путь реализации провоспалительного эффекта НЭЖК и усиливает развитие атеросклероза.
НЭЖК также стимулируют образование коллагена, интегрального компонента атеросклеро-тической бляшки [18]. Физиологический подъем концентрации НЭЖК у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе увеличивает экспрессию мР-НК-коллагена, фибронектина и люмикана подобно фактору роста соединительной ткани, который обеспечивает фиброзный эффект. Экспериментальное увеличение плазменной концентрации НЭЖК у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе снижает эндотелийзависимый кровоток без нарушения эндотелийнезависимого кровотока.
Адипозопатия представляет собой другую форму липотоксичности. Жировая ткань синтезирует адипокины, транспортирующиеся в отдаленные ткани (мышцы, печень, артерии), где они оказывают влияние на метаболизм и функциональное состояние сосудов. Жировая ткань пациентов с СД 2-го типа и лиц с ожирением инфильтрирована мононуклеарными клетками и находится в состоянии хронического воспаления [74]. Адипоци-ты и мононуклеарные клетки, инфильтрирующие жировую ткань, секретируют провоспалительные и тромботические цитокины (ФНО-а, резистин, ИЛ-6, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген и т.д.), которые усиливают процессы атерогенеза и вызывают инсулинорезистен-тность. Адипоциты таких больных продуцируют сниженное количество адипонектина — мощного инсулинсенситайзерного и антиатерогенного ци-токина [13].
Во многих проведенных современных исследованиях показано, что накопление жировой ткани внутри брюшной полости (висцеральный жир) связано с развитием инсулинорезистентности и ССЗ [13]. Несмотря на то что механизмы накопления висцерального жира остаются до конца не изученными, такое висцеральное ожирение является составной частью метаболического синдрома.
Накопление жиров в тканях объясняется:
— поступлением в организм избыточной энергии;
— повышенным липолизом в инсулинорезистен-тных адипоцитах, который приводит к повышению уровня НЭЖК в плазме, и усиленным накоплением их в мышцах и печени;
— снижением окисления жиров.
В такой ситуации снижение веса (ограничение поступающей в организм энергии) оказывается эффективным средством уменьшения общего содержания жира в организме. Аналоги глюкагоно-подобного пептида-1, угнетая аппетит, эффективно воздействуют на снижение массы тела [71].
Тиазолидиндионы оказывают уникальное действие по снижению липотоксичности:
— снижают уровень НЭЖК в плазме путем инги-бирования липолиза;
— снижают концентрацию длинноцепочечных жирных кислот, активированных СоА, в мышцах;
— перераспределяют отложение жира в организме;
— снижают тяжесть адипозопатии.
Тиазолидиндионы являются мощными инсули-
носенситайзерами в тканях мышц и печени, улучшают чувствительность к антилиполитическому действию инсулина, снижают базальный обмен НЭЖК и их концентрацию в плазме [27]. Пиоглита-зон также способен снижать липотоксичность через адипонектин и его рецептор. Гипоадипонектинемия является характерным признаком СД 2-го типа. Ти-азолидиндионы способны повышать уровень ади-понектина до значений, свойственных здоровым людям. У больных СД 2-го типа и лиц с инсулино-резистентностью снижена экспрессия адипонек-тиновых рецепторов 1 и 2. Пиоглитазон усиливает экспрессию этих рецепторов в мышцах и АМР-ки-назы. Препарат также активирует ацетил-СоА-кар-боксилазу и карнитинпальмитоилтрансферазу с окончательным ингибированием малонил-СоА. Это приводит к увеличению активности карнитинпаль-митоилтрансферазы I и потока НЭЖК в митохондрии, где они подвергаются р-окислению. В результате этого снижается уровень жирных кислот, связанных с СоА в миоцитах, что улучшает передачу инсулинового сигнала и чувствительность к инсулину.
Активация PPARy пиоглитазоном приводит к снижению экспрессии NF-кБ в СБ40+-лимфоцитах [67].
Важными являются данные, что активация PPARy ингибирует TLR-опосредованную активацию NF-кБ путем блокирования МАР-киназы, при этом не влияя на активность и экспрессию Akt [55].
Тиазолидиндионы оказывают влияние на распределение жировой ткани путем снижения содержания висцерального жира и увеличения подкожного [8]. Кроме того, они снижают содержание жирных кислот, связанных с СоА, в мышечной ткани, приводя к повышению чувствительности к инсулину и улучшению контроля гликемии, снижают содержание жиров в печени, эффективны в лечении неалкогольного стеатогепатита [58], нормализуют уровень трансфераз, снижают уровень воспаления в ткани печени, баллонного некроза и фиброза.
Тиазолидиндионы сохраняют функции бета-клеток у пациентов с СД 2-го типа [69]. Представитель этой группы препаратов — пиоглитазон улучшает функции бета-клеток как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у леченных производными сульфанилмочевины. Эффект связан с различными механизмами, включая прямые (повышение GLUT2, глюкокиназы, Pdx) с участием PPARy, и путем снижения уровня жирных кислот, связанных с СоА, в клетках. Стимуляция PPARy может обеспечивать активацию противовоспалительных механизмов при ряде воспалительных и аллергических заболеваний [4, 5].
У больных СД 2-го типа увеличено содержание липидов в миокарде, что определяет диастоличе-скую дисфункцию. При этом в тканях миокарда определяется отчетливая инсулинорезистентность. Эта инсулинорезистентность тесно коррелирует с повышенным содержанием жиров в миокарде и не объясняется ишемической болезнью.
Заболевания венечных и каротидных сосудов представляют собой главную причину смертности пациентов с СД 2-го типа. Повышенные концентрации холестерина ЛПНП и триацилглицерола, сниженная концентрация холестерина ЛПВП определяют развитие атеросклероза у таких больных. Количественный анализ липидов атеросклероти-ческих бляшек показывает высокое содержание НЭЖК и метаболитов жирных кислот [22], которые стимулируют воспалительные пути в развитии атеросклероза. Стимуляторы PPARy снижают уровень триацилглицерина в плазме, увеличивают концентрацию холестерина ЛПВП, превращают малые частицы ЛПНП в более плавучие и снижают уровень аполипопротеина В-100 без изменения холестерина ЛПНП [54].
Показано, что генетическая изменчивость РРАКу2 имеет важную роль в развитии МС [2, 32].
Тиазолидиндионы способны также снижать уровень НЭЖК в плазме, что, возможно, будет снижать и концентрацию жирных кислот, связанных с СоА, а также других токсических метаболитов жирных кислот в гладких миоцитах артерий, ингибируя, таким образом, развитие атеросклероза. Тиазоли-диндионы ингибируют высвобождение провоспа-лительных, прокоагулянтных, атерогенных адипо-цитокинов из жировой ткани [56].
Одним из механизмов реализации противовоспалительных эффектов РРАКу является способность индуцировать апоптоз моноцитов/макрофагов [1].
Таким образом, тиазолидиндионы снижают степень выраженности всех симптомов/компонентов «синдрома липотоксичности», воздействуя на механизмы, ведущие к изменению активности МБ-кБ.
Лечение тиазолидиндионами сопровождается некоторым увеличением массы тела (1—3 кг), которое происходит в первый год. Парадоксальным является то, что чем больше набор веса, тем больше снижение НЬА1с и тем больше улучшается инсули-ночувствительность и функции р-клеток [69]. Возможным объяснением этому является то, что тиазолидиндионы мобилизируют жиры из мышц, печени и р-клеток.
РРАКу-рецепторы также широко представлены на клетках гипоталамических центров регуляции аппетита [30]. Таким образом, активаторы РРАКу одновременно реализуют два эффекта: 1) активацию РРАКу в мышцах, печени, адипоци-тах, р-клетках; 2) стимуляцию аппетита.
Заключение
Инсулинорезистентность в Р1-3-киназном пути и нормальная чувствительность в МАР-киназном пути играют важную роль в развитии атеросклероза у пациентов с СД 2-го типа. Липотоксичность является главной причиной инсулинорезистентности и нарушения функций р-клеток при СД 2-го типа и имеет важное значение в развитии ССЗ. В основе всех этих на первый взгляд разнородных симптомов и патохимических феноменов лежит нарушение регуляции активности МБ-кБ, что приводит к «прекондиционированию системы 1кБ/ЫР-кБ», определяющему развитие инсулинорезистентности, липотоксичности, системного воспаления, артериальной гипертензии. Соответственно, воздействия, приводящие к снижению транскрипционной активности МБ-кБ (диета, физические нагрузки, медикаментозные препараты), будут модулировать
состояние прекондиционирования, устраняя молекулярную основу развития метаболического/инсу-линорезистентного синдрома, снижая риск ССЗ.
Список литературы
1. Аторвастатин i розиглтазон шдукують апоптоз мо-ноцитiв/макрофагiв кровi: роль полiморфiзму гена PPAR-y / 1.П. Кайдашев, А.М. Раст, М.В. Микитюк та т. // Лки. — 2007. — № 3-4. — С. 55-61.
2. Вивчення поширеностi Pro12Ala полiморфiзму гена PPARy2 в украшськт популяци з симптомами метаболiчно-го синдрому / 1.П. Кайдашев, Л. О. Куценко, О.А. Шликова та rn. // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2008. — 1 (13). — С. 23-26
3. Кайдашев И.П. Метаболический синдром — основы патогенеза и лечения /И.П. Кайдашев, Л. А. Куценко, И.Л. Со-лохина // Проблеми екологи та медицини. — 2009. — № 3-4, Т. 13. — С. 23-29.
4. Кайдашев 1.П. Рецептори, що активують пролiферацiю пероксисом, як можлива мшень у лiкуваннi алергтних захво-рювань / 1.П. Кайдашев, Н.Л. Куценко // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнсектологiя. — 2008. — № 3 (14). — С. 59-63.
5. Перспективы стимуляции PPARy в лечении бронхиальной астмы / И.П. Кайдашев, Н.А. Боброва, Л.В. Берка-ло и др. // Проблеми екологи та медицини. — 2009. — Т. 13, № 1-2. — С. 32-35.
6. Полиморфизм рецептора ангиотензина II 1-го типа у больных эссенциальной гипертензией в украинской популяции / И.П. Кайдашев, М.С. Расин, Л.Г. Савченко и др. // Цитология и генетика. — 2005. — 39 (5). — С. 51-55.
7. 10-year follow-up of intensive glucosae control in type 2 diabetes/R.R. Holman, S.K. Paul, M.A. Bethel et al. //N. Engl. J. Med. — 2008. — 359. — P. 1577-1589.
8. Abdominal fat distribution and peripheral and hepatic insulin resistance in type 2 diabetes mellitus / Y. Miyazaki, L. Glass, C. Triplitt et al. //Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. — 2002. — 46. — E1135-1143.
9. Addition of biphasic, prandial or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes / R.R.. Holman, K.I. Thorne, A.J. Farmer et al. // N. Engl. J. Med. — 2007. — 357. — P. 1716-1730.
10. Annual deaths attributable to obesity in the United States / D.B. Allison, K.R. Fontaine, J.E. Manson et al. // JAMA. — 1999. — 282. — P. 1530-1538.
11. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKDS 34): prospective observational study / L.M. Straton, A.I. Adler, HA. Neil et al. // BMJ. — 2000. — 321. — P. 405-412.
12. Metabolic and molecular basis of insulin resistance / M. Bajaj, R.A. De Fronzo // J. Nucl. Cardiol. — 2003. — 10. — P. 311-323.
13. Role of adipocytes, FFA, and ectopic fat in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: PPAR agonists provide a rational therapeutic approach/H. Bays, L. Mandarino, R.A. De Fronz.o//J. Endocrinol. Metab. — 2004. — 89. — P. 463-478.
14. Endothelial junction. From vascular biology to clinical applications/ D. Behrendt, P. Ganz, //Am. J. Cardiol. — 2002. — 21. — P. 40L-48L.
15. The regulation oj glycogen synthase by protein phosphatase 1 in 3T3-11 adipocytes/M.J. Brady, A.C. Nairin, A.R.. Saltiel// J. Biol. Chem. — 1997. — 272. — P. 29698-29703.
16. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgren, T. Tuomi et al. // Diabetes Care. — 2001. — 24. — 683-689.
17. Characterization oj selective resistance to insulin signaling in the vasculature oj obese Zucker (ja/ja) rats / Z.Y. Jiang, Y.W. Lin, A. Clemont et al. // J. Clin. Invest. — 1999. — 104. — P. 447457.
18. Connective tissue growth jactor is overexpressed in complicated atherosclerotic plaques and induces mononuclear cell chemotaxis in vitro /1. Cicha, A. Yilmaz, M. Klein et al. // Art. Throm. Vas. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 1008-1013.
19. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm jor the treatment oj type 2 diabetes mellitus / R.A. De Fronz.o // Diabetes. — 2009. — Vol. 5 — P. 773-795.
20. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 / R.A. De Fronzo // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53. — P. 1270-1287.
21. Is insulinresistance atherogenic? Possible mechanisms / R.A. De Fronzo //Atherosclerosis. — 2006. — Vol. 7. — P. 11-15.
22. Dietary trans jatty acids and composition oj human atheromatous plaques /E. Stachowska, B. Doxegowska, D. Chlubek et al. //Eur. J. Nutr. — 2004. — Vol. 43. — P. 313-318.
23. Dose response eject oj elevated plasma FFA on insulin signaling / R. Beljort, L. Mandarino, S. Kashyap et al. // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 1640-1648.
24. Draznin B. Molecular mechanisms oj insulin resistance: serine phosphorylation oj insulin receptor substrate-1 and increased expression oj p85 alpha: the two sides oj a coin / B. Draznin //Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 2392-2397.
25. Ejject oj acute physiological hyperinsulinemia on gene expression in human skeletal muscle in vivo / D. Coletta,
B. Balas, A.O. Chaves et al. //Am. J. Physiol. Endo. Metab. — 2008. — Vol. 294. — P. E910-E917.
26. Eject oj intensive glucose lowering in type 2 diabetes / H.C. Gerstein, M.E. Miller, R.P. Byington et al. // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2345-2359.
27. Eject oj rosiglitazone on glucose and jree jatty acid metabolism in type 2 diabetic patients / Y. Miyazaki, L. Glass,
C. Triplitt et al. // Diabetologia. — 2001. — 44. — P. 2210-2219.
28. Ejject oj sustained reduction in plasma jree jatty acid concentration on intramuscular long chain-jatty acyl-CoAs and insulin action in patients with type 2 diabetic patients / M. Bajaj, S. Suraamornkul, A. Romanelli et al. / Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 3148-3153.
29. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects / S.M. Reyna, S. Ghost, P. Tantiwong et al. / Diabetes. — 2008. — Vol. 57. — P. 2595-2602.
30. Expression oj peroxisomeprolijerator-activatedreceptor-gamma in key neuronal subsets regulating glucose metabolism and energy homeostasis / D.A. Sarruj, F. Yu, H.T. Nguyen et al. //Endocrinology. — 2008. — Vol. 150. — P. 707-712.
31. Networks biology and systems engineering: a case study in inflammation / P.T. Foteinou, E. Yang, I.P. Androulakis // Comput. Chem. Eng. — 2009. — Vol. 33 (12). — P. 20282041.
32. Frequency oj Pro12Ala — polymorphism oj the gene PPAR?2 in the Ukrainian population and its possible relation to the development oj the metabolic syndrome / I.P. Kaidashev, A.M. Rasin, O.A. Shlykova et al. // Cytology and Genetics. — 2007. — Vol. 41 (5). — P. 298-302.
33. Gard R. Insulin resistance as a proinjlammatory state: mechanisms, mediators and therapeutic interventions / R. Gard, D. Tripathy, P. Dandona // Curr. Drug Targets. — 2003. — Vol. 4. — P. 487-492.
34. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes / W. Duckworth, C. Abraira, T. Mortiz et al. // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 129-139.
35. Hyperinsulinemia enhances transcriptional activity oj nuclear jactor—kB induced by angiotensin II, hyperglycemia, and advanced glycosylation end products in vascular smooth muscle cells /1. Golovchenko, M.L. Goalstone, P. Watson et al. // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87. — P. 746-762.
36. Hyperinsulinemia potentiates activation oj p21 Ras by growth jactor / J. W. Lettner, T. Kline, K. Carel et al. // Endocrinol. — 1997. — Vol. 138. — P. 2211-2214.
37. Identification oj New Rel: NF-kappa B regulatory networks by jocused genome location analysis / A. De Siervi, P. De Luca,
C. Moiola et al. // Cell Cycle. — 2009. — Vol. 8 (13). — P. 20932100.
38. Independent association oj type 2 diabetes and coronary astery disease with myocardial insulin resistance / P. Lozzo, P. Chareonthaitawee, D. Dutka et al. // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 3020-3024.
39. Insulin eject on sterol regulatory-element-bindingprotein-1c (SREBP-1c) transcriptional activity in rat hepatocytes /
D. Azzout-marniche, D. Becard, C. Guichard et al. // Biochem. J. — 2000. — Vol. 350. — P. 389-393.
40. Insulin receptor kinase in human skeletal muscle jrom obese subjects with and without non-insulin dependent diabetes / J.F. Caro, M.K. Sinha, S.M. Raju et al. // J. Clin. Invest. — 1987. — 79. — P. 1330-1337.
41. Insulin-induced hexokinase II expression is reduced in obesity and NIDDM/ M. Pendergrass, J. Koval, C. Vogt et al. // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 387-394.
42. Insulin-stimulated activation oj eNOS is independent oj Ca2+ but requires phosphorylation by Act at Ser (1179) / M. Montagnani, H. Chen, V. A. Barr et al. // J. Biol. Chem. — 2001. — 276. — P. 30392-30398.
43. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / A. Patel, S. MacMahon, J. Chalmers et al. //N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — P. 2560-2725.
44. Intensive conventional insulin therapy for type 2 diabetes. Metabolic effects during a 6-month outpatient trial/ R.R. Henry, B. Gumbiner, T. Ditzler et al. // Diabetes Care. — 1993. — 16. — P. 21-31.
45. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes / D.M. Nathan, P.A. Cleary, J.Y. Backlund et al. // N. Engl. J. Med. — 2005. — 22. — P. 26432653.
46. The insulin resistance syndrome: physiological considerations / S.R. Kashyap, R.A. De Fronz.o // Diabetes Vasc. Dis. Res. — 2007. — 4. — P. 13-19.
47. Plasma PAF acetylhydrolase in non-insulin dependent diabetes mellitus and obesity: effect of hyperinsulinemia and lovastatin treatment/ G.B. Kudolo, P. Bressler, R.A. De Fronz.o // J. Lipid Mediat. Cell Signal. — 1997. — 17. — P. 97-113.
48. Long-term inhibition of NO synthesis promotes atherosclerosis in the hypercholesterolemic rabbit thoracic aorta. PGH2 does not contribute to impaired endothelium-dependent relaxation / K. Naruse, K. Shimizu, M. Muramatsu et al. // Arterioscler. Thromb. — 1994. — 14. — 746-752.
49. Chronic insulin administration elevates blood pressure in rats/ W.P. Meehan, T.A. Buchanan, W. Hsueh//Hypertension. — 1994. — 23. — P. 1012-1017.
50. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular diseases in diabetes / N.J. Morrish, S.L. Wang, L.K.. Stevens et al. // Diabetologia. — 2001. — 44 (Suppl. 2). — S14-S21.
51. Mutation of insulin receptor at tyrosine 960 inhibits signal transmission but does not effect its tyrosine kinase activity / M.F. White, J.N. Livingston, G.M. Backer et al. //Cell. — 1992. — 54. — P. 641-649.
52. Nuclear factor KappaB signaling in atherogenesis/ M.P. de Winter, E. Kanters, G. Kraal et al. // Art. Throm. Vasc. Biol. — 2005. — 25. — P. 904-914.
53. Physiological hyperinsulinemia impairs insulin-stimulated glucogen syntase activity and glycogen synthesis / P. Lozzo, T. Pratipanawatr, H. Pijl et al. // Am. J. Physiol. — 2001. — 280. — P. E712-E719.
54. Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia /M.A. Deeg, J.B. Buse, R.B. Goldberg et al. // Diabetes Care. — 2007. — 30. — P. 2458-2464.
55. PPAR-gamma agonists inhibit toll-like receptor mediated activation of dendritic cells via the MAP kinase and NF-kappaB pathways / S. Appel, V. Mirakaj, A. Bringmann et al. // Blood. — 2005. — 106 (12). — P. 3888-3894.
56. Predictors of improved glycaemic control with rosiglitazone therapy in type 2 diabetic patients: a practical approach for the primary care physician / M. Miyazaki, E. de Filippis, M. Bajaj et al. // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. — 2005. — 5. — P. 28-35.
57. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects with non-insulin-dependent diabetes by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy / J.I. Shulman, D.I. Rothman, T. Jue et al. //N. Engl. J. Med. — 1990. — 322. — P. 223-238.
58. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis/ G.P. Aithal, J.A. Thomas, P. V. Kaye et al. // Gastroenterology. — 2008. — 135. — P. 1176-1184.
59. Recurrence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes / C.B. Giorda, A. Avogaro, M. Maggini et al. // Diabetes Care. — 2008. — Vol. 31. — P. 2154-2159.
60. Relation between insulin resistance and carotid intima-media thickness and stenosis in non-diabetic subjects. Results from a cross-sectional study in Malmo, Sweden / B. Bedblad, P. Nilsson, L. Janzon et al. // Diabet Med. — 2002. — 17. — P. 299-307.
61. Reversal of obesity — and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikk beta / M. Ynan, N. Konstantopoulos, J. Lee et al. // Science. — 2001. — 293. — P. 1673-1677.
62. Reversibility of defective adipocytes insulin receptor kinase activity in non-insulin dependent diabetes mellitus. Effect of weight loss/ G.R. Freidenberg, D. Reichart, J.M. Olefsky et. al. // J. Clin. Invest. — 1988. — 82. — P. 1398-1406.
63. Rosiglitazone improves myocardial glucose uptake in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease / R. Lautamaki, K.E. Juhani Airaksinen, M. Seppanen et al. // Diabetes. — 2005. — 54. — P. 2787-2794.
64. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappaB kinase complex / Z. Gao, D. Hwang, F. Bataille et al. // J. Biol. Chem. — 2002. — 277. — P. 48115-48121.
65. Suppression of nuclear factor-kappa ß by troglitazone: evidence for an anti-inflammatory effect and a potential antiatherosclerotic effect in the obese / H. Ghanim, R. Garg, A. Aljada et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — 86. — P. 1306-1312.
66. Critical nodes in signaling pathways: insights into insulin action / C.M. Taniguchi, B. Emanuelli, C.R. Kahn // Nat. Rev. Mol. Cel. Boil. — 2006. — 7. — P. 85-96.
67. The influence of pioglitazone on NF-kB expression in CD40+ lymphocytes is polymorphism-dependent/ I.P. Kaidashev, N. Kutz,enko, O.A. Shlykova et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — 123. — № 2. — S. 92.
68. The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents / G. Gulli, F. Ferrannini, M. Stern et al. // Diabetes. — 1992. — 41. — P. 1575-1586.
69. Thiazolidinediones improve beta-cell function in type 2 diabetic patients / A. Gastaldelli, E. Ferrannini, Y. Miyazaki et al. // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. — 2007. — 292. — P. 871-883.
70. Triglyceride-rich lipoprotein lipolysis increases aggregation of endothelial membrane microdomains and produces reactive oxygen species / L. Wang, A.R. Sapuri-Butin, H.H. Aung et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — 295. — P. H237-H244.
71. Triplitt C. Exenatide: first in class incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus/ C. Triplitt, R.A. De Fronz.o //Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2006. — 1. — P. 329-341.
72. Tumor necrosis factor alpha produces insulin resistance in skeletal muscles by activation of inhibitor kappa B kinase in a p38 MAPK-dependentmanner/C. De Alvaro, T. Teruel, R. Hernandez,
et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - 279. - P. 17070-17078.
73. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome / R.H. Under //Trends Endocrinol Metab. — 2003. - 14. - P. 398-403.
74. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. — 2003. — 112. — P. 1785-1788.
75. Ikappa B kinases: key regulators of the NF-kappaB pathway / Y. Yamamoto, R.B. Gaynor// Trends Biochem. Sci. — 2004. — 29. — P. 72-79.
Получено 14.02.11 □
Кайдашев 1.П.
НД1 генетичних та ¡мунолопчних основ розвитку патологи та фармакогенетики Вищого державного навчального закладу «Укранська медична стоматолопчна академя», м. Полтава
NF-кB-СИШАЛiЗАЦiЯ ЯК ОСНОВА РОЗВИТКУ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ, ШСУЧНОРЕЗИСТЕНТНОСП, ЛШОТОКСИЧНОСП, ЦУКРОВОГО ДiАБЕТУ 2-го ТИПУ ТА АТЕРОСКЛЕРОЗУ
Резюме. У дани робоп аналгзуютъся сучаст уявлення про порушення регуляцй активносй ЫР-кБ. Ядерний фактор ЫР-кБ е потужним транскрипцшним фактором, який активуе биьшють прозапальних мехатзмш у патогенеза атеросклерозу. Здаттсть ЫР-кБ шпбувати передачу шсуганового сигналу обумовлена його здатшстю викликати фосфорилювання 1И8-1 за залишками серину
Вперше висунуто припущення, що порушення ЫР-кБ-сиraалiзацц може бути лею загальною ланкою, яка об'еднуе ва компонента метабслiчнсгс синдрому i приводить до шсулшорезистентносп, лiпстсксичнсстi, системного запа-лення, артерiальнсl гiпертензii. Впливи, що приводять до зниження транскрипцшнш активном! ЫР-кБ (дiета, фiзичнi навантаження, медикаментозт препарати), будуть модулювати стан прекондицюнування, який усувае молекулярну основу розвитку метабслiчнсгс/iнсулiнсрезистентнсгс синдрому i знижуе ризик серцево-судинних захворювань.
Ключовi слова: цукровий дiабет, iнсулiнсрезистентнiсть, ЫР-кБ-сиraалiзацiя.
Kaidashev I.P.
SRI of Genetic and Immunologic Basis for Pathology Development and Pharmacogenetics og High State Educational Institution «Ukrainian Medical Stomatological Academy», Poltava, Ukraine
NF-kB-SIGNALING as a basis for systemic inflamation, insulinoresistance, lipotoxicity, diabetes mellitus TYPE 2 and atherosclerosis
Summary. This paper provides the analyses of current ideas about the impairment of NF-kB activity regulation. Nuclear factor NF-kB is an intense transcription factor activating most pro-inflammatory mechanisms in atherosclerosis pathogenesis. NF-kB ability to inhibit insulin signal transmission is due its ability to provoke IRS-1 phosphorilation on serine remains.
First NF-kB signaling impairment was supposed to be that common unit consolidating all components of metabolic syndrome and leading to insulinoresistance, lipotoxicity, systemic syndrome, arterial hypertension. The effects causing the decrease in transcription NF-kB activity (dietary, physical exercise, medications) will modulate per-conditioning condition which eliminates molecular basis for metabolic/insulinoresistance syndrome development and reduces risk for cardiovascular diseases.
Key words: diabetes mellitus, insulinoresistance, NF-kB signaling.
