CC BY
211
Нейротоксичность лекарств
Постников С.С.1,2, Костылева М.Н.1,2, Грацианская А.Н.1,2, Ермилин А.Е.1,2, Строк А.Б.1,2, Шатунов С.М.1
1 — ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва
2 — ФГБУ РДКБ МЗ РФ, г. Москва
Резюме. Нейротоксичность — нередкое явление при применении лекарственных средств многих терапевтических классов. Проявления нейротоксичности варьируют от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады (поражение периферической нервной системы) до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса (поражение центральной нервной системы). В статье приведены предрасполагающие факторы нейротоксичности, а также механизмы её развития. На примере нейроактивных лекарств (антиконвульсанты, анестетики и психотропные средства) рассмотрено их воздействие в антенатальном периоде и во время кормления грудью. В постнеонатальном периоде заметную роль в оказании нейротоксического эффекта играют антибиотики, в частности в-лактамы и фторхинолоны.
Ключевые слова: нейротоксичность, антиконвульсанты, психотропные средства, анестетики, антибиотики, беременность, кормление грудью, фетальный антиконвульсантный синдром
Neurotoxicity of drugs
Postnikov S.S.1,2, Kostyleva M.N.1,2, Gratsianskaya A.N.1,2,
Ermilin A.E.1,2, Strok A.B.1,2, Shatunov S.M.1 1 — FGBOU RNIMU, named after N.I. Pirogov, Moscow 2 — FGBU RDKB Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract. Neurotoxicity is not uncommon in use of the drugs in many therapeutic classes. Manifestations of neurotoxicity vary from ototoxicity, visceral neuropathy and neuromuscular blockade (defeat of the peripheral nervous system) to impaired consciousness, nonspecific encephalopathy, seizures and non-convulsive epileptic status (central nervous system damage). The article presents predisposing factors of neurotoxicity, as well as the mechanisms of its development. On the example of neuroactive drugs (anticonvulsants, anesthetics and psychotropic drugs) their effect in the antenatal period and during lactation is examined. In the post-neonatal period antibiotics play an important role in the neurotoxic effect, in particular, в-lactams and fluoroquinolones.
Keywords: neurotoxicity, anticonvulsants, psychotropic agents, anesthetics, antibiotics, pregnancy, breast-feeding, fetal anticonvulsant syndrome
Автор, ответственный за переписку:
Грацианская Анна Николаевна — доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им Н.И.Пирого-ва, Москва; e-mail: annagrats@rambler.ru
Введение
История изучения нейротоксичности лекарственных средств (ЛС) началась в ранние 90-е годы XX века, когда Turner описал побочный эффект бромидов в виде седации, снижения когнитивности и аффективных проявлений.
С тех пор внимание к этой проблеме только усилилось, во-первых, ввиду её важности, а, во-вторых, в связи с колоссальным ростом лекарственного рынка и многочисленности лекарственных средств, у которых был отмечен нейротоксический эффект — антибиотики, глюкокортикостероиды, противовирусные средства, статины, антипсихотики, антикон-вульсанты, анестетики [1—4].
Общей встречаемости нейротоксичности лекарств, вероятно, быть не может ввиду огромного разрыва между описанием отдельных случаев, например, от генерализованных судорог при передозировке ли-докаина [5], до значительной частоты депрессивных расстройств (40%) и суицидальных мыслей (47%) у ан-тиконвульсантов [6]. Мешает общей статистике и разнообразие проявлений нейротоксичности лекарствен-
ных средств: изменение вкуса, поражение зрительного нерва, делирий, психотические реакции и достаточно высокий уровень смертности (12—26%) от неврологических осложнений пациентов после трансплантации костного мозга, большая часть которых (64,7%) вызвана кровоизлияниями или ишемией мозга [7, 8].
Предрасполагающие факторы
Прежде всего это способность лекарственных средств проникать и накапливаться в ЦНС, определяемое состоянием гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в частности, экспрессией (генетическим полиморфизмом) транспортёра органических анионов (ОАТ 1,3 и 1А2); липофильностью препарата (соотношением концентрации СМЖ:плазма) и эффективностью работы эвакуаторных систем ЦНС. Последних несколько: Р-гликопротеин; белок, определяющий резистентность к раку груди (BCRP) и протеин-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP-2).
Усиливает вероятность нейротоксичности лекарственных средств почечная и (или) печёночная недостаточность с нарушением элиминации, отяго-
щённый анамнез по нейропсихическим заболеваниям и фоновые структурные аномалии головного мозга. При этом особо отмечается склероз гиппокампа. Кроме того, поскольку влияние лекарственных средств на мозг может начаться ещё антенатально и продолжиться в период кормления грудью, то будут иметь значение такие фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, как их способность пересекать плаценту, а в последующем накапливаться в грудном молоке.
Но, главным предрасполагающим фактором ней-ротоксичности лекарственных средств у детей является их незрелый, но интенсивно развивающийся мозг, с наиболее ранимым периодом — от 6 мес гестации до первых нескольких лет постнатальной жизни [9].
Рассмотрим, прежде всего, нейротоксические последствия применения тех лекарственных средств, которые и предназначены для воздействия на ЦНС — антиконвульсанты и анестетики.
Антиконвульсанты (АК)
Несмотря на длительную историю применения фенобарбитала (>100 лет), фенитоина (>75 лет) и газовых анестетиков — галотан, изофлюран (>50 лет), их влияние на развитие мозга всё ещё плохо изучено. По этой причине применение этих и других нейроактивных лекарственных веществ во время беременности и в младенчестве является одной из острых проблем неонато-логии, неврологии и клинической фармакологии [10].
Это особенно актуально с учётом роста за последние 10 лет числа беременных женщин, больных эпилепсией, и увеличения количества АК. Только в США ежегодно рожают детей более 30 000 больных эпилепсией женщин. При этом надо учесть и то, что АК применяются у беременных для лечения не только эпилепсии, но и других заболеваний — нейропатической боли, мигрени, биполярных психических расстройств [11].
Все АК тератогенны в той или иной степени. Однако их тератогенность связывается, прежде всего, с большими (старыми) препаратами (фенобарбитал, фе-нитоин, карбамазепин и, особенно, вальпроаты), значительно сокращаясь или вовсе убывая у более новых АК — леветирацетам, ламотриджин, топирамат [12].
В целом частота пороков развития (включая ЦНС) у детей, рождённых от матерей, принимавших АК, составляет примерно 4—6% против 2—4% у не принимавших эти препараты.
Хотелось бы отметить при этом, что принятое в литературе посиндромное деление пороков в привязке к какому-нибудь антиконвульсанту (фенитоиновый, фенобарбиталовый, карбамазепиновый и т.п. синдромы) нам кажется (как и Schmidt D., 1992 г.) не вполне оправданным ввиду недостаточной их специфичности. Во всех случаях это набор одних и тех же (в разных сочетаниях) стигм дисэмбриогенеза и поэтому более уместным мы бы считали название «фетальный анти-конвульсантный синдром» [13].
Риск тератогенности АК (категория D по классификации FDA), помимо упомянутых в начале статьи факторов, во многом определяется особенностями фар-макокинетики лекарственных средств у беременной и плода. И здесь надо выделить фетонегативные и фето-протективные факторы (табл. 1).
В условиях приёма беременной лекарственных средств плацента является элиминирующим органом, а плод становится невольным восприемником, объектом лечения, но его развивающийся мозг мало приспособлен для противодействия лекарственным препаратам.
Но существуют у беременной и внутриутробного ребёнка также контрнегативные, фетопротективные механизмы по отношению к принимаемым лекарственным средствам и их немало.
Допустимо, что названные фетопротективные механизмы и умелые действия врача в состоянии в большинстве случаев предотвратить или ослабить тератогенное действие АК. Предполагается также существование генотипа, особо чувствительного к тератогенному влиянию АК [15]. Так, по данным [11], только 6% беременных женщин с эпилепсией, лечившихся несколькими АК, рожают детей с большими пороками (включая микроцефалию и дефект нервной трубки) и 3,7% женщин, получавших монотерапию. Помимо оказания тератогенного эффекта у фенобарбитала, были описаны также отдельные случаи абстинентного синдрома у новорождённых. Неонатальный синдром отмены, кроме того, встречался у новорождённых, чьи матери во время беременности принимали антидепрессанты ци-талопрам или флуоксетин — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Однако не все изменения очевидны при рождении и в этом смысле представляет интерес катамнез детей в возрасте 3 и 4,5 лет, подвергшихся внутриутробно воздействию АК и не имевших при рождении больших пороков. И тут мнения, как это часто бывает, разделились.
По данным, приводимым Gedzelman E. [15], монотерапия фенобарбиталом, фенитоином, карбамазе-пином, ламотриджином, леветирацетамом не влекла за собой существенных изменений IQ. Более низкие показатели IQ (в том числе снижение оперативной памяти) были выявлены у вальпроатов и имели до-зозависимый характер. Эти дети нуждались в дополнительном обучении.
Однако в цитируемых Nie Q. [11] результатах отсроченных исследований говорится о том, что все АК (кроме карбамазепина) влияют на интеллектуальные способности детей, а Turski C. [16] не делает исключения и для карбамазепина.
Понятным образом когнитивные способности (поведенческий тератогенез) выглядели хуже у детей после политерапии АК беременных.
Ведущая гипотеза объясняет эти нарушения возникающим под влиянием АК апоптоза нейронов и дисфункцией выживших нейроклеток [15]. Подтверждение этой гипотезе было найдено при проведении МРТ головного
Таблица 1
Фетонегативные и фетопротективные факторы
Беременная Плод
Фетонегативные факторы
Политерапия и большие дозы антиконвульсантов. Низкая метаболическая активность печени: • биотрансформация диазепама снижена на 30—70%; • окисление фенилгидантоина только до эпоксидов (токсические метаболиты).
Снижение сывороточного альбумина на 20% ^ увеличение свободной фракции антиконвульсантов. Снижение насосной функции эндотелиоцитов ЦНС за счёт низкого уровня специфического переносчика лекарственных средств — гликопротеина Р.
Уменьшение толщины плаценты к концу беременности с 25 до 3 мкм ^ облегчение перехода лекарственных средств к плоду.
Фетопротективные факторы
Резкий подъём гормональной активности — индукция метаболической активности печени с увеличением клиренса антиконвульсантов (фенитоин, ламотриджин). Уровень энзимов (CYP 450) на грамм фетальной и взрослой печени сопоставим: 8,6±1,7 нмоль и 10 нмоль, соответственно.
Увеличение почечного кровотока с увеличением элиминации топирамата и леветирацетама в II и III триместрах. Печень плода составляет 4% от массы тела, а у взрослых 2%.
У фенобарбитала и фенитоина большее сродство к материнским белкам, чем к плодовым — снижение поступления этих антиконвульсантов к плоду Индукция CYP 450 печени при приеме беременной фенобарбитала.
Префетальный метаболизм: метаболическая активность плаценты (150 ферментов) как метаболический барьер на пути лекарственных средств к плоду. Система биотрансформации у плода политопна — кроме печени, также надпочечники, гонады, поджелудочная железа, стенка кишки.
Индукция фенобарбиталом ферментов печени.
мозга у молодых взрослых, подвергшихся пренатально воздействию АК. Были выявлены минимальные морфологические изменения в сером веществе (в сравнении с контрольной группой здоровых того же возраста) в ба-зальных ганглиях и гипоталамусе [16].
Представляет интерес и такой отсроченный эффект АК (фенитоина), также связанный с нервной системой (на этот раз периферической), как развитие нейробласто-мы у детей с признаками гидантоинового синдрома [17].
Лактация и АК, психотропные препараты (антидепрессанты, антипсихотики). Практически все АК в той или иной степени проникают в грудное молоко, если кормящая мать постоянно их принимает. Однако выраженная нейротоксичность связывается только с барбитуратами и проявляется седативным эффектом: повышенная сонливость, вялое сосание, мышечная гипотония, плохая прибавка в массе тела. Рекомендуемый в таких случаях отказ от грудного вскармливания может сопровождаться развитием у ребёнка абстинентного синдрома: резкая возбудимость, бессонница, тремор, постоянный крик [12].
Антидепрессанты
1. Селективные ингибиторы обратного захвата се-ротонина (СИОЗС).
Препаратом первого выбора рекомендуют парок-сетин или сертралин, создающий низкие концентрации в грудном молоке и сыворотке ребёнка и ассоци-
ирующиеся с минимальным количеством побочных эффектов — повышенная раздражительность, беспокойство, нарушение сна.
Флуоксетин не рассматривается в качестве препарата выбора при лактации из-за длительного периода полувыведения (особенно активного метаболита) и способности накапливаться в крови новорождённого с угрозой развития тяжёлых неврологических осложнений (кома у ребенка, мать которого принимала препарат во время беременности и в период кормления грудью).
2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА).
В группе ТЦА наиболее изученными и безопасными препаратами считаются нортриптилин и имипрамин, создающие ничтожные концентрации в крови грудного ребёнка. Кормящей грудью женщине не рекомендуется принимать доксепин из-за наличия у него метаболита длительного действия и способного вызвать у ребёнка выраженный седативный эффект и угнетение дыхания.
Антипсихотики
1) Препараты I поколения (например, хлорпромазин и флуфеназин) способны к кумуляции с оказанием седативного эффекта у грудного ребёнка. А вот га-лоперидол относится к числу достаточно безопасных, хотя и отмечается в отдельных случаях замедление темпов психомоторного развития.
2) Атипичные антипсихотики. Рисперидон (из-за повышенного риска экстрапирамидных расстройств), а клозапин (из-за способности накапливаться в грудном молоке при длительном приёме и вызывать повышенную сонливость, отставание в речевом развитии и даже судороги) не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Сведения об оланзапине противоречивы, хотя считается, что риск от его применения в период лактации может превышать пользу.
Достаточно безопасным считается кветиапин (в монотерапии), создающий низкие концентрации в молоке и соответственно в крови ребёнка, что и обуславливает его хорошую переносимость [13].
Анестетики
При проведении общего обезболивания роженицы в случае патологических родов у новорождённого может развиться синдром угнетения ЦНС («анестезированный ребёнок»). При использовании в/в препаратов для обезболивания (пропофол, кетамин) их элиминация зависит от биотрансформации в печени и экскреции через почки. Поскольку обе функции у новорождённых (особенно недоношенных) не полностью развиты, то время, требуемое для выведения этих анестетиков (и соответственно выхода из состояния анестезии) может быть более длительным, чем в случае применения ингаляционных средств — закись азота, севофлуран, галотан [14].
Вместе с тем однократное и непродолжительное (менее часа) воздействие как в/в, так и ингаляционных анестетиков, скорее всего, не способны вызвать серьёзных нейротоксических последствий.
Однако FDA предупреждает, что седация или общее обезболивание, длящееся более 3 ч или осуществляемое многократно в критический период развития мозга (последний триместр беременности и первые три года постнатального периода) ассоциировано в последующем с нарушением когнитивных функций (долговременная память, обучаемость) у ребёнка, что обусловлено гибелью нейроклеток [18].
Поскольку нейрогенез в отдельных областях мозга продолжается всю жизнь, то с окончанием критического периода в развитии мозга не заканчивается негативное влияние на него лекарственных средств. Так, по данным [19], клиническая картина злоупотребления психоактивными веществами у детей школьного возраста в 76,2% случаев характеризуется снижением интеллектуально-мнестических функций. Более широким спектром нейропсихических нарушений обладают антиконвульсанты и здесь выделяется фенобарбитал. Подавляя эпилептиформную активность, АК воздействуют также на области мозга, вовлечённые в процессы памяти, обучения и регуляции эмоциональных реакций через ГАМК, — серотонин, — и антиглютаматергические механизмы [12].
К сожалению, нейротоксичность не ограничивается приёмом только нейроактивных препаратов. Лекарств, чьими побочными эффектами является поражение (той или иной степени и вида) центральной или периферической нервной системы, достаточно длинный список. Остановимся на некоторых группах из этого списка более подробно.
По данным итальянских авторов [20], большинство нежелательных реакций (в том числе нейроток-сических) развивалось при применении антибиотиков. Возможно это — не случайно, ведь многие из них, например, ^-лактамы и фторхинолоны используются для лечения менингита, а значит должны хорошо проникать через ГЭБ и накапливаться в СМЖ и мозге.
в-лактамы
Нейротоксичность, ассоциированная с этой группой антибиотиков, разнообразна: энцефалопатия, нарушение ментального статуса, миоклонус, судороги, порхающий тремор, неконвульсивный статус эпилептикус.
Механизм:
• Концентрационно-зависимый конкурентный антагонизм мозговой у-аминобутировой кислоты (САВА) — главного ингибиторного ней-ротрансмиттера.
• Индукция высвобождения цитокинов, включая ТЫБ-а, который может оказывать прямую церебральную токсичность.
• Увеличение глютаматергической активности.
Предрасполагающие факторы:
• большие дозы;
• почечная недостаточность с увеличением соотношения концентрации СМЖ/кровь до 34— 45% при обычных 10%;
• фоновые аномалии ЦНС [21, 22].
Фторхинолоны
Спектр нейропсихических нарушений при применении этой группы антибиотиков также достаточно широк: транзиторные психозы, инсомния, тревожность, депрессия, головная боль, очень редко (0,9—2%) встречаются судорожные реакции, главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (эуфиллин, имипенем, метронидазол).
Механизм этих осложнений видится в противодействии фторхинолонов связыванию у-аминомас-ляной кислоты со своим рецептором.
Отмечается, что способность фторхинолонов проникать в ЦНС не всегда коррелирует с потенциальной эпилептогенностью. Так, например, офлоксацин, чья концентрация в СМЖ составляет 50% от сывороточной, менее нейротоксичен, чем ципрофлоксацин, у которого этот показатель вполовину меньше [23—25].
--- тельного происхождения. К особенностям его фарма-
кокинетики относится активная биотрансформация в
И последнее. Уже говорилось выше о значении ге- печени с участием ферментов системы цитохрома Р450
нетических факторов, возраста и дозы лекарственных — CYP3A4 и CYP3A5. У кавказских народов наблюда-
средств в возникновении нейротоксичности. Несколь- ется высокая частота (80%) полиморфизма CYP3A5 с
ко примеров-напоминаний о препаратах из других те- резким снижением метаболизма винкристина в случае
рапевтических групп. его применения и развитием висцеральной нейропатии
Нафазолин (Нафтизин) — средство для лечения ри- — паралитической кишечной непроходимости [27]. нита — противопоказан детям до 1 года в концентра- Таким образом, нейротоксичность нередкое явление
ции 0,05% и до 18 лет в концентрации 0,1%. Вследствие при применении лекарственных средств многих тера-
резорбции из носовой полости (из-за ошибочного при- певтических классов, варьируя от ототоксичности, вис-
менения у детей первого года жизни) оказывает выра- церальной нейропатии и нейромышечной блокады до
женный нейротоксический эффект — тяжёлое угнете- нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии,
ние ЦНС (собственные неопубликованные данные). судорог и неконвульсивного эпилептического статуса.
Пропофол — наркозное неингаляционное средство Популяционный риск нейротоксичности, ассоци-
для поддержания анестезии и обеспечения седации у ированной с различными классами лекарственных
больных, находящихся на ИВЛ. Вследствие быстрого (че- средств, включает полярные возрастные группы, тя-
рез 30—60 с) наступления эффекта и поддержания седа- жесть заболевания, этногенетические особенности,
ции в течение всего периода инфузии считается идеаль- печеночную или почечную недостаточность, фоновые
ным средством в анестезиологии. Однако превышение нейропсихические заболевания.
дозы выше 4 мг/кг/ч и длительности инфузии более 48 ч Учёт этих обстоятельств поможет хотя бы в ряде
сопровождается рабдомиолизом, почечной недостаточ- случаев избежать или смягчить возникновение такого
ностью и утратой сознания вплоть до глубокой комы [26]. нередко тяжёлого побочного эффекта лекарственных
Винкристин — противоопухолевый препарат расти- средств, как нейротоксичность.
Литература
1. Mira Harrison-Woolrich, Juan Garcia-Quiroga, Jahella Ashton and Peter Herbison "Safety and Usage of Atypical Antipsychotic Medicines in Children" Drug Safety. 2007; 30 (7): 569—79.
2. Tuccori M., Lapi F., Testi A.et al Statin-Associated Psychiatric Adverse Events. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1115—23.
3. Toovey S., Rayner C., Prinssen E.et al Assessment of Neuropsychiatry Adverse Events in Influenza Patients Treated with Oseltamivir: A Comprehensive Review. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1097—1114.
4. Cham S., Koslik H.J., Golomb B.A. Mood, Personality, and Behavior Changes During Treatment with Statins: A Case Series. Drug Safety - Case Reports. December 2016; 3: 1-13.
5. Rezvani M., Finkelstein Y., Verjee Z., Railton C., Koren G. Generalized seizures following topical lidocaine administration during circumcision: establishing causation. Paediatric drugs. 2007; 9 (2): 125—127.
6. Mula M., Sander J. W. Negative Effects of Antiepileptic Drugs on Mood in Patients with Epilepsy. Drug Safety. July 2007; 30: 7: 555—567.
7. James E. Tisdale, Douglas A. Miller Drug induced diseases. American Society of Health-system Pharmacists. Bethesda. 2010; 179—316.
8. Bleggi-Torres L.F., de Medeiros B.C., Werner B. Neuropathological findings after bone marrow transplantation: an autopsy study of 180 cases. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (3): 301.
9. Ikonomidou C.1., Bittigau P., Ishimaru M.J. et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000 Feb 11; 287 (5455): 1056—60.
10. Forcelli P.A.. Short- and Long-Term Neurological and Psychiatric Sequelae of Developmental Exposure to Antiepileptic and Anesthetic Drugs. Front Neurol. 2015; 6: 41.
11. Nie Q., Su B., Wei J. et al. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy. Exp Ther Med. 2016 Oct; 12 (4): 2400—2404. Epub 2016; Aug 29.
12. Пылаева О.А., МухинК.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Издательство «Гарант», 2016.
13. Ушкалова Л.В., Ушкалова Е.А. Безопасность психотропных препаратов в период грудного вскармливания. Фарматека. 2013; 1: 55—63.
14. Schmidt D. Anticonvulsants. In: Meyler's side-effects of drugs (Dukes M.N.G., ed.). 12th ed. New York: Elsevier Science Publishers BV 1992; 122—43.
15. Клиническая фармакология при беременности. Под редакцией Х.П. Кьюмерле и К. Брендела. «Медицина», 1987; 1: 193—216
16. Gedzelman E., MeadorK Neurological and psychiatric sequelae of developmental exposure to antiepileptic drugs. Front Neurol. 2012; 3:182. doi:10.3389/fneur.2012.00182.
17. Turski C.A., Ikonomidou C. Neuropathological sequelae of developmental exposure to antiepileptic and anesthetic drugs. Front Neurol. 2012; 3:120. doi: 10.3389/ fneur.2012.00120.
18. Hanson J.W. Teratogen update: fetal hydantoin effects. Teratology. 1986; 33: 3: 349—353.
19. Bosnjak Z.J., Logan S., Liu Y. Recent Insights Into Molecular Mechanisms of Propofol-Induced Developmental Neurotoxicity: Implications for the Protective Strategies. Anesthesia and analgesia. August 2016; 123 (5): 1286—1296.
20. Каширская Е.И. Клинико-биохимическая оценка и прогнозирование здоровья детей, развивающихся под воздействием психоактивных веществ. Автореферат докторской диссертации. Астрахань, 2010.
21. Ferrajolo C., Capuano A., Trifiro G. Pediatric drug safety surveillance in Italian pharmacovigilance network: an overview of adverse drug reactions in the years 2001— 2012. Expert opinion on drug safety.2014; 13: Suppl 1: S9—20. Epub2014/08/30.doi:10.1517/14740338. 2014.939581PMID:25171155.
22. Durand-Maugard C., Lemaire-Hurtel A.-S., Gras-Champel V Blood and CSF monitoring of cefepime-induced neurotoxicity: Nine case reports. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2012; 67 (5): 1297—9.
23. Bae Kim K.B., Moon Kim S., Park W. et al. Ceftiaxone-Induced Neurotoxicity: Case Report, Pharmacokinetic Considerations, and Literature Review. Journal of Korean medical science. 2012; 27 (9): 1120—3.
24. Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике». Логета». М.: 1998.
25. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: 2000.
26. Rama KMaganti. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: Management considerations. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011; 72 (3): 381—93.
27. Постников С.С., КостылеваМ.Н., Брюсов Г.П. Случай синдрома инфузии пропофола у ребенка 10 лет. Безопасность и риск фармакотерапии. 2016; 4: 5—10.
28. Renbarger J.L., McCammackK.C., Rouse C.E., HallS.D. Effect of race on vincristine associated neurotoxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Pediatric Blood and Cancer. 2008 April; 50 (4): 769—71. PMID:18085684.
ЦИТИРОВАТЬ:
Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е., Строк А.Б., Шатунов С.М. Нейротоксичность лекарств // Качественная клиническая практика. — 2017. — №4. — С. 68—72. doi: 10.24411/2588-0519-2017-00032
