CC BY
40
Некоторые вопросы антигипоксантной терапии посткритических неврологических расстройств
С.А. Румянцева, Н.Г. Беневольская
Критическое состояние, по концепции современной реаниматологии, это состояние, при котором “возникает необходимость коррекции функций или протезирования их в системе интенсивного лечения” [4, 12, 13]. В нейрореаниматологии к “критическим” относятся две основные группы заболеваний и патологических состояний:
1) патологические состояния, связанные с первичным поражением нервной системы, - тяжелые нарушения мозгового кровообращения, энце-фаломиелополирадикулонейропатии, менингиты, энцефалиты, тяжелая черепно-мозговая и сочетанная травма, эпилептический статус;
2) вторичные поражения нервной системы, возникающие как осложнения фонового экстрацеребрального заболевания, - посткритические энцефалопатии, последствия тяжелых алкогольных, наркотических и других соматогенных эндотоксикозов, неврологические проявления синдрома по-лиорганной недостаточности (СПОН).
Патогенетические факторы критического состояния практически любого генеза, к которым относятся, прежде всего, гипоксия, ишемия, эндогенная интоксикация, всегда ведут к возникновению расстройств в системе неспецифической резистентности и гомеостаза. Возникающая при любом критическом состоянии, в том числе
Софья Алексеевна Румянцева -
докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии ФУВ РГМУ.
Наталья Георгиевна Беневольская - невролог-реаниматолог городской клинической больницы № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы.
экстрацеребрального генеза, вторичная патология нервной системы может быть определяющей для течения заболевания, так как ведет к вторичным функционально-морфологическим церебральным расстройствам и усугублению соматической патологии вследствие дезинтеграции регуляторной деятельности ЦНС. Именно вследствие утраты регуляторно-адаптационной роли ЦНС у больных с критическими состояниями возрастает риск возникновения СПОН. Различная глубина постгипоксического и постишемичес-кого повреждения вещества головного мозга (от функциональных нарушений корково-подкорковых взаимоотношений до очаговых морфологических расстройств) является результатом энергетического дисбаланса, определяет возникновение и прогрессирование посткритических неврологических расстройств и степень тяжести посткрити-ческой инвалидизации. Большинство больных, перенесших тяжелую диффузную гипоксию и ишемию, имеют поражения нервной системы - от асте-но-невротического синдрома до пер-систирующего вегетативного состояния. Исследованиями последних лет показано, что до 30% пациентов с критическими состояниями хирургического, терапевтического, акушерского, травматологического генеза, находившихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии более 15 сут, переводятся в профильные отделения с посткритическими неврологическими расстройствами, обусловленными чаще всего возникновением неврологической составляющей СПОН [6, 9, 10]. СПОН определяется в современной
научной литературе как “универсальное поражение органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной и т.д.” [2, 4, 12].
Указанный синдром мультиорган-ной дисфункции систем, не вовлеченных в патологический процесс в ходе самого критического состояния, стал всё чаще появляться в клинической практике, как ни странно, в результате значительного прогресса в хирургии и реаниматологии. В связи с улучшением качества лечения пациентов (новые технологии ИВЛ, детоксикации, кардио- и вазостимуляции, эффективного протезирования других жизненно важных функций организма), а также иногда в результате ятрогенных воздействий [4] развиваются тяжелейшие осложнения со стороны органов и систем, ранее практически не имевшие места вследствие более ранней гибели больных. Ключевым звеном, запускающим процессы возникновения и развития полиорганной дисфункции, являются, по современным представлениям, нарушения метаболизма, возникающие в ответ на системное повреждение медиаторами критического состояния. СПОН следует рассматривать как клиническую конечную стадию системного гиперме-таболического ответа организма на критическое состояние или повреждение, вызывающего прогрессирование эндогенной интоксикации.
Эволюция данных представлений позволила сформировать основные звенья патогенеза комплексных на-
рушений метаболизма липидов, протеинов, углеводов, возникающих при синдроме гиперметаболического системного воспалительного ответа на первичную травмирующую ситуацию, стимулирующую выброс агрессивных медиаторов критического состояния [2, 6].
При возникновении критического состояния, впоследствии осложняющегося СПОН, отмечено значительное нарастание толерантности клеток к глюкозе, наряду с активацией глюко-неогенеза; происходит перераспределение протеинов, синтез белков острой фазы и цитокинов на фоне значимого преобладания катаболизма; имеет место активация липолиза, снижение утилизации жирных кислот и триглицеридов тканями. Основными чертами этих метаболических нарушений являются сочетание гиперпотребности организма в субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии в условиях критического состояния с толерантностью тканей к этим субстратам.
На современном этапе выделено несколько механизмов реализации метаболических расстройств, вызывающих развитие СПОН у больных на фоне критических состояний, действующих однонаправленно, вне зависимости от ведущих этиопатогенетичес-ких факторов критического состояния [4, 6], что позволяет рассматривать эти механизмы как патогенетически универсальные.
СПОН, определяемый как тяжелая форма системной воспалительной реакции, может рассматриваться как неспецифическая стресс-реакция организма, напрямую зависящая от прогрессирующего нарушения метаболизма в органах с развитием их метаболической гипоксии. Нарушения пластического энергообеспечения на фоне системной и органной гипоксии и ишемии обусловлены при возникновении СПОН медиаторно-цитокино-выми повреждениями на фоне грубого дисбаланса адаптационных механизмов, который при критических состояниях может вести к расстройствам в системах генетического регулирования гомеостаза. Инициирующий фак-
тор первичного системного воспалительного ответа может иметь самое различное происхождение, но во всех случаях он приводит к трансформации клеточного метаболизма и хаотичному выбросу огромного количества субстанций, обладающих разнонаправленными биологическими эффектами. Индукцию медиаторного ответа традиционно связывают с эндотоксинами грамотрицательных и экзотоксинами грамположительных бактерий, которые, попадая в специфические участки клеток-мишеней, определяют собой индукцию синтеза цитокинов и медиаторов [4]. Органная дисфункция возникает как результат преобладания выраженности системной воспалительной реакции над компенсаторным противовоспалительным ответом в условиях расстройств адаптационных гомеостатических механизмов на фоне депрессии иммунной системы.
Ведущим механизмом возникновения и прогрессирования СПОН, несомненно, является медиаторный, запускающий его как аутоиммунное поражение. Медиаторы воспаления - цитоки-ны (низкомолекулярные белковые медиаторы, образующиеся различными клетками, в том числе эндотелием, лейкоцитами, фибробластами), вырабатываемые организмом в ответ на системное поражение, рассматриваются как пусковые факторы системного гиперметаболизма, которые вызывают мультиорганное повреждение при возникновении СПОН. Существенной чертой динамики церебрального метаболизма у больных при критических состояниях, сопровождающихся гипокси-ческими расстройствами, является сочетание процессов восстановления адекватного метаболизма с развитием новых форм нарушений, которые могли отсутствовать в момент возникновения первичного критического состояния.
Пластический церебральный метаболизм обеспечивается, как известно, аденилнуклеотидами, ферментами, структурными белками и составляющими их аминокислотами и аминокислотными комплексами. Изучение особенностей прижизненных биохимических нарушений в коре головного мозга
при развитии критических состояний позволило определить причины формирования энцефалопатий при критических состояниях, ведущими из которых являются: неадекватное восстановление энергетического обмена и неадекватное обеспечение энергозависимых процессов, прежде всего синтеза белка, липидов и нейромедиаторов, напрямую связанных с балансом энергии в тканях, нейронах и глиальных элементах [1].
Так, в ходе гиповолемической гипотензии было выявлено снижение содержания АТФ в сером веществе головного мозга более чем на 40%, при этом содержание АДФ увеличивается на 120%, уровень АМФ повышается особенно значительно, в среднем на 800% по сравнению с исходным состоянием. Экспериментально выявлено также снижение содержания в сером веществе коры головного мозга общей РНК более чем на 38%, тенденция к восстановлению содержания РНК отмечается только к 2-3-й неделе после перенесенного терминального состояния. Количество ДНК в сером веществе коры головного мозга в период критического состояния почти не изменяется, содержание ее достоверно снижается на 14-28-е сутки в постреанимационном и посткритиче-ском периоде, причем низкий ее уровень сохраняется в течение 3-4 мес и более. Рассматривая ферментный спектр в период умирания и в восстановительном периоде, ряд авторов отмечает возрастание активности кислой фосфатазы, кислых катепси-нов, щелочной фосфатазы, нейротрансмиттеров на фоне резкого снижения уровня пластических белков и особенно РНК. Нормализация содержания этих ферментов и белков наблюдается обычно ко 2-4-му месяцу от момента экспериментального критического состояния, вне зависимости от его пускового механизма.
Таким образом, экспериментальные исследования свидетельствуют о грубом снижении величины энергетического потенциала системы аденин-нуклеотидов при критических состояниях, а также о резких биохимических
Таблица 1. Неврологические осложнения СПОН
Неврологические Локализация
осложнения поражения
Синдром Корковая,
энцефалопатии стволовая
(включая
ретикулярную
формацию)
Острое нарушение Корковая,
мозгового стволовая
кровообращения
Синдром Корковая,
энцефалополи- стволовая,
нейропатии корешковая,
невритическая
Синдром Спинальная
миелоишемии
Синдром Центральные
вегетативной и перифериче-
дисфункции ские вегета-
тивные
образования
Основные клинические проявления
Расстройства сознания по типу “минус”- или “плюс”-функции, судорожные синдромы, диффузная микроочаговая симптоматика, нарушение высшей нервной деятельности, интеллектуально-мнестические расстройства, психоорганический синдром
Нарушение сознания; полушарные очаговые пирамидные расстройства; стволовые, мозжечковые расстройства Полушарные очаговые пирамидные расстройства; стволовые, мозжечковые расстройства; корешковые расстройства; симптомы поражения периферических нервов
Спинальные нарушения по проводниковому и сегментарному типу
Симптоматика поражения надсегментарных и сегментарных вегетативных образований
сдвигах, приводящих к деструктивным изменениям вещества мозга на фоне критического состояния. Важно отметить, что в нарушении метаболических процессов в коре головного мозга ведущее значение имеет не только само кислородное голодание, но и, прежде всего, связанное с ним нарушение пластического обеспечения нервной ткани [1, 3].
Тяжесть повреждения мозга при критических состояниях усугубляется также возникновением в ряде случаев постишемического гиперметаболизма как результата сочетания функциональной активации на фоне возросших метаболических потребностей, сопровождающих восстановительные процессы, и частичного разобщения цикла окислительного фосфорилиро-вания. С постгипоксическим гиперметаболизмом может быть связан также процесс стимуляции свободнорадикальных реакций.
Наиболее характерные неврологические осложнения СПОН представлены в табл. 1, где отражены частота их встречаемости, наиболее частая локализация поражения церебральных структур при соответствующем синдроме и их основные клинические проявления.
Проблема эффективной терапии неврологических расстройств у больных с критическими состояниями и
СПОН представляется весьма сложной и далеко еще не решенной; она должна базироваться на основных принципах оказания реанимационного пособия и проведения интенсивной терапии:
1) стабилизация энергетического метаболизма мозга;
2) поддержание церебральной и системной перфузии;
3) коррекция прогрессирующего ДВС-синдрома;
4) регуляция иммунного статуса;
5) профилактика гнойно-септических осложнений и трофических расстройств.
Поддержание адекватного церебрального метаболизма возможно только при сохранении адекватной системной гемодинамики и оксигена-ции, что делает первым шагом профилактики посткритических неврологических расстройств поддержание адекватного системного и церебрального кровотока, обеспечивающего адекватную церебральную перфузию, т.е. стабильные параметры системного артериального давления у любого больного в критическом состоянии. Тенденция к эпизодам артериальной гипотонии у больных в отделении реанимации и интенсивной терапии увеличивает не только посткритическую летальность, но также тяжесть и частоту возникновения посткритических неврологических расстройств.
Восстановление возбудимости нейрональных мембран с нормализацией биоэнергетической и белоксин-тезирующей функций и восстановлением нейродинамических процессов в синапсах может происходить только при нормализации внутриклеточного окислительного метаболизма. Фармакологическая коррекция его не всегда эффективна, поскольку, несмотря на большое число препаратов с нейро-тропным действием, при тяжелых расстройствах нейрометаболизма они зачастую малоэффективны.
Реституционные (восстановительные) процессы могут происходить в нервных клетках, волокнах, синаптическом аппарате и в структурах нервной и глиальной тканей, главным образом, благодаря восстановлению проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов и активации ферментных систем, следствием чего является нормализация биоэнергетической и белоксинтезиру-ющей функций нейронов и восстановление нейрональной проводимости с обеспечением адекватных нейродина-мических процессов на сегментарных и супрасегментарных уровнях ЦНС.
Совершенно обособленно в ряду антигипоксических препаратов, активно влияющих на содержание циклических нуклеотидов в клетке и, следовательно, состояние церебрального метаболизма и интегративной деятельности нервной системы, стоит препарат Актовегин. На протяжении последних 15-20 лет данный препарат стал неотъемлемой частью фармакологического арсенала многих отделений реанимации и интенсивной терапии [5, 7-9, 11].
Актовегин - гемодериват из крови молодых телят - высокоактивный стимулятор синтеза и утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии. Данный гемодиализат, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес входящих в
N
Таблица 2. Распределение больных в группах 1 и 2 по тяжести состояния по шкале APACHE II
APACHE II, баллы % от общего числа больных группы 1 % от числа больных с летальным исходом группы 1 % от числа больных с благоприятным исходом группы 1 % от общего числа больных группы 2 % от числа больных с летальным исходом группы 2 % от числа больных с благоприятным исходом группы 2
G-5 1,8 - 6,3 2,9 - 4,2
6-1G 5,3 1,6 11,5 7,1 2,6 9,2
11-15 36,6 2,2 56,9 36,6 3,2 46,1
16-2G 15,6 6,8 15,5 19,7 8,8 12,6
21-25 13,1 9,1 9,8 18,2 13,4 11,4
26-3G 19,6 18,9 1,1 25,4 25,2 G,6
Свыше 3G 4,9 4,9 - 8,9 8,9 -
состав гемодиализата органических соединений составляет менее 5000 Да. Дополнительное значение для реализации основных нейропротекторных механизмов действия Актовегина имеют входящие в его состав аланин, лейцин, холин, глутамат, аденозин, гипо-ксантинтрансфераза. Клетки различных клеточных и тканевых культур, а также органов людей и животных под воздействием Актовегина увеличивают потребление кислорода и глюкозы. Этот независимый эффект ведет к улучшению энергетического статуса клетки, что, в свою очередь, положительно влияет на ее метаболизм. Так, биосинтез липидов на фоне введения Актовегина может вырасти до 5 раз, при этом наступает торможение внутриклеточного образования цАМФ; применение активной фракции препарата вызывает зависящую от концентрации стимуляцию активности пируватдегидро-геназы (ПДГ). Гемодиализат не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию (ЭаШе! Б., 1993; Кип1пака Р е! а1., 1991). Этот механизм обеспечивает клиническую эффективность препарата в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии тканей.
Гемодиализат оказывает положительное действие на нарушенный церебральный метаболизм при ишемическом повреждении вещества мозга. Исследование структурного анализа раствора Актовегина выявило в нем присутствие ряда ключевых микроэлементов (натрия, кальция, фосфора, магния). Магний входит в Актове-гин в качестве компонента нейропеп-тидных фрагментов и каталитического центра ферментов. При этом необходимо отметить, что, по данным современной нейробиохимии, именно магний является ведущим ионом всех известных на сегодняшний день церебральных нейропептидов и имеет статус нейроседативного иона.
Основными механизмами действия Актовегина как стабилизатора энергетического гомеостаза при развитии СПОН являются сохранение нейрогу-моральной регуляции за счет поддержания соотношения вазоконстрикции и
вазодилатации с оптимизацией режимов кровотока и устранением ишемии органов и тканей (в том числе вещества мозга), а также стабилизация тканевых соотношений глутамата, кальция и аде-нозина. Целесообразность использования Актовегина в лечении критических состояний неврологического гене-за объективизирована большим количеством исследований в ведущих лечебных учреждениях.
В нашей клинике на протяжении ряда лет проводится изучение эффективности применения Актовегина у больных с неврологическими осложнениями критических состояний. Нами проведено комплексное обследование и лечение 210 больных с неврологическими осложнениями СПОН, у 100 из которых в комплекс интенсивной терапии в качестве единственного нейропротектора был включен препарат Актовегин (группа 1), а у 110 (группа 2) проводилась стандартная инфузионная терапия без применения Актовегина.
Основными этиологическими факторами возникновения СПОН у больных в обеих группах были разлитой перитонит, панкреонекроз, клиническая смерть, желудочно-кишечные и акушерские кровотечения с развитием циркуляторной ишемии. Характер и степень тяжести СПОН, развивавшегося у больных после перенесенных критических состояний, а также выраженность его неврологических проявлений не зависели от фонового заболевания, что позволило нам объединить больных прежде всего по принципу тяжести СПОН и его неврологических проявлений.
Для оценки динамики неврологических расстройств и функционального состояния мозга проводился комплексный сомато-неврологический клиникоинструментальный мониторинг, включавший: оценку тяжести соматического состояния больных СПОН по шкале APACHE II; оценку степени полиорган-ной дисфункции по шкале MODS; оценку динамики состояния неврологического статуса по оригинальной количественной шкале неврологического дефицита; анализ функционального состояния мозга методом длительного мониторирования билатеральной нативной ЭЭГ и компрессированного спектрального анализа ЭЭГ (KCA ЭЭГ).
Дозировка препарата у больных группы 1 составляла до 1GGG мг в сутки. Препарат всегда вводили внутривенно капельно со скоростью 6G капель в минуту на 5% растворах глюкозы или физиологического раствора в первой половине суток со вторых суток диагностики СПОН.
Результаты комплексного анализа тяжести соматического состояния больных по шкале APACHE II представлены в табл. 2. Полученные данные свидетельствовали о сопоставимо тяжелом соматическом состоянии пациентов со СПОН в обеих группах. Проведенный анализ тяжести клинических проявлений СПОН по шкале оценки по-лиорганной дисфункции позволил выявить сходную тяжесть СПОН у больных обеих групп и однотипные тенденции к повышению летальности по мере увеличения суммарной балльной оценки по шкале MODS от 2 до 15, что соответствует данным литературы.
Ґ
Таблица 3. Сравнительная динамика неврологических расстройств (в баллах) различной степени тяжести при критических состояниях экстрацеребрального генеза на фоне применения Актовегина (А) и при стандартной терапии (С)
Неврологические 1-я степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень
симптомы С А С А С А С А
Оглушение 15 ± 5 5 ± 5 15 ± 5 9 ± 5
Сонливость 24 ± 5 14 ± 5 24 ± 5 16 ± 5
Сопор 34 ± 5 24 ± 5 34 ± 5 26 ± 5
Глубокий сопор 44 ± 5 36 ± 5 44 ± 5 35 ± 6 44 ± 6 36 ± 5
Кома 1, 1-2 66 ± 5 35 ± 10 66 ± 7 58 ± 5 66 ± 5 62 ± 5
Кома 2, 2-3 74 ± 6 66 ± 5 74 ± 5 72 ± 4
Кома 3-4 95 ± 5 95 ± 5
Общемозговые симптомы 9 ± 2 4 ± 2 9 ± 2 6 ± 2
Менингеальные симптомы 8 ± 2 6 ± 2 8 ± 2 6 ± 2 8 ± 2 8 ± 2 8 ± 2 8 ± 2
Патология черепных нервов 8 ± 2 8 ± 2 26 ± 6 19 ± 4 26 ± 8 22 ± 8 26 ± 8 26 ± 8
Нарушения мышечного тонуса 10 ± 4 6 ± 4 10 ± 4 6 ± 4 14 ± 4 12 ± 4 14 ± 6 14 ± 4
Патологические рефлексы 8 ± 2 8 ± 2 8 ± 2 8 ± 2 10 ± 2 8 ± 2 10 ± 4 10 ± 2
Координаторные нарушения 6 ± 2 2 ± 2 6 ± 2 4 ± 2 6 ± 2
Чувствительные нарушения 4 ± 1 4 ± 1 10 ± 4 10 ± 4 10 ± 4 10 ± 4
Вегетативные нарушения 8 ± 2 5 ± 2 10 ± 4 6 ± 4 16 ± 2 12 ± 2 18 ± 6 18 ± 6
Когнитивные нарушения 10 ± 2 5 ± 2 10 ± 4 6 ± 2 10 ± 4 10 ± 4
Сумма баллов по шкале 62 ± 10 47 ± 12 115 ± 10 89 ± 10 140 ± 10 128 ± 10 160 ± 10 148 ± 10
Летальность, % 28 20 36 29 55 52 88 86
гом в сторону быстрых волн и нарастанием частотного индекса, что можно рассматривать как благоприятный прогностический энцефалографический признак. Динамика спектра ЭЭГ отмечалась у больных с фоново низким и средним уровнем энергетического метаболизма, когда под воздействием Актовегина удавалось нивелировать преимущественно медленноволновую депрессию функциональной активности. При компенсаторном гиперметаболизме ЭЭГ положительных клинических и электрофизиологических феноменов отмечено не было. На рисунке представлены диаграммы суммарной мощности спектра ЭЭГ и мощности частот а-диапазона на фоне применения Актовегина.
Таким образом, применение ориентированных на детальный клиникоинструментальный мониторинг инфу-зионных программ с включением нейропротектора Актовегина в ранние сроки развития критических состояний позволяет значимо снизить летальность и добиться более выраженного регресса неврологического дефицита.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
В табл. 3 приведены пилотные данные сравнительного анализа динамики неврологических расстройств различной степени тяжести при критических состояниях экстрацеребрального ге-неза, свидетельствующие о тенденции более быстрой активации сознания, уменьшении выраженности общемозговых и менингеальных симптомов, очаговых синдромов, а также о снижении летальности в среднем на 7% на фоне применения Актовегина. Полученные данные нуждаются в дальнейшем изучении.
Сочетание программированной гемодилюции с использованием Актовегина в дозировке 1000 мг в сутки с первых часов и суток развития критического состояния позволяет добиться уменьшения явлений циркуляторной и церебральной гипоксии, что в последующем ведет к улучшению показателей неврологического статуса и снижению прогрессирования посткрити-ческих вегетативных расстройств.
Применение мониторинга КСА ЭЭГ позволяло оценить эффективность нейрометаболитов и выработать критерии назначения Актовеги-
□ 2 на с учетом индивидуальной
□ 4 чувствительности пациентов. У 62% больных положительная динамика состояния сознания после применения Актовегина коррелировала с активацией частот а-диапазона, билатеральным нарастанием амплитуды спектра ЭЭГ; при очаговых поражениях нарастание амплитуды спектра ЭЭГ наблюдалось в пораженном полушарии. Повышение энергетического уровня спектра в среднем составляло до 26% от исходного со сдви-
% 90 г
Фон
Актовегин
Диаграммы суммарной мощности спектра ЭЭГ и мощности частот а-диапазона на фоне применения Актовегина.
