Нефронофтиз и нефронофтиз-ассоциированные синдромы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ

© Аксенова М.Е., 2015

М.Е. Аксенова

НЕФРОНОФТИЗ И НЕФРОНОФТИЗ-АССОЦИИРОВАННЫЕ

СИНДРОМЫ

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ,

Москва, РФ

Aksenova M.E.

NEPHRONOPHTHISES AND NEPHRONOPHTHISIS-ASSOCIATED

SYNDROMES

Research Clinical Institute of Pediatrics of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU),

Moscow, Russia

Нефронофтиз (НФ), аутосомно-рецессивная медуллярная кистозная болезнь почек, является основной генетической причиной терминальной хронической почечной недостаточности у детей и молодых взрослых. Для НФ характерны нормальные или маленькие почки, кисты преимущественно в кортико-медуллярном слое, интерстициальный фиброз. В основе развития болезни лежит мутация генов, приводящая к нарушению структуры и функции белков первичной реснички (нефроцистинов). Первичная ресничка — чувствительная органелла, которая через механические, визуальные, осмотические и другие стимулы контролирует межклеточное взаимодействие и клеточный цикл. Циалиарная дисфункция обусловливает полиорганный характер поражения при НФ, включая ретинальную дегенерацию, гипоплазию мозжечка, фиброз печени, ожирение, задержку психического развития, обратное расположение внутренних органов. Взаимодействие нефроцистинов между собой приводит к развитию сходного фенотипа при разных вариантах НФ. Более 20 мутаций генов нефроцистинов известно на настоящий момент, однако причинно-значимый ген остается неизвестным в большинстве случаев. Позиционное клонирование неизвестных генов, изучение патогенеза НФ помогут обосновать новые подходы к терапии заболевания.

Ключевые слова: нефронофтиз, аутосомно-рецессивная медуллярная кистозная болезнь почек, нефронофтиз-ассоциированные синдромы, нефроцистины.

Nephronophthisis (NPHP), an autosomal recessive medullary cystic kidney disease is the leading genetic cause of terminal chronic renal failure in children and young adults. NPHP is characterized by normal or small kidney cysts mainly in the cortico-medullary layer, and interstitial fibrosis. The basement of the development of the disease is the mutation of genes, which leads to disruption of structure and function of proteins of primary cilia (nephrocystins). Primary cilium is a sensitive organelle that controls cell-cell interaction and cell cycle through mechanical, visual, osmotic and other incentives. Ciliary dysfunction causes multiorgan nature of the defeat at NPHP, including retinal degeneration, cerebellar hypoplasia, liver fibrosis, obesity, mental retardation, and the reverse arrangement of internal organs. Nephrocystins' interaction between them leads to the development of a similar phenotype at different variants of NPHP. More than 20 mutations in nephrocystins'

Контактная информация: Аксенова Марина Евгеньевна - ведущий научный сотрудник отделения наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Адрес: Россия, 125412 г. Москва, ул. Талдомская, 2 Тел.: (495) 483-21-83, E-mail: maksenova@pedklin.ru Статья поступила 10.03.15, принята к печати 31.03.15.

Contact information:

Aksenova Marina Evgenyevna - Leading Researcher with the Division of Hereditary and Acquired Renal Diseases of Moscow Research Clinical Institute of Pediatrics of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

Address: Russia 125412 Moscow, Taldomskaya street, 2 Tel.: (495) 483-21-83, E-mail: maksenova@pedklin.ru Received on March 10, 2015; submitted for publication on March 31, 2015.

genes are currently known, but the cause and significant gene remain unknown in most cases. Positional cloning of unknown genes, the study of the pathogenesis of NPHP would help justify new approaches to the treatment of the disease.

Key words: nephronophthisis, autosomal recessive medullary cystic kidney disease, nephronophthisis-associated syndromes, nephrocystins.

Нефронофтиз (НФ) занимает лидирующее место в структуре наследственных причин хронической почечной недостаточности (ХПН) в детском возрасте. По данным регистров разных стран, на его долю приходится от 1 до 6,5% случаев терминальной почечной недостаточности у детей и молодых взрослых [1, 2]. Распространенность заболевания варьирует от 1 на 50 000 до 1 на 900 000 человек [3] и, вероятно, занижена из-за отсутствия молекулярно-генетического обследования большинства пациентов, особенно молодых взрослых с терминальной ХПН.

Термин «нефронофтиз» впервые предложил G. Fanconi и соавт. в 1951 г. [4], описывая семейную патологию почек, характеризующуюся полиурией и развитием почечной недостаточности в пубертатный период. При аутопсии у больных были выявлены маленькие почки с медуллярными кистами, интерстициальный склероз и атрофия канальцев.

Позднее под «нефронофтизом» понимали аутосомно-рецессивную болезнь почек, клинически проявляющуюся полиурией/полидипси-ей, анемией, нормальным или уменьшенным размером почек с нарушением дифференци-ровки паренхимы и признаками медуллярного кистоза, характеризующуюся развитием ХПН до четвертой декады жизни. Типичными морфологическими признаками НФ являются выраженный интерстициальный фиброз, атрофия канальцев, вторичный (дегенеративный) кортико-медуллярный кистоз. Учитывая морфологические изменения почек, в последние годы для обозначения НФ используется термин «аутосомно-рецессивная медуллярная кистоз-ная болезнь почек».

За исключением семейных случаев заболевания, когда проводится скрининг-обследование родственников больных, НФ диагностируется случайно на стадии ХПН. Родители больных детей редко обращают внимание на первый клинический симптом болезни - полиурию. Как правило, причиной для углубленного обследования пациентов являются резистентная к терапии анемия, связанная с нарушением синтеза эритропоэтина [5], и/или отставание в физическом развитии, совпадающее с началом почечной недостаточности [6].

В 90-х годах французко-немецкая группа ученых разделила НФ в зависимости от среднего возраста развития почечной недостаточности на 3 типа: инфантильный, ювенильный и взрослый [6]. При этом 70% случаев приходится на юве-нильную форму заболевания с формированием почечной недостаточности в подростковый период. Инфантильный вариант, при котором почеч-

ная недостаточность развивается до 3 лет жизни, встречается очень редко.

С активным внедрением в клиническую практику молекулярно-генетических методов исследования стало понятно, что НФ - генетически гетерогенная группа болезней, характеризующаяся как изолированным поражением почек, так и полиорганным вовлечением [3, 7, 8]. Выявление локализации нефроцистина-1 (ОТНР1) и инверсина (ШУ/ОТНР2) на первичных цилиях почечных тубулярных клеток положило начало новой теории патогенеза кистозов и НФ: в основе кистозообразования лежат мутации генов, кодирующих нефроцистины первичных цилий [9, 10]. Так как нефроцистины экспрес-сируются в разных субклеточных пространствах (цилия, базальное тельце, центросомы, участки адгезии, митоза) в разные фазы клеточного цикла, до конца непонятно, нарушение какого механизма является пусковым в процессе кистообразования. Существуют несколько теорий: нарушение механочувствительной функции цилий с вторичным изменением клеточного цикла, нарушение фокальной адгезии канальце-вого эпителия почек, изменение пространственной полярности нефротелия, центросомозависи-мое нарушение межклеточных взаимодействий с индукцией клеточной гиперпролиферации и апоптоза [11].

Выявление мутации цилиарного гена TTC21B у пациентов с семейным фокально-сегментарным гломерулосклерозом показало, что первичные цилии участвуют не только в кистообразовании, но и обусловливают развитие фетальных подоцитов [12].

Поскольку НФ в большей степени является дегенеративным (прогрессирующим во времени) заболеванием, выявление лидирующего патогенетического звена в его развитии позволит обосновать новые подходы к терапии болезни.

Цилии распространяются от поверхности клетки в экстрацелюлярное пространство и состоят из выступающей микротубулярной части -аксонемы, базального тельца, двух центриолей. Переходная зона, соединяющая базальное тельце и аксонему, представляет собой фильтр для молекул, поступающих в/из цилий. В настоящее время известно, что нефроцистины, экспресси-рующиеся в разных участках цилий и имеющие разное функциональное значение (обеспечение подвижности цилий, устойчивости цитоскеле-та, интрацилиарного транспорта и др.), активно взаимодействуют между собой. Это отчасти объясняет, почему мутации разных цилиарных генов могут приводить к развитию фенотипиче-ски сходных заболеваний [11, 13, 14].

Первичные цилии (реснички) - очень кон-

сервативные в эволюционном плане структуры, присущие многим органам и тканям и отвечающие за свето-, механо-, осмо- и хемочувствитель-ность. Широкая тканевая и органная экспрессия нефроцистинов обусловливает полиорганный (плейотропный) эффект генов, ответственных за развитие НФ [10, 15-17].

Так, первичная цилия является структурным эквивалентом ресничек фоторецепторных клеток сетчатки глаза. Показано, что мутации NPHP5 (Сеньора-Локена синдром) и NPHP6 генов, экспрессирующихся на ресничках фоторецепторов, ведут к нарушению интрацилиарно-го транспорта молекул глазного пигмента - родопсина, с формированием пигментного ретинита или тапеторетинальной дегенерации сетчатки глаза. Для мутаций NPHP5 и NPHP6 генов характерно раннее развитие патологии зрения. Ретинальные изменения имеют приблизительно 10% больных с мутациями NPHP1-4, у которых патология глаз при фундоскопии диагностируется обычно к 10 годам жизни, изначально проявляясь нарушением ночного зрения. Ретинальная дегенерация ранней стадии может быть диагностирована с помощью электроретинографии. Это исследование рекомендуется проводить детям с подозрением на НФ.

Нарушение функции первичных цилий эпителиальных клеток билиарных протоков (холан-гиоцитов) может объяснить наличие типичного для многих вариантов НФ расширения желчных протоков и фиброза печени.

Окуломоторная апраксия Когана (ассоциируется с мутациями генов NPHP1, NPHP4), гипоплазия мозжечка (при синдроме Джуберта), задержка психического развития (при мутации NPHP6) могут быть связаны с нарушением роста и аксонального транспорта нейронов, ассоциированных с микротрубочками цилий. Для диагностики патологии головного мозга в комплекс обследования пациентов необходимо включать магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга. Специфическим для синдрома Джуберта является симптом «моляра»: аномалия ствола головного мозга, имеющая вид зуба-моляра, при МРТ в аксиллярной проекции.

В настоящее время известно, что первичные реснички участвуют в формировании латеральной оси тела и правильном расположении внутренних органов в период раннего эмбриогенеза [18, 19]. Поэтому мутации генов нефроцисти-нов могут приводить к обратному расположению внутренних органов, развитию септальных пороков сердца.

Ожирение, характерное для синдромов Барде-Бидля и Альстрема, продукты генов которых экспрессируются в центросомах первичных цилий, связывают с резистентностью рецепторов нейронов гипоталамуса к лептину, что приводит к гиперфагии [18-20].

На настоящий момент известны около 11 вариантов «изолированного» НФ или аутосомно-

рецессивной медуллярной кистозной болезни почек, и 12 синдромов, ассоциированных с НФ (см. таблицу) [8, 21, 22]. Для 1-й группы НФ не характерны экстраренальные проявления (особняком стоит НФ 2-го типа), в то время как во 2-й патология почек является одним из проявлений полиорганного поражения.

Чаще всего встречается НФ 1-го типа, юве-нильный, связанный с мутацией ЫРИР1 гена, локализованного на длинном плече хромосомы 2 (2q12-q13), продуктом которого является нефроцистин-1 [8, 11]. При НФ 1-го типа формирование ХПН происходит, как правило, в подростковом возрасте (от 7 до 25 лет). Болезнь развивается постепенно с появления полиурии, полидипсии, анемии с прогрессирующим снижением функции почек в динамике. Для данного варианта не характерна экстраренальная патология.

На долю НФ 1-го типа приходится 1/5 часть всех выявляемых при НФ мутаций. Около 75% случаев НФ остаются до сих пор генетически не расшифрованными [3, 8, 11]. Поиск новых причинно-значимых генов логично проводится среди генов, ответственных за структуру и функции первичных цилий. Хотя недавно была выявлена мутация МРИРЬ1/ХРМРЕР3 гена, нарушающая синтез митохондриальной Х-пропил-аминопептидазы-3 [23]. Наряду с характерным для НФ поражением почек, пациенты с данной мутацией имели кардиомиопатию и судорожный синдром.

Типичным инфантильным вариантом НФ является НФ 2-го типа, связанный с мутацией ШУ/ЫРИР2 гена, локализованного на длинном плече хромосомы 9 (9q22-q31). Продукт гена -белок инверсин [24]. Особенностью данного варианта НФ является увеличение размеров почек с наличием крупных кист в медуллярной и в кортикальной зонах, обратное расположение внутренних органов, пороки развития сердца и гепа-тобилиарной системы [3, 8]. В настоящее время известно, что инверсин активно экспрессирует-ся на ресничках эпителиальных клеток почек, протоков печени, желез внутренней секреции. Реснички этих органов имеют 9 периферических дуплетов микротрубочек (9+0). Белок отсутствует на ресничках эпителия дыхательных путей, маточных труб и эпендимы, имеющих кроме периферических дуплетов еще и 2 центральные микротрубочки (9+2) [19]. Поэтому при НФ 2-го типа не отмечается типичного для синдрома Картагенера поражения дыхательных путей.

Инверсин не является структурным компонентом реснички, а обеспечивает ее стабильность [24]. Однако протеин функционально связан с другими, в т.ч. структурными, белками ресничек. Предполагают, что взаимодействие инверсина с полицистином-2, мутация которого выявляется при аутосомно-доминантной поли-кистозной болезни почек 2-го типа, и обусловливает развитие типичных для поликистоза взрос-

Таблица

Варианты НФ и синдромы с НФ

Вариант Распространенность Ген/локализация Клиническая картина

Нефронофтиз (аутосомно-рецессивная медуллярная кистозная болезнь почек) 1/100 000 Типично изолированное поражение почек (исключая мутацию INVS), около 10% больных - ретинопатия, фиброз печени, трудности в обучении

Инфантильный тип INVS* (9q31.1) CEP83 (12q22) ANKS6 (9q22.33) NEK8 (17q11.2) TTC21B (2q24.3) *Нефромегалия, кистоз коркового слоя паренхимы почек, situs viscerum inversus, врожденный порок сердца

Ювенильный тип NPHP1 (2q13) NPHP4 (1p36) ANKS6 (9q22.33) GLIS2(16q13.3) WDR19 (4p14)

Взрослый тип NPHP3 (3q21-22) XPNPEP3 (22q13.1)

НФ-ассоциированные синдромы

Альстрема синдром Неизвестна ALMS1 (2p13.1) Характерный фенотип (глубоко посаженные глаза, круглое лицо, толстые уши, тонкие волосы, широкие плоские стопы, короткие пальцы, гипогонадизм у мальчиков/ гиперандрогенизм у девочек), ожирение, дистрофия сетчатки, прогрессирующая двусторонняя нейросенсорная тугоухость, поражение печени (жировой гепатоз, цирроз, печеночная недостаточность)

Барде-Бидля синдром 1/125.000 -1/175.000 BBS1 (11q13.2) BBS2 (16q21) ARL6 (3q11) BBS4 (15q22.3) BBS5 (2p31) MKKS (20p12) BBS7 (4q27) TTC8 (14q32.11) BBS9 (7p14) BBS10 (12q) TRIN32 (9q33.1) BBS12 (4q27) MKS1 (17q23) CEP290 (12q21.3) S20RF86 (2p15) LZTFL1 (3p21) BBIP1 (10q25) IFT27 (22q12) NPHP1 (2q13) Ожирение, пигментная ретинопатия, постаксилярная полидактилия, гипогенитализм, трудности в обучении, снижение интеллекта, другие непостоянные признаки (артериальная гипертензия, врожденная кардиомиопатия, болезнь Гиршпрунга)

Бойхиса синдром (Сеньора-Бойхиса синдром) Неизвестна TMEM67 (8q22.1) Дефицит интеллекта, тапеторетинальная дистрофия, фиброз печени

Кранио-эктодермальная дисплазия <1/1.000.000 IFT122 (3q21.3- q22.1) IFT43 (14q24.3) WDR19 (4p14) WDR35 (2p24.1) Особенности фенотипа (гипотелоризм, эпикант, вывернутые ноздри, вывернутая нижняя губа), костные аномалии (краниосиностоз, долихоцефалия,узкая грудная клетка, запавшая грудина, брахидактилия, синдактилия, гиперрастяжимость суставов), эктодермальные аномалии (уменьшение зубной эмали, гиподонтия, микродонтия, редкие волосы, схождение ногтей), аномалии глаз (нистагм, миопия, дистрофия сетчатки, пигментный ретинит), фиброз печени

Элис-ван-Кревельда синдром (хондро-эктодермальная дисплазия) Неизвестна EVC1 (4p16) EVC2 (4p16.2) Задержка физического развития, короткие ребра, полидактилия, эктодермальные дефекты, пороки сердца (особенно дефект межпредсердной перегородки)

5 5 л

н

<

5 <

щ

С «

5

Н

Щ

¡С

Щ

64

<i

U щ

СГ 5 ¡С

5

<

Продолжение таблицы

со %

f

да §

о Н

\ Ю

О

(N «

S №

н

<

S <

щ С

Вариант Распространенность Ген/локализация Клиническая картина

Джуна синдром 1-5/500.000 IFT80 (3q25.33) IFT172 (2p23.3) IFT140 (16p13.3) IFT88 (13q12.11) DYNC2H1 (11q22.3) WDR19 (4p14) WDR34 (9q34.11) WDR60 (7q36.3) TTC21B (2q24.3) Узкая грудная клетка, короткие ребра, патология таза (горизонтальная вертлужная впадина, «трезубец», образованный медиальным выступом и латеральными шпорами) дыхательная недостаточность, пигментный ретинит, фиброз печени

Джуберта синдром 1/100.000 AHI1 (6q23) NPHP1 (2q13) CEP290 (12q21) TMEM67 (8q22) RPGRIP1L (16q12) ARL13B (3p12.3-q12.3) CC2D2A (4p15) B9D1 (17p11.2) CEP41 (7q32.2) CSPP1 (8q13.1q13.2) INPP5E (9q34.3) MKS1 (17q22) TCTN1 (12q24.11) Характерный фенотип (большая голова, выступающий лоб, высокие округлые брови, эпикант, птоз, вздернутый нос с крупными ноздрями, открытый рот, высунутый язык, низко посаженные уши), мышечная гипотония, задержка моторного развития, церебеллярная атаксия, окуломоторная апраксия, нистагм, ретинальная дистрофия, симптом «моляра» на МРТ головного мозга, другие пороки развития головного мозга (полимикрогирия, гамартома гипоталамуса, аномалия Дэнди-Уокера, энцефалоцеле)

Меккеля синдром <1/1.000.000 MKS1 (17q22) MKS2 (11q12.2) MKS3 (8q22.1) B9D1 (17p11.2) B9D2 (19q13.2) CC2D2A (4p15.32) CEP290 (12q21.32) IFT88 (13q12.11) TCTN2 (12q24.31) TMEM216 (11q12.2) TMEM231 (16q23.1) TMEM67 (8q22.1) Патология развития нервной системы (затылочное энцефалоцеле), полидактилия, микро- или анофтальмия, билиарная дисплазия и кистоз, атрезия уретры, пороки развития сердца и гениталий

Джуберта синдром с окулоренальным дефектом (Арима синдром) Неизвестна CC2D2A (4p15.32) CEP290 (12q21.32) TMEM138 (11q12.2) TMEM216 (11q12.2) TMEM231 (16q23.1) TMEM237 (2q33.1) ZNF423 (16q12.1) Патология развития нервной системы (затылочное энцефалоцеле), микро-или анофтальмия, прогрессирующая ретинальная дистрофия

Пигментный ретинит-гипопитуитаризм-нефронофтиз-костная дисплазия синдром (кетыв) <1/1.000.000 Неизвестен Пигментный ретинит, гипопитуитаризм, костные аномалии

Сальдино-Майнцера синдром <1/1.000.000 IFT140 (16p13.3) IFT172 (2p23.3) Пигментная дистрофия сетчатки, церебеллярная атаксия, дисплазия скелета (короткие фаланги, конусообразные эпифизы, аномалии эпифизов и метафизов бедренной кости)

Сеньора-Локена синдром 1/1.000.000 NPHP1 (2q13) INVS (9q31.1) NPHP3 (3q21-22) NPHP4 (1p36) IQCB1 (3q13.33) CEP290 (12q21.32) SDCCAG8 (1q43) CEP164 (11q23.3) Врожденная или ранняя слепота из-за дистрофии сетчатки, ожирение, неврологические нарушения, фиброз печени

лого типа изменений: увеличение почек в размерах и формирование крупных кист [24]. Таким образом, инверсин определяет подвижность и стабильность ресничек протоков и канальцев внутренних органов, обеспечивая их нормальный морфогенез.

Известно, что мутации генов NPHP3 и NEK8/

ЫРИР9, нарушающие синтез цилиарных белков, локализованных в зоне инверсина и ответственных за ключевые цилий-опосредованные сигнальные пути, так же приводят к развитию инфантильного варианта НФ [25, 26].

Для постановки диагноза «нефронофтиз» необходимы: детальный анализ родословной

пациента, клинических симптомов, включая наличие экстраренальных проявлений (ожирение, полидактилия, аномальное движение глаз, ретинопатия, колобома, атаксия, пороки развития сердца), исследование функции почек и печени, консультация окулиста с проведением при необходимости электроретинографии, МРТ головного мозга по показаниям.

К сожалению, молекулярно-генетическое исследование остается малодоступным во многих случаях, однако его проведение может определить тактику ведения пациентов и обосновать необходимость скринирующих исследований сетчатки глаза, головного мозга, печени и легких, а в перспективе - назначить патогенентиче-скую терапию.

В настоящее время не разработаны методы специфической терапии НФ. Лечение является симтоматическим в период развития почечной недостаточности и заместительным для пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Так как болезнь не рецидивирует в почечном трансплантате, трансплантация почек является терапией выбора в случае развития терминальной ХПН.

Десмопрессин-резистентное нарушение концентрационной функции почек как первый клинический симптом НФ с последующим выявлением рецепторов к вазопрессину (У2К) на первичных цилиях эпителиальных клеток канальцев позволило объяснить механизм кистообразо-вания и предложить антагонисты У2К для терапии НФ [27]. Экспериментально была показана эффективность антагонистов У2К (модель НФ 3-го типа у мышей) [27-30]. Надо отметить, что в настоящее время успешно завершена 1-я фаза клинического исследования эффективности тол-ваптана (антагонист У2К вазопрессина) у пациентов с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек [31].

Эффективность в уменьшении скорости кис-тообразования при экспериментальном НФ была показана для препаратов разных групп (шТОК-ингибиторы, триптолидин, циклин-зависимый ингибитор киназы - росковитин) [32-34]. Существенным недостатком предложенной в настоящее время терапии является отсутствие селективности. Перспективным представляется изучение роли шаперонов - молекул, участвующих в образовании трехмерной структуры белка, обеспечивая тем самым его стабильность, полноценную функцию и транспорт, в патогенезе развития НФ с последующей разработкой его селективной терапии [35].

Таким образом, НФ - генетически гетерогенная аутосомно-рецессивная болезнь почек, связанная с повреждением структуры и функции нефроцистинов (цилиарных белков) и характеризующаяся развитием медуллярного нефрокистоза с нарушением концентрационной функции почек на ранних стадиях болезни и неуклонным формированием ХПН в молодом возрасте. Учитывая экспрессию нефроцистинов в разных органах и тканях, НФ наряду с поражением скелета, головного мозга, органов зрения, может быть проявлением генетических синдромов и требует от врача комплексного обследования данной группы пациентов. Активное функциональное взаимодействие цилиарных белков между собой может обусловливать сходный клинический фенотип НФ при мутациях разных генов, кодирующих нефроцистины. На настоящий момент известно более 20 мутаций цилиарных генов, охватывающих только четвертую часть всех случаев НФ. Выявление новых генетических мутаций, детализация патогенеза развития и прогрессирования болезни позволят разработать и обосновать новые методы патогенетической терапии и улучшить прогноз больных с НФ.

Литература

1. Annual report of European Registry for Children on Renal Replacement Therapy, An update on the registry -October 2014. http://www.espn-reg.org

2. 2013 USRDS Annual Data Report. Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. 2014; 63 (Suppl.): e295-e306.

3. Simms R, Hynes A, Eley L, Sayer A. Nephronophthisis: a genetically diverse ciliopathy. Intern. J. Nephrol. 2011; 11: 52-57.

4. Fanconi G, Hanhart E, Albertini A. Die familiare juvenile nephronophthisise. Hel. Pediatr. Acta. 1951; 6 (1): 1-49.

5. Ala-Mello S, Kivivuori S, Ronnholm K. Mechanism underlying early anaemia in children with juvenile nephro-nophthisis. Pediatr. Nephrol. 1996; 10 (5): 578-591.

6. Hildebrandt F, Waldherr R, Kutt R, Brandis M. The nephronophthisis complex: clinical and genetic aspects. Clin. Invest. 1992; 70 (3): 802-808.

7. Hildebtandt F, Otto E. Molecular genetics of nephronophthisis and medullary cystic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 1753-1761.

8. Chaki M, Hoefele J, Allen S, et al. Genotype-phenotype correlation in 440 patients with NPHP-related ciliopathies. Kidney Int. 2011; 80 (11): 1239-1245.

9. Watnick T, Germino G. From cilia to cyst. Nat. Genet. 2003; 34 (4): 355-356.

10. Pazour G. Intraflagellar transport and cilia-dependent renal diseases: The Ciliary hypothesis of polycystic kidney diseases. JASN. 2004; 15 (10): 2528-2536.

11. Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis: disease mechanisms of Ciliopathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20 (1): 23-35.

12. Cong H, Bizet A, Boyer O, et al. A homozygous missense mutation in the ciliary gene TTC21B cause familial FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 2014; 25: 2435-2443.

13. Sohara E, Luo Y, Zhang I, et al. Nek8 regulates the expression and localisation of polycystin-1 and polycystin-2. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 469-476.

14. Gunay-Aygun M, Parisi M, Doherty D, et al. MKS3-related ciliopathy with features of autosomal recessive polycystic kidney disease, nephronophthisis, and Joubert syndrome. J. Pediatr. 2009; 155: 386-392.

15. Bergrove B, Yost H. The roles of cilia in developmental disoders and disease. Development. 2006; 133: 4131-4149.

16. Eley I, Yates L, Goodship J. Cilia and disease. Curr. Opin. Genet. Dev. 2005; 15: 308-314.

17. Hurd T, Hildebrandt F. Mechanisms of nephronophthi-sis and related ciliopathies. Nephron Experimental Nephrology. 2011; 118 (1): e9-e14.

18. Mercola M. Left-right asymmetry: nodal points. J. Cell Science. 2003; 116 (16): 3251-3257.

19. Watanabe D, Saijoh Y, Nokana S, Ikawa Y. The left-right determinant inversin is a component of node monocilia and other 9+0 cilia. Development. 2003; 130: 1725-1734.

20. Shalata A, Desnick R, Buettner C. Morbid Obesity Resulting from Inactivation of the Ciliary Protein CEP19 in Humans and Mice. AJHG. 2013; 93 (6): 1061-1071.

21. http://www.orpha.net

22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

23. O'Toole J, Liu Y, Davis E, et al. Individuals with mutations in XPNPEP3, which encodes a mitochondrial protein, develop a nephronophthisis-like nephropathy. J. Clin. Invest. 2010; 120 (3): 791-802.

24. Morgan D, Elley L, Sayer J. Expression analyses and interaction with the anaphase promoting complex protein Apc2 suggest a role for inversin in primary cilia and involvement in the cell cycle. Hum. Mol. Genet. 2002; 11 (26): 3345-3350.

25. Failler M, Yung H, Krug P, et al. Mutation of CEP83 cause infantile nephronophthisis and intellectual disability. Am. J. Human. Genetic. 2014; 94: 905-914.

26. Tory K, Rousset-Rouviere C, Gubler M-C, et al. Mutation of NPNH2 and NPPH3 in infantile nephronophthysis. Kidney Int. 2009; 75: 839-847.

27. Gattone V, Wang X, Harris P, et al. Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat. Med. 2003; 9: 1323-1326.

28. Krishnan R, Eley L, Sayer J. Urinary concentration

defects and mechanisms underlying nephronophthisis, Kidney and Blood Pressure Research. 2008; 31 (3): 152-162.

29. Wang X, Wu Y, Ward C, et al. Vasopressin directly regulates cyst growth in polycystic kidney disease. Journal of the Am. Soc. Nephrol. 2008; 19 (1): 102-108.

30. Raychowdhury M, Ramos A, Zhang P, et al. Vasopressin receptor-mediated functional signaling pathway in primary cilia of renal epithelial cells. American Journal of Physiology. 2009; 296 (1): F87-F97.

31. Baur B, Meaney C. Review of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease. Pharmacotherapy. 2014; 34 (6): 605-616.

32. Shillingford J, Murcia N, Larson C, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006; 103 (14): 5466-5471.

33. Leuenroth S, Bencivenga N, Igarashi P, et al. Triptolide reduces cystogenesis in a model of ADPKD. Journal of the American Soc. of Nephrol. 2008; 19 (9): 1659-1662.

34. Bukanov N, Smith L, Klinger K, et al. Long-lasting arrest of murine polycystic kidney disease with CDK inhibitor roscovitine. Nature. 2006; 444 (7): 949-952.

35. Schaeffer C, Creatore A, Rampoldi L. Protein trafficking defects in inherited kidney diseases. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29: iv33-iv44.

© Коллектив авторов, 2015

О.Л. Чугунова1, С.В. Черкасова1, ЕЛ. Туманова1, П.В. Шумилов1, С.А. Глашкина1, М.В. Кыштымов2, Е.Ф. Воронина2, Е.Ю. Гребенкина1

ПОЛИКИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ,

ВЕДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

1ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, 2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» ДЗ г. Москвы, РФ

Chugunova O.L.1, Cherkasova S.V.1, Tumanova E.L.1, ShumilovP.V.1, Glashkina S.A.1, Kyshtymov M.V.2, Voronina E.F.2, Grebenkina E.Yu.1

POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN: PROBLEMS OF DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND TREATMENT

!Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 2Filatov Children's Hospital № 13, Moscow, Russia

Работа посвящена поликистозной болезни почек (ПКБ) — генетически обусловленному заболеванию, связанному с образованием и прогрессированием кист в почках. Больные с ПКБ составляют 8—10% всех пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. В статье приведены два клинических наблюдения аутосомно-рецессивного варианта ПКБ у новорожденных детей, демонстрирующие проблемы своевременной диагностики (в частности, малодоступность и дороговизна молекулярно-генетических исследований) и веде-

Контактная информация:

Чугунова Ольга Леонидовна - д.м.н., проф. каф. госпитальной педиатрии № 1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ

Адрес: Россия, 117997 г. Москва, ул. Островитянова, 1 Тел.: (903)722-75-70, E-mail: ol_chugunova@mail.ru Статья поступила 12.01.15, принята к печати 28.01.15.

Contact information:

Chugunova Ol'ga Leonidovna - Ph.D., Prof. of the Department of Hospital Pediatrics № 1 of Pediatric Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) Address: Russia 117997 Moscow, Ostrovityanova street, 1

Tel.: (903)722-75-70, E-mail: ol_chugunova@mail.ru

Received on Jan. 12, 2015;

submitted for publication on Jan. 28, 2015.