CC BY
41
© A.B. Калинин, Г.М. Такмулина, 2009 УДК 616.36:616.36-003.826
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ КАК КОМПОНЕНТ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
А.В. Калинин, Г.М. Такмулина
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ
Метаболический синдром (МС) — широко распространенное состояние, характеризующееся снижением биологического действия инсулина (инсулинорезистент-ность — ИР), нарушением углеводного обмена (сахарный диабет 2-го типа — СД 2-го типа), ожирением центрального типа в сочетании с дисбалансом липопротеинов плазмы — увеличением триглицеридов (ТГ), а также снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови и артериальной гипертензией (АГ).
В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечнососудистых заболеваний. Ожирение и СД 2-го типа признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела. Из них 16,0% составляют женщины и 14,9% - мужчины. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%.
Экспертами ВОЗ (1997) предложена классификация степени ожирения в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) и риска развития сопутствующих заболеваний (табл. 1).
В 60-80-е годы для обозначения взаимосвязи ожирения с повышенным риском развития СД 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, атеросклероз) и их осложнений стали использовать термины «полиметаболический синдром», «метаболический трисиндром», «синдром изо-
Калинин Андрей Викторович, д. м. н.,профессор кафедры гастроэнтерологии. Тел.: 8-910-460-02-29
билия». В 1988 г. G.H. Reaven высказал предположение о центральной роли ИР в патогенезе всех клинических проявлений и осложнений данного синдрома и предложил термин «метаболический синдром», который включал: инсулинрезис-тентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, повышенный уровень ЛПНП и триглицеридов, артериальную гипертонию.
Экспертами Национального института здоровья США предложены критерии для диагностки МС - АТР III (the National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel - АТР III). Согласно этим критериям MC диагностируется при наличии любых трех и более из пяти симптомов (табл. 2).
По мнению И.Е. Чазова и В.Б. Мычка (2004) критерии, рекомендованные АТР III, являются наиболее адаптированными к клинической практике.
Неалкогольные поражения печени начали изучать еще в XIX в. В 1884 г. Frerichs описал изменения в печени у больных «сахарной болезнью». В 70-х годах XX века установлена возможность развития ЦП вследствие жировой дистрофии. Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые сформулировали Ludwig и соавт. в 1980 г., изучая изменения в печени у больных ожирением и СД 2-го типа без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах.
Метаболические поражения печени при МС, главным образом по типу неалкогольной жировой болезни (НЖБП) развиваются, когда более 5% массы органа составляет жир, накапливаемый в гепатоцитах в виде триглицеридов. О влиянии ожирения на этот процесс беспристрастно свидетельствует статистика: если средняя распространенность НЖБП составляет 23% и колеблется от 3 до 58%, то среди тучных людей достигает 74-90 -100%, преимущественно за счет стеатоза, а у 20-47% диагностируется стеа-тогепатит (СГ). С повышением степени ожирения и тяжести инсулинорезистентности возрастает риск развития НЖБП. Предикторами тяжелого
Таблица 1
Классификация ожирения по ИМТ и риск сопутствующих заболеваний (ВОЗ, 1997)
Тип МТ ИМТ (кг/м 2) Риск сопутствующих заболеваний
Дефицит массы тела Менее 18,5 Низкий риск других заболеваний
Нормальная масса тела 18,5-24,9 Обычный
Избыток массы тела 25,0-29,9 Повышенный
Ожирение I степени 30,0-34,9 Высокий
Ожирение II степени 35,0-39,9 Очень высокий
Ожирение III степени Более 40 Чрезвычайно высокий
течения заболевания считают возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, СД 2-го типа, женский пол, генетические факторы - по большей части основные стигмы МС. Таким образом, подтверждается тесная связь НЖБП с развитием МС.
Согласно современным представлениям НАЖБП рассматривается как «поражение печени в рамках метаболического синдрома». НАЖБП
- самостоятельная нозологическая единица, которой присущи две основные формы: жировая дистрофия (ЖД) печени; неалкогольный (или метаболический) стеатогепатит (НАСГ), различающийся по тяжести клинического течения, с возможным исходом в цирроз печени ЦП.
В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов»: первый удар - жировая дистрофия, второй удар
- стеатогепатит. Стеатоз печени («первый удар») обусловлен: повышением поступления жирных кислот в гепатоцит, нарушением В-окисления жирных кислот в митохондриях. Стеатогепатит («второй удар») - перекисным окислением ли-
пидов. Активные формы кислорода (АФК) образуются в микросомах (индукция СУР 2Е1) и в митохондриях. Источники АФК: альдегиды, ке-тоны, пищевые нитрозамины (СУР 2Е1), жирные кислоты (митохондрии). На этом фоне нарастает выработка ТЫР-а, который наряду с дикарбок-сильными кислотами и дериватами микросо-мольного окисления способствует в конечном итоге-некрозу и апоптозу гепатоцитов. Развитие воспалительной реакции в печени обусловлено продукцией провоспалительных субстанций (цитокинов, эйкозаноидов, оксида азота) в условиях окислительного стресса. Продукты ПОЛ и вещества, выделяемые клетками-участниками воспаления, стимулируют превращение звездчатых клеток печени в миофибробласты, выработку ими коллагена и образование телец Мэллори (агрегатов фибрилл цитокератина).
Диагностика НАЖБП представляет определенные трудности, поскольку для неё не характерна яркая симптоматика. Пациенты, страдающие ЖД, как правило, не предъявляют каких-либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. В большинстве
Критерии МС, рекомендованные АТР III
Таблица 2
Факторы риска Диагностические критерии
Абдоминальное ожирение (окружность талии) Мужчины >102 см Женщины >88 см
Триглицериды >150 мг/дл (>1,69 ммоль/л)
ХС ЛПВП Мужчины < 40 мг/дл (<1,04 ммоль/л) Женщины < 50 мг/дл (<1,29 ммоль/л)
АД >130/85 мм рт.ст.
Уровень глюкозы натощак >100 мг/дл (>6,1 ммоль/л)
Таблица 3
Различия АСГ и НАСГ (естественное течение)
АСТ НАСГ
Чаще мужчины Улучшение при абстиненции Прогрессирование воспаления и фиброза - 40-60% Цирроз - 20-40% Выживаемость: - 5-летняя - 38% - 10-летняя - 15% Чаще женщины - 65-80% Спонтанное улучшение - 3% Прогрессирование воспаления и фиброза - 5-43% Цирроз - 15-20% Выживаемость: - 5-летняя - 67% - 10-летняя - 59%
случаев поражение печени обнаруживается при обследовании по поводу других проявлений метаболического синдрома.
У 50-75% больных увеличена печень. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертен-зии (увеличение селезенки, асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии ЦП.
Определенные трудности возникают при дифференциальной диагностике АСГ и НАСГ. Гистологическая картина АСГ и НАСГ практически идентична: жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная); воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги); фиброз (преимущественно перивенулярный); дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа.
Определенную помощь могут оказать лабораторные методы. Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50-90% больных НАСГ. Как правило, активность сывороточных аминотранс-фераз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АлАТ превышает таковой показатель у АсАТ. У 30-60% больных НАСГ повышена активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глута-милтранспептидазы (ГГТП), как правило, не более чем 2-кратное.
При АСГ, особенно после алкогольных эксцессов, активность сывороточных аминотрансфераз значительно повышается, причем активность АсАТ чаще превышает показатель АлАТ. Для АСГ характерны высокие цифры ГГТП и наличие неспецифических маркеров алкогольной интоксикации - повышение показателей безуглеводистого (углевододефицитного) трансферрина, иммуноглобулина А, увеличение среднего объема эритроцитов.
Длительное время считалось, что НЖБП протекает доброкачественно, однако в последние годы доказано, что у четверти (27%) пациентов в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) - цирроз различной степени выраженности.
Однако имеются определенные различия в течении АСГ и НАСГ (табл. 3).
Хотя нозологическая самостоятельность АБП и НАСГ сомнения не вызывает, следует учитывать, что этиология стеатогепатита может быть смешанной, поскольку больные с МС нередко
злоупотребляют алкоголем. Сочетание этих факторов существенно сказывается на частоте обнаружения стеатоза печени (Tiribelli C., 2003), что отражено в табл. 4.
В этих случаях принципиальное значение для дифференциальной диагностики имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в том числе семейного, и использования специальных опросников (опросников института наркологии, Европейской гастроэнтерологической ассоциацией (CAGE), тестов, разработанных специалистами ВОЗ «идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя»).
Первичный неалкогольный стеатоз печени и стеатогепатит как часть МС следует отличать от вторичной НАЖБП, развивающейся на фоне факторов, действие которых предрасполагает к жировой дистрофии гепатоцитов и сопутствующей реакции повреждения и воспаления в печени. К ним относятся:
- прием лекарственных препаратов - амио-дарона, глюкокортикоидов, синтетических эстрогенов, тамоксифена, пергексилина малеа-та, метотрексата, тетрациклина, нестероидных противовоспалительных средств (аспирина, ибупрофена и др.);
- синдром мальабсорбции как следствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиар-но-панкреатической стомы, проведения гаст-ропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки, глютеновой энтеропа-тии (?), болезни Уиппла (?);
- быстрое похудание, в том числе при неадекватном лечении ожирения;
- длительное (свыше 2 нед.) парентеральное питание, особенно не содержащее жиров или не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров;
- смешанные нарушения - синдром избыточного бактериального роста в кишечнике (на фоне дивертикулеза тонкой кишки и пр.);
- липодистрофия конечностей;
- болезнь Вебера-Крисчена;
- болезнь Вильсона-Коновалова.
Распространенность вторичного стеатоза и
статогепатита существенно ниже, чем метаболического стеатоза и стеатогепатита.
Поскольку в большинстве случаев НАЖБП ха-
Таблица 4
Стеатоз печени - распространенность
Группы %
Контрольная группа (лица без факторов риска) 16
Употребляющие >60 г этанола в сутки 46
Лица с ожирением 76
Лица с двумя факторами риска (алкоголь + ожирение) 95
рактеризуется благоприятным течением, необходимость активного лечения возникает только при прогрессировании болезни или высоком его риске. Разумно предположить, что лечение и (или) профилактика состояний, ассоциированных с развитием НАЖБП (ожирение, СД 2-го типа, гиперлипидемия), приведет к улучшению состояния печени. Это прежде всего коррекция массы тела: а) питание; б) физические нагрузки.
А. Питание
•Уменьшение калорийности пищи.
•Изменение пищевого рациона:
- снижение содержания жиров и легкоусваи-ваемых углеводов,
- повышение содержания полиненасыщенных жирных кислот.
Б. Физические нагрузки
•400 ккал/занятие.
•Аэробные упражнения:
•3 раза в неделю по 45 мин. или 30 мин. ежедневно.
Следует учитывать, что быстрое снижение массы тела закономерно повышает активность НАСГ: несмотря на отсутствие нарастания сте-атоза гепатоцитов, развиваются центральные некрозы, усиливаются портальное воспаление и перицеллюлярный фиброз.
Снижение же массы тела на 10-20 кг в год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Эффективным и безопасным признано снижение массы тела не более чем на 1,6 кг/нед., что достигается при калорийности пищи 25 кал./кг/сут. и активных физических упражнениях.
Учитывая, что соблюсти грань безопасного снижения массы тела сложно, альтернативой активному похуданию может служить фармакотерапия.
Применяемые для лечения НАСГ, ассоциированного с СД 2-го типа, инсулиновые сенситай-зеры бигуаниды (метформин) и тиазолидинеди-оны (глитазоны) продемонстрировали весьма высокую эффективность и безопасность.
Логично предположить, что фармакологические средства, снижающие степень инсулиноре-зистентности, могут с успехом использоваться в лечении больных НАСГ.
Исследование П.О. Богомолова с соавт. (2004) показало, что назначение инсулиновых сенси-тайзеров у больных НАСГ, не страдающих СД 2-го типа или нарушением толерантности к глюкозе, можно оценить как эффективный и безопасный вариант фармакотерапии. Было установлено,
что применение метформина в течение 12 мес. в дозе 1500 мг/сутки позволяет уменьшить степень инсулинорезистентности у 86,6% больных НАСГ. Благодаря этому вторично корригируются и другие проявления синдрома инсулинорезис-тентности:
- снижается масса тела больных;
- оптимизируется компонентный состав тканей тела за счет уменьшения содержания жировой ткани в организме;
- снижается АД.
В итоге снижалась активность аминотрансфе-раз у 80% больных, в том числе происходила их нормализация - у 63,3%. Коррекция дислипиде-мии была достигнута у 46,6 % больных.
Гистологическое исследование биоптатов печени до и после курса лечения демонстрировало уменьшение на фоне терапии выраженности стеатоза печени, баллонной дистрофии гепатоцитов, тенденцию к снижению выраженности не-кровоспалительных изменений в печени. Однако отсутствовало влияние терапии метформином на стадию фиброза печени.
Тиазолидинедионы глитазоны, инсулиновые сенситайзеры - недавно появившийся класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов.
Глитазоны. Путем связывания с ядерным рецептором пероксисомальным пролифератором у индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается концентрация глюкозы, инсулина, триглицеридов и СЖК в крови.
Благодаря применению глитазонов второго поколения (пиоглитазон, росиглитазон) у больных НАСГ в течение 3-12 мес. достоверно улучшаются биохимические показатели крови, уменьшаются стеатоз и выраженность некровоспалитель-ных изменений в печени. Особенность действия пиоглитазона - перераспределение (ремоде-лирование) жировой ткани за счет уменьшения центрального ожирения.
При назначении пиоглитазона (30 мг/сут.) в течение 12 мес. улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается глюконе-огенез в печени, содержание в крови СЖК и ТЫР-а, чем и обусловлен его эффект при НАСГ.
Характеризуя эффективность инсулиновых сенситайзеров, необходимо отметить, что положительная биохимическая динамика на фоне
приема глитазонов развивается только после коррекции гиперинсулинемии, то есть на 3-4-м месяце терапии. Причем наблюдается не только снижение уровня сывороточного инсулина и С-пептида, но и стойко нормализуется активность печеночных ферментов.
С целью купирования явлений воспаления, торможения фиброза используют:
•Урсодезоксихолевую кислоту.
•Адеметионин.
•Эссенциальные фосфолипиды.
•Орнитин-аспартат.
Применение препаратов с антиоксидантной активностью (витамина Е, бетаина, ацетилцис-теина) может быть оправданным с точки зрения патогенеза НАЖБП, однако такие аспекты, как правильный выбор антиоксиданта, необходимая доза и продолжительность лечения, требуют дальнейшего исследования. На основании опыта их применения можно заключить, что положительное влияние антиоксидантов на биохимические показатели не сопровождается достоверными гистологическими изменениями в печени.
Литература
1. Богомолов, П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004.
- №3. - С. 20-27.
2. Богомолов, П.О. Применение Метформина при неалкогольном стеатогепатите / П.О. Богомолов, Т.В. Павлов, Г.В. Цодиков, И.Г. Никитин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - №6.
- С.11-14.
3. Корочина, И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома / И.Э. Корочина // Рос. жур. гастроэнт., гепатол., ко-лопроктолог. - 2008. - №1. - С. 26-37.
4. Хорошева, Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня / Г.А. Хорошева, Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 11. - С. 517-522.
5. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.
6. Angulo, P. GI Epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // Aliment. Pharmacologic Ther. - 2007. - Vol. 25. - P. 883-889.
7. Brunt, E.M. Non-alcoholic steatohepati-tis: a proposal for grading and staging the histological lesions / E.M. Brunt // Amer. J. Gastroenterol. -1999. - Vol. 94. - P. 2467-2477.
8. Parech, S. Abnormal Lipid and Glucose Metabolism in Obesity: Implications for Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. Parech, F.A. Ana-nia // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P 2191-2207.
9. Reaven, G.M. Role of insulin resistence in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988.
- Vol. 37, №12. - P. 1595-1607.
