CC BY
206
клюзивной этнической группе и проживают в районе разнонаправленных техногенных воздействий на здоровье человека.
Необходимо продолжить исследование с целью изучения ОТЕ-ассоциированного полиморфизма в популяции детей Челябинской области и возможной корреляции данной патологии с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта у детей.
Литература
1. Волкова, С. А. Основы клинической гематологии / С. А. Волкова, Н. Н. Боровков. — Н. Новгород : НижГМА, 2013. — 138 с.
2. Гастроэнтерология : национальное руководство / под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. — М. : ГЭО-ТАР-медиа, 2008. — 284 с.
УДК 616.155.34
3. Полякова, С. И. Гемосидероз у детей: патогенез, клиника, диагностика и лечение : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С. И. Полякова. — М., 2006. — 48 с.
4. Радченко, В. Г. Основы клинической гепато-логии / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева. — СПб. : Диалект, 2005. — 236 с.
5. Шаталова, Е. Ю. Современная хелаторная терапия у трансфузионно зависимых пациентов / Е. Ю. Шаталова, Е. В. Башарова, И. И. Спичак // Педиатрический вестник Южного Урала. — 2012. — № 1 (1). — С. 121-124.
6. Camaschella, С. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance. Ham-Wasserman Manuscript / С. Camaschella // Haematology. — 2013. — P. 1-8.
НЕЙТРОПЕНИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ ФЕБРИЛЬНЫЕ, КАК ЧАСТОЕ И ЗАКОНОМЕРНОЕ СОБЫТИЕ В ПРАКТИКЕ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ДЕТСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА
И. И. Спичак 1 2, А. В. Герасимова 2, А. П. Калугин 2, Е. В. Теплых 1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия,
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия Ключевые слова: фебрильная нейтропения, дети, онкология.
NEYTROPENIA, INCLUDING FEBRILE, AS THE FREQUENT AND NATURAL EVENT IN PRACTICE OF THE SPECIALIZED CHILDREN'S ONCOLOGICAL HOSPITAL
I. I. Spichak 1 2, A. V. Gerasimova 2, A. P. Kalugin 2, E. V. Teplykh 1
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: febrile neytropenia, children, oncologyenia.
Актуальность. Фебрильная нейтропения — угрожающее жизни состояние, развивающееся внезапно и остро. Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 0,5 х 109/л и менее, или 1,0 х 109/л с ожидаемым их снижением ниже [1, 2, 9, 10, 16, 18].
В условиях нейтропении классические признаки воспаления могут отсутствовать и лихорадка становится единственным признаком инфекционного процесса. Иногда лихорадка может быть не связана с инфекций, а быть проявлением злокачественной опухоли, химиотерапии, реакцией на переливание крови, антибиотикотерапию, колониестимулирующие факторы или проявлением аллергии. Однако у больных в состоянии нейтропении лихорадка чаще всего бывает признаком инфекции [3, 8, 16, 22-23].
Фебрильная нейтропения может представлять собой всего лишь гиперергическую реакцию организма на токсическое воздействие цитостатических
химиопрепаратов, продуктов разрушения опухолевых и здоровых клеток или на само по себе резкое снижение количества циркулирующих нейтрофилов и нарушения продукции цитокинов и иммуноглобулинов. Однако, чаще всего фебрильная нейтропения является проявлением инфекции, очаг которой своевременно установить не удаётся вследствие подавления воспалительного ответа организма на инфекцию. Сама же инфекция при этом протекает чрезвычайно тяжело, быстро распространяется из первичного очага на другие органы и системы и быстро приводит к смерти больного, даже в тех случаях, когда инфицирующий микроорганизм относится к сапрофитным или низковирулентным для больных с нормальным иммунитетом и нормальным количеством циркулирующих в крови нейтрофилов, или локализация первичного очага инфекции не относится к особо опасным для больных с нормальным иммунитетом [3, 8, 12, 16, 22, 23].
Больные гемобластозами, получающие иммуно-супрессивную терапию, имеющие глубокую и длительную гранулоцитопению, дефект системы фагоцитоза и нарушения клеточного или гуморального иммунитета, имеют наибольший риск развития инфекционных осложнений [7, 12, 16, 17, 23].
Больные солидными опухолями в основном не имеют выраженной иммуносупрессии. Гранулоци-топения вследствие цитостатической терапии у больных солидными опухолями, как правило, является непродолжительной и не сопровождается развитием серьезных инфекционных осложнений в отличие от больных гемобластозами. Однако они также предрасположены к инфекции вследствие обструкции естественных пассажей (бронхиальные пути, моче-выводящий тракт, желчные пути, желудочно-кишечный тракт), повреждения анатомических барьеров (поверхности кожи и слизистых) в результате химиотерапии или лучевой терапии, дисфункции ЦНС, а также наличия катетеров, шунтов, протезов и пр. [8, 11, 13, 16, 22-24].
Риск возникновения инфекции зависит от нозологической формы онкологического заболевания и ряда предрасполагающих факторов. Совокупность факторов, обусловливающих риск возникновения инфекции, позволяет отнести больного в группу «высокого» или «низкого» риска развития инфекции. Несмотря на то, что глубина и длительность нейтро-пении является наиболее важным фактором в отношении развития инфекций (чем длительнее и глубже нейтропения, тем выше риск инфекции), тем не менее немаловажное значение имеют интенсивность режимов цитостатической терапии и сопутствующие заболевания. Иногда инфекция (например, вызванная Clostridium septicum) может развиться и в отсутствие лихорадки вследствие иммунологического дефицита. Классически инфекции подразделяются на три стандартных группы: микробиологически подтвержденная инфекция с или без инфекций кровотока, клинически подтвержденная инфекция и лихорадка неясного генеза. Клинически подтвержденной считается инфекция даже в том случае, если из найденного очага инфекции микробиологического подтверждения получено не было, что встречается в 20-30 % случаев фебрильных эпизодов у больных гемобластозами в состоянии нейтропении. Микробиологически подтвержденная инфекция встречается более, чем в 30 % случаев ФН. При этом бактериемия обнаруживается в трети случаев и в 88 % случаев вызывается единственным микроорганизмом, чаще (78 %) грамполо-жительными кокками [1, 4, 6, 19].
На основании анализа 1049 эпизодов нейтропении у больных гемобластозами (EORTC — IATCG) было установлено, что основными очагами инфекции являются инфекции кровотока (34 %), инфекции ро-
товой полости и гортаноглотки (22 %), респираторного тракта (в основном пневмонии — 13 %, при этом синуситы составили только (1 %), кожи и мягких тканей (13 %), ЖКТ (7 %), инфекции внутрисосудистых катетеров и флебиты (5 %), мочевыводящей системы (3 %), прочие — 2 %. Очаг инфекции не был найден в 56 % случаев [4]. Представленные данные в целом соответствуют результатам, полученным в клинике РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН при анализе 260 случаев ФН у детей, больных острыми миело- и лимфоб-ластными лейкозами [9, 10, 12].
Фебрильная нейтропения определяется как внезапное (в течение нескольких часов, а иногда даже нескольких десятков минут) повышение температуры больного выше 38 °С, на фоне снижения абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов ниже 500 или абсолютного числа циркулирующих грану-лоцитов ниже 1000. При этом характерна резчайшая общая слабость, озноб, тяжелое общее состояние. Возможен проливной пот, тремор (как следствие озноба), тахикардия, гипотензия вплоть до признаков сердечно-сосудистого коллапса или шока. При этом, поскольку при таком критическом снижении числа нейтрофилов воспалительная реакция организма на инфекцию резко угнетена, быстро обнаружить очаг инфекции, причину повышения температуры, не представляется возможным. Легкие больного «чистые» (хрипы отсутствуют), нет катаральных проявлений и со стороны глотки, носовых ходов, желудочно-кишечного и мочеиспускательного трактов, не обнаруживаются абсцессы мягких тканей или гнойничковые поражения кожи. Все эти поражения могут проявиться значительно позже, когда интенсивность инфекции станет настолько велика, что даже в ситуации глубокого угнетения иммунитета проявится воспалительная реакция [1, 2, 9, 10, 16, 18].
Таким образом, диагноз «фебрильная нейтропе-ния» является «диагнозом исключения», диагнозом, который ставится при невозможности быстро установить причину повышения температуры у больного с нейтропенией, найти очаг воспаления. В случае обнаружения конкретной причины повышения температуры диагноз изменяется на более точный (например, может идти речь о пневмонии или бактериальном сепсисе на фоне нейтропении). У больных с ФН группы высокого риска инфекции, имеющих глубокую длительную нейтропению, эмпирическая антимикробная терапия показана при первых признаках инфекции или при повышении температуры, согласно описанным выше критериям. До разработки концепции эмпирической антибиотикотерапии инфекция в присутствии геморрагического синдрома или без него была причиной смерти 50-80 % больных лейкозами и 50 % больных солидными опухолями в состоянии нейтропении. Важнейшими факторами
риска являются глубина и длительность нейтропении. Существует обратно пропорциональная зависимость между числом нейтрофилов и частотой возникновения инфекции. Длительность нейтропении также является важной детерминантой риска инфекции. Вкупе с другими факторами она позволяет отнести больного к группе высокого или низкого риска инфекции [14, 15, 20, 21].
Целью нашего исследования было определить частоту встречаемости и тяжесть нейтропении у пациентов онко- и гематологического профилей в ходе современного интенсивного программного лечения, определить частоту и закономерности развития фе-брильной нейтропении. Исходя из этого предпола-
При анализе медицинской документации обращалось внимание на порядковый номер эпизода нейтропении, фиксировались сроки подъемов температуры тела у пациентов с нейтропенией, изучались режимы деконтаминации и профилактики нейтропении.
Результаты и обсуждение. Анализ всех госпита-
С учетом повторных госпитализаций на очередные курсы терапии всего пациентов с нейтропенией было 113, из них мальчиков — 61 и девочек — 52,
галось определить наиболее эффективные режимы и сроки деконтаминации в зависимости от кратности эпизодов нейтропении.
Материалы и методы. В ходе исследований был использован историко-архивный метод. Ретроспективно проведен сплошной анализ 500 случаев госпитализаций по историям болезни (форма 003/у) пациентов областного онкогематологического центра для детей и подростков им. проф. В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ за период с 1 июля по 31 декабря 2013 года.
Для оценки уровня нейтрофилов в развернутом анализе крови учитывалась общепринятая градация тяжести нейтропении (табл. 1).
лизаций областного онкогематологического центра для детей и подростков им. проф. В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ (ЧДОГЦ) за период с 1 июля по 31 декабря 2013 года показал, что из 500 госпитализаций 344 (73,2 %) протекали с разной степенью нейтропении (рис. 1).
М : Ж как 1,2 : 1. По диагнозам все пациенты имели злокачественные заболевания крови и солидные новообразования, получали циклическую интенсив-
Таблица 1
Степени тяжести нейтропении (ВОЗ)
Степень Лейкоциты (х 109/л) Нейтрофилы (х 109/л)
0 4 2
I 3-3,9 1,5-1,9
II 2-2,9 1-1,4
III 1-1,9 0,5-0,9
IV < 1 < 0,5
344
случаи без нейтропении случаи нейтропении
Рисунок 1. Структура госпитализаций ЧДОГЦ по признаку нейтропении (01.07.2013-31.12.2013, n = 500)
ную полихимиотерапию, по возрасту больные были от 1 месяца до 17 лет включительно.
Уровень нейтропении коррелировал с интенсивностью и продолжительностью химиотерапии. Соот-
ветственно нейтропения тяжелой степени и аграну-лоцитозы встречались в 27,5 % всех случаев госпитализаций, их доля среди нейтропений составила более 40 % (табл. 2).
Таблица 2
Структура тяжести нейтропении у пациентов онко- и гематологического профилей (ЧДОГЦ, 01.07.2013-31.12.2013, n = 344)
Степень тяжести Абсолютное число Доля в процентах (%)
I степень 86 25
II степень 119 34,6
III степень и IV степень 139 40,4
Всего 344 100
Таким образом, легкая нейтропения была в 17,2 % из всех госпитализаций и составила четверть из всех нейтропений.
При анализе всех случаев у наших пациентов зафиксированы разные подходы к режимам и срокам проведения деконтаминации. Благодаря своевременному проведению деконтаминации эпизоды фебрильной нейтропении удалось минимизировать
до 17 случаев, что составило 3,4 % от всех госпитализаций и 3,94 % от случаев всех нейтропений.
Для оценки рисков фебрильной нейтропении и проведения необходимых мероприятий по первичной и вторичной профилактике нейтропении очень важно учитывать порядковый номер эпизода выраженной миелотоксичности (табл. 3).
Таблица 3
Кратность (порядковый номер) эпизодов нейтропении, осложненных развитием фебрильной нейтропении
(ЧДОГЦ, 01.07.2013-31.12.2013, n = 344)
Кратность Абсолютное число Доля в процентах (%)
1 эпизод 4 23,5
2 эпизода 3 17,7
3 эпизода и более 10 58,8
Всего 17 100
В первый и второй эпизод нейтропении фебриль-ная нейтропения развивается почти с одинаковой долей вероятности (17,7 и 23,5 % соответственно).
В 58,8 % случаев фебрильная нейтропения развернулась не менее чем на третьем эпизоде миелотоксичности, это почти 2/3 от этой группы (рис. 2).
7,70%
□ I эпизод о II эпизод
□ III и > эпизодов
Рисунок 2. Структура случаев фебрильной нейтропении в соотношении с порядковым номером эпизода нейтропении.
Наиболее часто ФН при I эпизоде развивается после 10-14-го дня, при II эпизоде — с 5-7-го дня, при III и последующих эпизодах — на 1-3-и сутки.
При анализе всех случаев ФН у наших пациентов зафиксированы разные подходы к режимам и срокам проведения деконтаминации. Благодаря своевременному проведению деконтаминации уровень ФН удалось минимизировать до 17 случаев (4,9 %).
Для пациентов, у которых нейтропения осложнилась фибрилитетом без клинических очагов инфекции, применялись следующие режимы деконтамина-ции:
- ФН после I эпизода нейтропении (4 б-х) — де-контаминация через рот;
- ФН после II эпизода нейтропении (3 б-х) — де-контаминация ч/з рот или парентерально;
- ФН после III и более эпизодов нейтропении (10 б-х) — деконтаминация парентерально.
Сроки начала деконтаминации были разными:
- на I эпизоде нейтропении деконтаминация проводится только при наличии ФН;
- на II эпизоде нейтропении деконтаминация проводится на 3-5-е сутки от начала лечения;
- на III и более эпизодах — на 1-3-и сутки от начала лечения.
На основании выше сказанного, нейтропения в III и последующих эпизодах является показанием для проведения деконтаминации парентерально до или с 1-го же дня очередного курса полихимиотерапии.
Заключение. На современных протоколах интенсивной и высокодозной полихимиотерапии ней-тропения разной степени тяжести развивается в трех случаях на каждые четыре госпитализации. Следовательно, такое проявление миелотоксичности для специализированного лечения является закономерным и обыденным.
В нашем исследовании оказалось, что нейтропе-нии средней и тяжелой степени были зарегистрированы более чем в 51,6 % госпитализаций (258 из 500). Это означает, что без должного проведения первич-
ной и вторичной профилактики нейтропении, адекватных режимов деконтаминации и тщательного наблюдения за больным каждый второй пролеченный пациент имеет высокий риск развития фебрильной нейтропении и жизнеугрожающей ситуации.
Комплекс профилактических мероприятий, применение гранулоцитарного колониестимулирующе-го ростового фактора и адекватная деконтаминация позволили минимизировать частоту фебрильной ней-тропении до 3,4 % (17 случаев на 500 госпитализаций).
В исследовании были зафиксированы разные подходы к режимам и срокам проведения деконтамина-ции. Учитывая выявленные сроки наступления лихорадки на фоне нейтропении, наиболее правильно рекомендовать назначение комплексной деконтами-нации парентерально:
- при первом эпизоде нейтропении — при появлении лихорадки (до этого применяется пероральный режим),
- при втором эпизоде нейтропении — на 5-7-й день, если пациент не вышел из нейтропении или при появлении лихорадки (до этого применяется пе-роральный режим);
- при третьем эпизоде нейтропении — на 1-3-й день и до выхода из нейтропении.
Данные рекомендации позволят еще более успешно профилактировать инфекционные осложнения у иммунокомпромитированных пациентов специализированных детских онкологических стационаров. Однако это возможно только при наличии трех составляющих успеха: современной материальной базы, подготовленной команды специалистов и адекватного лекарственного обеспечения.
Литература
1. Абрамов, М. Е. Лечение нейтропении у онкологических больных / М. Е. Абрамов, А. Д. Дарен-ская. — М. : Фарматека, 2012. — № 8. — С. 45-50.
2. Алексеев, Н. А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений
нейтрофилов / Н. А. Алексеев. — СПб. : ФОЛИАНТ, 2002. — 416 с.
3. Варлан, Г. В. Особенности лечения инфекций при фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями / Г. В. Варлан. — М. : Ремедиум, 2006. — № 3. — С. 23-25.
4. Варлан, Г. В. Роль гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора в профилактике и лечении фебрильной нейтропении / Г. В. Варлан, И. Н. Пе-тухова // Сиб. онкологический журнал. — 2009. — № 1. — С. 56-63.
5. Галеева, А. В. Антибактериальная терапия в лечении фебрильной нейтропении у детей / А. В. Га-леева, Э. А. Гайнуллина. — М. : Практ. медицина, 2010. — № 40. — С. 53-57.
6. Глаузер, М. Лечение фебрильной нейтропении / М. Глаузер // Соврем. онкология. — 2001. — № 3. — С. 100-102.
7. Горонкова, О. В. Эффективность и безопасность Вориконазола в лечении инвазивных грибковых инфекций и эмпирической терапии фебриль-ной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями / О. В. Горонкова, Г. А. Новичкова, Д. В. Литвинов [и др.] // Вопр. гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2005. — № 3-4. — С. 87-94.
8. Детская онкология : рук. для врачей / под ред. М. Б. Белогуровой. — СПб. : СпецЛит, 2002. — С. 507-529.
9. Дмитриева, Н. В. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных / Н. В. Дмитриева, И. Н. Петухова. — М. : Боргес, 2003.
10. Дмитриева, Н. В. Фебрильная нейтропения у онкологических больных / Н. В. Дмитриева // Рус. мед. журн. — 2003. — № 12. — С. 734-736.
11. Дмитриева, Н. В. Фебрильная нейтропения у онкологических больных / Н. В. Дмитриева, Н. С. Ба-гирова, З. В. Григорьевская [и др.]. — М. : Фарматека, 2010. — № 17. — С. 68-77.
12. Иванова, Л. Ф. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной химиотерапии (успехи в лечении инфекционных осложнений / Л. Ф. Иванова, И. Е. Гаврилова, А. В. Попа [и др.] // Дет. онкология. — 2003. — № 1. — С. 15-18.
13. Инфекции в онкологии / под ред. М. И. Давыдова, Н. В. Дмитриевой. — М. : Практическая медицина, 2009. — 472 с.
14. Клясова, Г. А. Эмпирическая монотерапия це-фепимом при фебрильной нейтропении / Г. А. Кля-сова // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — № 7. — С. 33-37.
15. Новые рекомендации EORTC по применению
гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для снижения риска развития фебрильной нейтропении (ФН) у взрослых пациентов с лимфома-ми и солидными опухолями. Алгоритм определения риска развития ФН и применение Г-КСФ // Соврем. онкология. — 2011. — № 4. — С. 8-12.
16. Пешикова, М. В. Содержание некоторых субпопуляций лимфоцитов у детей с острыми лейкозами и лимфомами в зависимости от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении / М. В. Пешикова, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников, Н. Н. Русанова // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 5-6. — С. 551-556.
17. Румянцев, А. Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях : рук. для врачей / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, Е. В. Самочатова. — М. : МЕД-ПРАКТИКА-М, 2009. — 448 с.
18. Спичак, И. И. Применение гранулоцитар-ных колониестимулирующих факторов у детей с онкогематологическими заболеваниями (ЧДО-ГЦ, 2003-2006) / И. И. Спичак, Е. В. Жуковская, Ю. Е. Сметанина [и др.] // Сборник материалов VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. — Челябинск : ЧелГМА, 2008. — С. 133-137.
19. Caggiano, V. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy / V Caggiano, R. V. Weiss, T. S. Rickert [et al.] // Cancer. — 2005. — Vol. 103. — P. 1916-1924.
20. Clark, O. A. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. A meta-analysis of randomized controlled trials / O. A. Clark, G. Lyman, A. A. Castro [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 4198-4214.
21. Cosler, L. E. Effects of indirect and additional direct costs on the risk threshold for prophylaxis with colony-stimulating factors in patients at risk for severe neutropenia from cancer chemotherapy / L. E. Cosler, E. A. Calhoun, O. Agboola [et al.] // Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 24. — P. 488-494.
22. Finberg, R. W. Fever and neutropenia. How to use a new treatment strategy / R. W. Finberg, J. A. Talcott // N. Eng. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 362-363.
23. Glaspy, J. Febrile neutropenia is associated with increase in the incidence, duration, and severity of chemotherapy toxicities / J. Glaspy, J. Hackett, P. Flyer et al. // Blood. — 2001. — Vol. 98. — P. 432a.
24. Kuderer, N. M. The impact of febrile neutropenia in hospitalized cancer patients: morbidity, mortality, and cost / N. M. Kuderer, D. Dale, J. Crawford, G. H. Lyman // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P. 14S.
