CC BY
139
© АРТЕМЬЕВ С.А., НАЗАРОВ И.П., МАЦКЕВИЧ В.А.
НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ И СИСТЕМА
ИММУНИТЕТА
ПРИ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ
С.А. Артемьев, И.П. Назаров, В.А. Мацкевич Красноярская государственная медицинская академия, ректор, д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра анестезиологии и реаниматологии №1, зав. - д.м.н. проф. И.П. Назаров.
Резюме. В представленном обзоре отражены данные современных исследований о состоянии показателей эндокринного гомеостаза у детей с тяжелой ожоговой травмой и взаимосвязь нейроэндокринной и иммунной систем организма.
Ключевые слова: нейроэндокринный гомеостаз, иммунный статус, ожоговая травма, ожоги у детей.
Ожоговая травма вызывает мощную стрессорную реакцию, интенсивность которой во многом определяется состоянием эндокринной системы ребенка [3]. Ожоговая болезнь у детей сопровождается значительными метаболическими нарушениями, направленность и выраженность которых непосредственно связана с уровнем эндогенных гормонов [5].
Поскольку в формировании метаболического статуса и патогенетических проявлениях важная роль отводится стресс-реакции, то, несмотря на различия, вызванные чаще всего интенсивностью метаболических сдвигов, в целом направленность гормональных кооперативных влияний на метаболизм имеет сходную картину. Гиперсекреция глюкокортикоидов возникает спустя
несколько минут после стрессорного воздействия, а активация секреторной деятельности гипофиза, сопровождающаяся повышением уровня АКТГ в крови, происходит еще быстрее, так как всегда предшествует повышению секреции глюкокортикоидов [4; 19]. При развитии у больного состояния ожогового шока, можно наблюдать повышение уровня кортизола крови в ответ на выделение адренокортикотропного гормона передней доли гипофиза [15]. Нервные импульсы, поступающие из ожоговой раны, достигают гипоталамуса, который в свою очередь стимулирует деятельность гипофиза, вызывая ответную стрессовую реакцию. Повышенная концентрация в крови адренокортикотропного гормона стимулирует кору надпочечников, которая вырабатывает кортизол [17]. На фоне гипоальбуминемии, наблюдаемой уже на ранних стадиях ожоговой болезни, отмечается усиление активности глюкокортикоидов, так как при физиологической норме альбумина в организме комплекс “альбумин-кортизол” неактивен [21].
По мнению А.В. Каменьщикова [8], у детей, находящихся в ожоговом шоке, отсутствует циркадный ритм выработки адренокортикотропного гормона, кортизола и соматотропного гормона, а существует ''шоковый'' ритм выделения основных адаптивных гормонов, при котором изменение их концентрации зависит от давности ожоговой травмы и возраста ребенка. Дисбаланс данных гормонов сохраняется и в период реконвалесценции [7]. В развитии нейроэндокринной реакции адаптации при ожоговом шоке определена тождественность изменений концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола. Повышение коэффициента «кортизол/инсулин» свидетельствует об истощении энергообеспечения адаптационных процессов. M.A. McNurlan et al. [24] путем введения стрессовых гормонов добровольцам установили, что скорость биосинтеза белка в лимфоцитах была остро
чувствительна к данному воздействию и выражалась значительным ингибированием синтетических процессов в иммунокомпетентных клетках. Причина различий в ответе тканей (мышцы, лимфоидная ткань) на гормональные стимулы, по-видимому, связана со спецификой тканевой рецепции гормонов.
При ожоговой травме также нарушается эндокринная функция поджелудочной железы. В большинстве случаев отмечается уменьшение соотношения инсулин/глюкагон, что можно объяснить контринсулярным действием адреналина. Увеличение концентрации глюкагона и уменьшение количества инсулина в сочетании с повышенной активностью адреналина и глюкокортикостероидов способствует поддержанию глюконеогенеза [10]. Инсулин, как и тироксин и соматотропный гормон (СТГ) усиливает как пролиферативные, так и дифференцировочные процессы иммунокомпетентных клеток.
Повышение уровня адреналина и норадреналина на самых ранних этапах критических состояний сопровождается изменением концентрации глюкозы благодаря активации гликогенолиза в печени под влиянием адреналина, с одной стороны, усиления секреции глюкагона под влиянием адреналина и глюкокортикоидов и последующего глюконеогенеза и гликогенолиза в печени - с другой. Усиление липолитических процессов в жировой ткани под влиянием стрессовых гормонов сопровождается выделением свободных жирных кислот, которые блокируют транспорт глюкозы через клеточные мембраны (кроме жировой ткани) и таким образом повышают накопление глюкозы в крови [26]. При стрессе обычно наблюдается увеличение уровня и тиреотропного гормона, который также оказывает прямое липолитическое действие, ингибируя тканевое потребление глюкозы.
Известен ряд специфических структурно-функциональных особенностей клеток щитовидной железы: тироциты относятся к немногочисленным клеткам, специализированный метаболизм которых предполагает постоянное образование высоких концентраций активных форм кислорода в ответ на физиологическое стимулирующее действие тиреотропного гормона; важнейшие этапы биосинтеза тиреоидных гормонов в тироцитах теснейшим образом сопряжены с клеточной мембраной [14]. Эти особенности предполагают, что значительное нарушение процессов поглощения и органификации йода в клетках щитовидной железы можно наблюдать в условиях стресса и возрастании продуктов перекисного окисления липидов. Активация свободнорадикального окисления в значительной мере снижает функциональную активность тироцитов. Перекись водорода вызывает повреждение - увеличивает фрагментацию -тиреоглобулина. По-видимому, состояние антиоксидантного статуса тироцитов значительно влияет на их функциональную активность, учитывая, что специализированный метаболизм этих клеток предполагает образование в высокой концентрации активных форм кислорода. На сегодняшний день установлено, что активация окислительного стресса приводит к индукции апоптоза и некроза тироцитов [4]. Сила и частота сердечных сокращений, а также механизмы срочной адаптации сердца к патологическим состояниям находятся в значительной степени под регулирующим влиянием циклических нуклеотидов, опосредующих эффекты гормонов и нейротрансмиттеров на клетку. Регуляция клеточного метаболизма кардиомиоцитов, осуществляемая тиреоидными гормонами, связана с их влиянием на процессы, происходящие в митохондриях. При снижении сократительной способности миокарда при тяжелой ожоговой травме имеет место максимальное повышение в сыворотке крови уровня тироксина и одномоментное уменьшение концентрации
трийодтиронина, а также отмечается тенденция к увеличению ТТГ [1]. Это может быть связано с гемодинамическими нарушениями и несостоятельностью периферической системы трансформации Т4 в Т3. Возможно, толчком для данных изменений является активация функции гипофиза. Усиление продукции Т4, в свою очередь, способствует активации ряда ферментных систем, в том числе и фермента синтеза цАМФ - аденилатциклазы миокарда. Снижение содержания Т3, возможно, связано с вытеснением его Т4 из связи с белком и превращением свободного гормона в неактивную форму, а также с возможным влиянием тканевой гипоксии. Поскольку гипофиз, в основном, реагирует на уровень Т3 в крови, наиболее вероятно, что у обследованных детей содержание ТТГ повышалось по принципу отрицательной обратной связи. Повышение концентрации Т4 может вести, в частности, к нарушению процессов расслабления сердечной мышцы и как следствию - дилатации миокарда и ухудшению сократимости [18].
По прошествии ожогового шока энергетические потребности организма значительно возрастают, изменяется и гормональный гомеостаз [22]. Происходит мобилизация всех метаболических субстратов (углеводов, белков и жиров) для обеспечения повышенных энергетических потребностей, а также подавляется несущественная на данный момент метаболическая активность (например, гонадная функция) [25]. При продолжительном стрессе в семенниках не только угнетается биосинтез тестостерона и андростендиона, но и происходит переключение стероидогенеза на биосинтез кортикостероидов и особенно кортикостерона.
Патологические реакции, развивающиеся на уровне
нейроэндокринного гомеостаза, тесно связаны с изменениями со стороны иммунного статуса [11]. Иммунная система при всей своей автономности находится под контролем эндокринных и нервных
воздействий. Влияние гормонов и медиаторов вегетативной нервной системы реализуется в результате взаимодействия со специфическими рецепторами клеток иммунной системы. При этом влияние факторов на иммунную систему может быть прямым и опосредованным. Первый вариант наблюдается при их связывании с рецепторами лимфоцитов или макрофагов. Второй вариант реализуется при действии гормонов и нейромедиаторов на клетки стромы органов иммунной системы, особенно тимуса. В этом случае эффект реализуется через влияние на развитие или функциональное состояние иммуноцитов [16].
Нервные и эндокринные факторы разделяются на две альтернативные группы по отношению к иммунной системе. Одни из них оказывают в целом ингибирующее, другие - интегральное стимулирующее действие на иммунную систему и иммунный ответ. К первой группе относятся кортизол, АКТГ, адреналин, андрогены, эстрогены и гестагены, а также медиаторы симпатического отдела нервной системы, ко второй - СТГ, тиреоидные гормоны, инсулин [9].
Кортизол и другие гормоны коры надпочечников в физиологических концентрациях ингибируют пролиферацию лимфоцитов, а в фармакологических - вызывают их апоптоз. Указанные гормоны подавляют активацию лимфоидных клеток при иммунном ответе и блокируют межклеточные взаимодействия, снижая экспрессию генов ИЛ-2 и других интерлейкинов [16]. Также выявлено, что хронический стресс приводит к снижению устойчивости к инфекционным агентам, включая вирусы.
В результате последних исследований [13] отмечено, что при повышенной выработке кортикостероидов наблюдается достоверное повышение уровня лейкоцитов за счет увеличенного содержания нейтрофилов на фоне лимфоцитопении. Также отмечается дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов в пользу CD8, что ведет к снижению
интенсивности регенерации ран и вялому течению инфекционного процесса. Отмечается снижение уровня В-клеток, концентрации 1^0 в плазме крови, а также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и тенденция к снижению их внутриклеточной бактерицидности.
По данным разных исследователей [20], глюкокортикостероиды оказывают более сильное действие на клеточно-опосредованные, а не на гуморальные механизмы, поскольку влияют на процессы пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, а также на экспрессию рецепторов к иммуномодулирующим цитокинам, вызывают лимфоцитопению и ингибируют митоген- и антигениндуцированную пролиферацию лимфоцитов. Подавление иммунного ответа глюкокортикостероидами в норме защищает организм от гиперфункции иммунной системы, ведущей к аутоиммунным заболеваниям. Также глюкокортикостероиды тормозят экспрессию генов молекул адгезии [4], что ведет к нарушению миграции лейкоцитов в очаг воспаления. На гуморальный иммунитет изучаемые гормоны действуют через снижение количества СБ4 популяции лимфоцитов и отрицательное влияние на молодые формы В-клеток [23]. Отмечается способность глюкокортикостероидов угнетать фагоцитарную, противоопухолевую и антибактериальную активность мононуклеарных макрофагов, обеспечивающих неспецифическую защиту организма. Снижение функциональной активности фагоцитарных клеток способствует развитию сопутствующих грибковых и бактериальных инфекций, в том числе вызванных сапрофитными микроорганизмами.
Тиреотропные гормоны обладают иммуностимулирующими свойствами. Тироксин, трийодтиронин повышают функциональную активность В-клеток, антителообразование. Кальцитонин,
являющийся одним из гормонов щитовидной железы, способен
стимулировать розеткообразование клеток селезенки, тимуса и костного мозга.
Половые гормоны - эстрогены в низких дозах стимулируют, а в высоких - ингибируют митозы в иммунокомпетентных клетках, подавляют активность НК-клеток, ингибируют функцию CD8 популяции лимфоцитов. Действие андрогенов на иммунную систему разнонаправлено. Эти гормоны могут изменять дифференцировку стволовых клеток в сторону эритропоэза в ущерб образования лимфоидных элементов [12].
Хирургическое разрушение гипоталамуса обусловливает нарушение противомикробного иммунитета и снижает киллерный эффект моноцитов, тогда как электрическая стимуляция гипоталамуса стимулирует антителообразование [9].
В ряде случаев можно говорить о регулирующем действии факторов иммунного ответа на состояние эндокринной и нервной систем. По мнению ряда авторов [2; 4], именно нервная и иммунная системы, взаимодействуя между собой, составляют единый регуляторный комплекс, который корригирует и адекватно приспосабливает организм к изменениям окружающей среды. Иммунокомпетентная система способна продуцировать различные регуляторные пептидные гормоны: адренокортикотропный (АКТГ), соматотропный (СТГ), вазоактивный интестинальный полипептид. Моноциты, лимфоциты, селезеночные макрофаги продуцируют или стимулируют образование АКТГ, эндорфинов,
кортикотропноподобного пептида. В костном мозге синтезируются мет-энкефалин и Р-эндорфины. Иммунореактивные энкефалины и СТГ синтезируются Т-лимфоцитами, особенно после активации токсином стафилококка. Данная реакция запускается при наличии генерализованной гнойной хирургической инфекции, в частности, при ожоговой болезни. Выраженным “эндокриноподобным” действием
обладают медиаторы иммунной системы [9]. Так, а- и Р-интерфероны способны воспроизводить эндокринную функцию, например, в культуре ткани надпочечников индуцировать синтез кортикостероидов, подобно АКТГ, подобно меланотропину обусловливать синтез меланина, тироксина, увеличивать связывание йода клетками щитовидной железы, подобно глюкагону подавлять активность инсулина. Известна способность ИЛ-1 через гипоталамус модулировать секрецию эндорфинов и тем самым регулировать в крови уровень АКТГ, кортикостерона, глюкозы. Классические медиаторы иммунного ответа имеют отношение к нейроэндокринной регуляции. Так, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию, дифференцировку олигодендроцитов, возбуждает реактивность нейронов гипоталамуса, регулирует экспрессию генов на клетках гипофиза, увеличивает уровень АКТГ и кортизола в крови [9]. В клетках ЦНС могут образовываться медиаторы иммунной системы: интерферон,
интерлейкины, тимические пептиды. Например, клетки коры головного мозга при аутоиммунных процессах вырабатывают ИЛ-2, а ИЛ-1 синтезируется астроцитами и глиальными клетками. Таким образом, сигналы из иммунокомпетентной сферы могут транспортироваться в ЦНС и высшие отделы нейроэндокринной регуляции и обратно с помощью традиционных медиаторов иммунного ответа. У нервных и иммунокомпетентных клеток встречаются общие рецепторы. Идентичные рецепторы, получены из лимфоцитов и нервных клеток, рецепторы к ростовому рилизинг-фактору из клеток гипофиза, лимфоцитов тимуса, селезенки и костного мозга [11] .
На лимфоцитах и моноцитах присутствуют также рецепторы для глюкокортикостероидов, инсулина, СТГ, нейромедиаторов ацетилхолина, через которые может оказываться влияние на метаболизм и транспорт различных субстратов [12]. Активированные
моноциты и лимфоциты способны стимулироваться через лимфокины и другие медиаторы коры надпочечников.
Существует биохимический механизм, обусловливающий единство описываемых систем, - это циклические нуклеотиды цАМФ - цГМФ
I I
[11]. Известно, что 3 5 -АМФ тормозит реакцию фагоцитоза нейтрофилов, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов в Т- и В-эффекторные клетки, клеточные и гуморальные реакции на антигены. В то же время 3 5 -ГМФ стимулирует эти процессы.
С другой стороны, обнаружена связанность циклических нуклеотидов с эндокринной системой. Гормоны передней доли гипофиза - АКТГ, СТГ - обусловливают в коре надпочечников, щитовидной железе повышение активности аденилатциклазы и накопление цАМФ. Действие гормонов задней и средней доли гипофиза опосредовано через цГМФ. Глюкагон реализует стимулирующее действие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез
I I
через 3 5 -АМФ. Половые стероидные гормоны также зависят от системы циклических нуклеотидов.
Таким образом, регуляторные пептиды иммунной системы способны влиять на функциональные параметры соматосенсорных клеток, и наоборот. Поэтому различные патологические процессы одновременно могут обусловливать расстройства как нейроэндокринного, так и иммунного гомеостаза. В то же время коррекция нарушений одной из них, например иммунной, влечет за собой изменения организменного характера, что выражается в изменении эндокринного статуса, функционирования нервной системы и метаболических расстройств.
Литература
1. Бершова Т.В., Арсеньева Е.Н., Баканов М.И. Динамика циклических нуклеотидов и тиреоидных гормонов у детей с недостаточностью кровообращения // Педиатрия. 2002. - № 4. -С. 16-18.
2. Ветлугина Т.П., Семке В.Я. Клиническая
психонейроиммунология на современном этапе // Сиб. вестн. психиатр. и наркол. - 2001. - №3. - С. 34-36.
3. Воздвиженский С.И., Восканьянц О.К. , Каменщиков А.В. Динамика глюкокортикоидной функции коры надпочечников при ожоговом шоке у детей // Вопр. охраны материнства и детства. - 1990. - № 3. - С. 52-56.
4. Голиков, П.П. Рецепторные механизмы
антиглюкокортикоидного эффекта при неотложных состояниях.
- Москва: Медицина, 2002. - № 7. - С. 21-34, 42-51.
5. Држевецкая, И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. - Москва: Высш. шк., 1994. - 256 с.
6. Заболевания вегетативной нервной системы / А.М. Вейн. -Москва: Медицина, 1991. - 624 с.
7. Иванова В.В., Говорова Л.В., Тихомирова О.В. Особенности биохимических изменений в клетках и плазме крови у детей с ОРВИ и бактериальными пневмониями // Педиатрия. - 2004. - № 5. - С. 38-43.
8. Каменщиков А.В. Динамика основных адаптивных гормонов и гормональная терапия ожогового шока у детей младшего возраста // Травматол. и ортопедия. - 1994. - № 9. - С. 12-14.
9. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология.
- Москва: Мед. информ. агентство, 2002. - 142-146 с.
10. Кеттайл В.М., Арки Р.А.. Патофизиология эндокринной системы / Пер с англ. - СПб.: Невский диалект, 2001. - 83 - 85, 177 - 180 с.
11. Клиническая иммунология и аллергология / А.М. Земсков [и др.]. - Воронеж: ВГУ, 1997. - 221 с.
12. Левин Н. Руководство по эндокринологии и метаболизму.
- Москва: Практика, 1999. - С. 178-179, 259-267, 519-535.
13. Мановицкая А.В., Шульженко А.Е., Бельченко Л.В. Оценка иммунологических нарушений у больных эндогенным и функциональным гиперкортицизмом // Иммунология. - 2003. -№5. - С. 282-286.
14. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. - Москва: Медицина, 2000. - С. 138-144.
15. Стрессовые нарушения гормональной регуляции и метаболизма при острых воспалительных заболеваниях брюшной полости, осложненных развитием перитонита / Бобков, А.И. [и др.] // Хирургия. - 1992. - № 4. - С. 94 - 100.
16. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. - 1996. - №1. - С. 4-10.
17. Bamberger C.M., Schulte H.M., Chrousos G.P. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids // Endocr. Rev. - 1996. - Vol. 17. - P. 245-261.
18. Becker R.A. Free T4, free T3 in critically ill thermally injured patients // J. Trauma, 1980. - Vol. 20. - P. 713.
19. Chao H.M., McEwen B.S. Regulation of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor messenger ribonucleic acids by selective agonists in the rat hippocampus // Endocrinology. -1998. - Vol. 139. - P. 1810-1814.
20. Fingerle-Rowson G. Selective depletion of CD 14+ CD 16+ monocytes by glycocorticoid therapy // Clin. Exp. Immunol. - 1998.
- Vol. 112, N 3. - P. 501-506.
21. Funder J.W. Glucocorticoid and muneralocorticoid receptors: biology and clinical relevance //Ann. Rev. Med. - 1997. - Vol. 48. -P. 231-240.
22. Guesry P. The role of nutrition in brain development // Prev. Med. - 1998. - Vol. 27, N 2. - P. 189-194.
23. Hiemke C., Brunner R. Circadian variations in antigen-specific proliferation of human T-lymphocytes and correlation to cortisol production // Psyhoneuroendocrinology. - 1995. - Vol. 20, N. 3. - P. 335-342.
24. McNurlan M.A., Sandgren A., Hunter K. Protein synthesis rates of skeletal muscle, lymphocytes, and albumin with stress hormone infusion in healthy man // Metabolism. - 1996. - Vol. 45. -P. 1388-1394.
25. Rosenfeld B.A., Nguyen N.D., Sung I. Neuroendocrine stress hormones do not recreate the postoperative hypercoagulable state // Ann. Rev. Nutr. - 1997. - Vol. 17. - P. 457-485.
26. Tannenbaum B.M., Brindley D.N. High-fat feeding alters both basal and stress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal activity in the rat // Amer. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. E1168-E1177.
