CC BY
55
Натеглинид и гликлазид - сравнительная эффективность препаратов, влияющих на постпрандиальную гипергликемию
A.B. Древаль, J1.A. Марченкова, Е.Ю. Полякова, О.Н. Чепорева
Московский öö:\{lCt)ltiOÜ !i(TV Ч№>-исслед()йй/П£АbCKt/й клинический институт I
(дыр. — член-корр. РАМН Г. А. Оноприенко)
больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) постпрандиальная гипергликемия (ППГ) повышает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти [3, 6, 16], в связи с чем особое значение приобретают сахароснижающие препараты, устраняющие гипергликемию за счет восстановления ранней (первой) фазы секреции инсулина. К такого рода препаратам относится Старликс (натеглинид, производное D-фенилаланина) фирмы «Novartis» (Швейцария).
Натеглинид в течение нескольких секунд взаимодействует с сульфонилмочевинными рецепторами мембран р-клеток (SURI), что вызывает закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, активацию кальциевых каналов L-типа, поступление ионов кальция в (3-клетки и в итоге — быстрый и непродолжительный выброс инсулина [10]. Этот уникальный механизм действия натеглинида позволяет восстановить первую фазу секреции инсулина [11]. В ряде работ отмечалось, что первую фазу секреции инсулина восстанавливает и гликлазид, что было продемонстрировано в клэмпе [8, 12], а также на изолированной перфузируемой глюкозой поджелудочной железе [4].
Целью нашего исследования было сравнение влияния на постпрандиальную гипергликемию двух препаратов, восстанавливающих первую фазу секреции инсулина — Старликса и давно используемого препарата гликлазида.
Материал и методы
В соответствии с целью работы больные с декомпенсирован-ным СД 2 (НЬА1с>6,8%) были разделены на 2 группы: 1-я — 10 больных, не принимавших ранее каких-либо пероральных сахароснижающих препаратов, 2-я — 11 больных, получавших до начала исследования диабетон (препарат фирмы Сервье, Франция) в низких и средних дозах (не более 240 мг/сут.). В исследование не включали больных с выраженными осложнениями СД, кетону-рией, гликемией натощак более 16 ммоль/л, а также получавших ранее инсулин или любые, кроме гликлазида, пероральные сахароснижающие препараты. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Все больные получали Старликс в дозе 120 мг 3 раза в день перед основными приемами пищи (завтрак, обед, ужин) в течение 3 мес. Больным, которые до исследования получали гликлазид, Старликс назначали на следующий день после отмены гликлазида.
Эффективность лечения Старликсом оценивали через 3 мес.
по динамике HbAlc, который определяли методом ионообменной хроматографии на микроколонках фирмы Boehringer Mannheim (Австрия) (норма 4,7-6,4%). В конце исследования оценивали динамику HbAlc не только в группах в целом, но и у каждого больного: увеличение или уменьшение уровня HbAlc на 0,5% и более расценивали соответственно как повышение или снижение показателя. Изменение уровня HbAlc не более чем на 0,4%, то есть в пределах ошибки воспроизводимости метода — как отсутствие динамики.
Каждые 4 нед. исследовались гликемия натощак (ГН), постпрандиальная гликемия через 2 ч после «стандартного» завтрака, который содержал 4 хлебные единицы и состоял из 200 мл апельсинового сока и двух кусков хлеба весом 25 г. Гликемию определяли в капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра «Глюкотренд» (фирма Hoffmann La Roche Diagnostics, Франция). Для оценки высоты постпрандиальных пиков глюкозы рассчитывалась степень повышения гликемии после еды по отношению к уровню гликемии натощак по формуле:
степень повышения гликемии=(ППГ-ГН)/ГНх100%, где обязательно ППГ>ГН.
Таблица 1
Характеристика больных сахарным диабетом типа 2
Показатель 1 -я группа 2-я группа
Количество больных (женщины/мужчины) 10(7/3) 11 (10/1)
Возраст, лет 43-78 57,1 ±3,4 50-73 60,6±2,4
Длительность заболевания, годы 0,4-4 1,6±0,53 0,9-10 4,1 ±0,86
Возраст, в котором возник СД, годы 41-73 54,9±3,1 44-69 56,5±2,5
Продолжительность лечения гликлазидом, годы - 0,3-9,0 2,4±0,78
Суточная доза гликлазида на момент скрининга, мг - 80-240 13U16
Индекс массы тела, кг/м2 25,5-38,7 31,2± 1,4 21,6-40 29,9±1,6
Гликемия натощак, ммоль/л 7,2-15,3 10,6±0,86 7,4-16,4 9,9±0,79
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,7-21,3 12,7±1,2 6,8-19,6 13,2±1,3
НЬА1 с, % 6,8-12,0 8,65±0,58 6,8-9,9 8,01 ±0,37
ИРИ, мкЕд/мл 0,3-22 10,2±6,7 1,2-49 13,1 ±4,6
36
3/21
Лечение
Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли хеми-люминесцентным методом на анализаторе «lmmulite» (США) (норма 0-17 мкЕд/л) до назначения Старликса и через 3 мес. лечения.
Общее состояние больных в процессе исследования оценивали каждые 4 нед. с помощью интегрального параметра «индекса качества жизни», который вычисляли в баллах по выраженности субъективных признаков: 1) симптомов, обусловленных высокой гипергликемией (сухость во рту, жажда, полиурия); 2) симптомов, связанных с астеническим синдромом за счет нарушения энергообмена (слабость, снижение работоспособности, изменение настроения, бессонница): 3) симптомов, обусловленных осложнениями сахароснижающей терапии (гипогликемические реакции). Указанные симптомы оценивали по специальному опроснику в баллах от 0 (наибольшая выраженность симптома) до 3 (отсутствие симптома) и сумму баллов, набранных больным при опросе, рассматривали как показатель «индекса качества жизни». Кроме того, каждые 4 нед. оценивали комплаентность (соблюдение больным режима лечения), которую рассчитывали как процентное отношение количества реально принятых больным таблеток Старликса к количеству предписанных врачом таблеток за время наблюдения.
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Statistica 5.0 с применением методов вариационной статистики и регрессионного анализа.
Результаты и обсуждение
С помощью регрессионного анализа мы оценили, связан ли уровень постпрандиальной гипергликемии с уровнем HbAlc. Была выявлена не только хорошо известная сильная положительная корреляция уровня HbAlc с гликемией натощак (г=0,83, р<0,000001), но и с постпрандиальной гликемией (г=0,75, р<0,000001) (рис. 1, 2). Обнаружена положительная корреляция (г=0,57, р<0,003) между уровнем HbAlc и степенью возрастания гликемии после еды, т.е. положительной разностью между
Рц Положительный эффект Старликса (снижение HbAlc на 0,5% и более)
| | Отсутствие динамики
(изменение HbAlc в пределах 0,4%)
Рис. 1. Эффективность лечения Старликсом в зависимости от предшествующей терапии (1-я группа - диета, 2-я группа - гликлазид).
постпрандиальной гипергликемией и гликемией натощак (рис. 3).
Таким образом, концентрация НЬА1с, по которой оценивают долгосрочный эффект лечения, зависит не только от гипергликемии натощак, но и от постпрандиальной гипергликемии, а также от степени повышения гликемии после еды, что отмечено и в других исследованиях [1]. Если целью лечения является нормализация обмена веществ при диабете, оно должно быть направлено не только на поддержание нормального уровня глюкозы крови вне пищевой нагрузки, но и в ответ на ее прием. Эта цель и достигается назначением препаратов, нормализующих постпрандиальную гипергликемию, к которым относится Старликс.
На фоне терапии Старликсом у больных 1-й группы уже через 1 мес. отмечалось значительное понижение как гликемии натощак, так и постпрандиальной гликемии, достоверное снижение уровня НЬА1с через 3 мес. (табл. 2). Положительная дина-
Рис. 2. Корреляция между уровнями гликированного гемоглобина и гликемии натощак.
Рис. 3. Корреляция между уровнями гликированного гемоглобина и постпрандиальной гликемии.
5 В 7 Я 9 10 II 12 13
HbAlc, %
ч*. Regression ^ 95% confid.
Y= 1,4790 х X-1,996 г=0.83, р=0,000001
HbAlc, %
Y= 1,9346 х Х-3,863 г=0,75, р=0,000001
n- Regression ^ 95% confid.
37
13
Сахарный диабет
Лечение
мика уровня НЬА1с (снижение на 0,5% и более) наблюдалась у 90% больных 1-й группы (рис. 4).
Только у одного больного этой группы с исходным уровнем НЬА1с 6,8%, отражающим хорошую компенсацию диабета, его концентрация снизилась лишь на 0,1%, т.е. изменилась в пределах ошибки воспроизводимости метода. Отсутствие существенной динамики НЬА1с у данного больного объясняется наличием у Старликса уникального среди таблетированных сахароснижающих препаратов эффекта — сохранение хорошей компенсации диабета без провоцирования гипогликемических реакций.
Этот эффект обусловлен тем, что при нормальных или близких к норме показателях гликемии Старликс слабо влияет на деятельность калий-АТФ-зависимых калиевых каналов мембран (З-клеток, определяющих секрецию инсулина. И, наоборот, стимуляция этих каналов Старликсом существенно возрастает при нарастании гипергликемии |9].
Старликс оказывает хороший сахароснижаюший эффект у больных СД 2, у которых не удалось достичь компенсации диабета на фоне одной диетотерапии, и он не ухудшает результаты лечения за счет синдрома Сомоджи, когда показатели гликемии близки к норме или нормальные. Наши наблюдения согласуются с данными, полученными в других исследованиях [5].
У больных 2-й группы назначение Старликса после отмены гликлазида не привело к заметному изменению гликемии натощак и уровня НЬА1с, однако сопровождалось достоверным улучшением показателей постпрандиальной гликемии (см. табл. 2). Через 2 мес. лечения Старликсом существенно уменьшилась разность между уровнем постпрандиальной гликемии и гликемии натощак, причем снижение пиков постпрандиальной гипергликемии не зависело от того, какой уровень глюкозы был до еды. Таким образом, Старликс оказывает сопоставимый с гликлазидом (в низких и средних дозах) эффект на уровни НЬА1с и гликемии натощак, но сильнее подавляет постпрандиальные пики гликемии.
Более выраженный эффект Старликса на пост-прандиальную гликемию по сравнению с гликлазидом объясняется тем, что главный эффект Старликса
в отличие от гликлазида — снижение постпрандиальной гипергликемии. Это достигается благодаря его уникальной по силе стимуляции первой фазы секреции инсулина, которая нарушена при СД 2 [14, 17].
Несмотря на то, что в ранних работах указывалось, что гликлазид кроме стимуляции секреции инсулина в целом стимулирует также и первую фазу секреции инсулина [4, 8, 12], в последних исследованиях этот эффект гликлазида подтвержден не был. В клэмпе у больных СД 2 эффект гликлазида на первую фазу секреции инсулина практически не отличался от эффекта глибенкламида — ни один из них не восстановил нарушенную первую фазу секреции инсулина [19].
Несмотря на то, что во 2-й группе средний уровень НЬА1с существенно не изменился, у 29% больных наблюдалось его заметное снижение, превышающее ошибку воспроизводимости метода (0,4%), а у 71% концентрация НЬА1с осталась прежней (см. рис. 4). Таким образом, примерно у трети больных произошло улучшение показателей углеводного обмена, а у остальных после замены терапии гликлазидом на Старликс компенсация диабета не ухудшилась.
У=0,8749 х Х-4,192
НЬА1с, %
Рис. 4. Корреляция между уровнем гликированного гемоглобина и положительной разностью постпрандиальной гликемии (ППГ) и гликемии натощак (ГН).
Таблица 2
Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии Старликсом (М±т)
Группа Этап исследования НЬА1 с, % ГН, ммоль/л ППГ, ммоль/л ППГ-ГН, ммоль/л (ППГ-ГН)/ГН>сТО0% ИРИ, мкЕд/мл
1 -я Исх. 8,7±0,58 1 0,6±0,86 1 2,7±1,2 2,1 ±0,94 27,2±9,1 10,2±6,7
1 мес. - 8,4±0,48* * 9,6±0,5** 1,1 ±0,49 10,8±7,9 -
2 мес. - 8,3±0,62** 9,0±0,44** 0,64±0,59 10,7 ±7,2 -
3 мес. 7,0±0,26** 8,5±0,65* 9,1 ±0,36** 0,65±0,57 8,2±6,4 7,5±4,2
2-я Исх. 8,0±0,37 9,9±0,79 13,2±1,3 3,3± 1,18 32,0±11,2 13,1 ±4,6
1 мес. - 9,4±0,82 10,0±1,0* 1,01 ±1,35 17,7±20,6 -
2 мес. - 9,9±0,88 10,2±1,3** 0,14±0,75* 1,3±7,45* -
3 мес. 7,7±0,43 10,1 ±0,89 10,5±0,86* 0,78±0,73* 6,47±5,8* 10,0±1,6
ГН - гликемия натощак, ППГ - постпрандиальная гликемия, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным уровнем.
38
Лечение
Сахарный лиабет
Чтобы оценить зависимость действия Старликса на постпрандиальную гликемию от динамики уровня НЬА1с, мы разделили всех больных на 2 группы: группа больных с положительным эффектом терапии Старликсом, то есть снижением уровня НЬА1с на 0,5% и более, и группа больных без эффекта, то есть с изменением НЬА1с в пределах ошибки метода (±0,4%) (табл. 3). У пациентов с положительной динамикой уровня НЬА1с в конце лечения были достоверно лучше показатели гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. Этим обстоятельством объясняется и значительное снижение уровня ИРИ натощак в этой группе в конце исследования. Гликемия после еды и степень повышения постпрандиальной гипергликемии достоверно уменьшились даже у больных, у которых уровни НЬА1с и гликемии натощак существенно не изменились.
Таким образом, эффект Старликса — снижение постпрандиальной гипергликемии — проявляется даже у тех больных диабетом, у которых гликемия натощак и среднесуточная гликемия сохраняются высокими, что отражает и высокий уровень НЬА1с. Следовательно, влияние Старликса на постпрандиальную гликемию проявляется даже в тех случаях, когда не наблюдается существенного улучшения названных показателей углеводного обмена.
Старликс, восстанавливающий первую фазу секреции инсулина и эффективно снижающий пост-прандиальные пики гликемии, имеет определенные преимущества перед гликлазидом. В тех случаях, ко-
Таблица 3
Динамика показателей углеводного обмена у больных с положительным эффектом и отсутствием динамики НЬА1с на фоне терапии Старликсом (М+т)
Показатель Этап иссле- дова- ния Больные с положительным эффектом терапии (снижением НЬАІс на 0,5% и более) (п=13) Больные с отсутствием положительной динамики (изменение НЬАІс в пределах ±0,4%) (п=8)
НЬАІс, % Исх. 3 мес. 8,7±0,50 7,0±0,24** 7,8±0,45 7,9±0,45
ГН, ммоль/л Исх. 3 мес. 10,6±0,76 8,6±0,58* 9,3±0,70 10,0±1,0
ППГ, ммоль/л Исх. 3 мес. 12,4±1,1 9,1 ±0,32* 13,4± 1,4 11,2± 1,4*
ППГ-ГН, ммоль/л Исх. 3 мес. 2,1 ±0,85 0,45±0,52* 3,8± 1,1 0,92±0,88* *
(ППГ-ГН)/ГН±100% Исх. 3 мес. 25,6±8,2 5,6±5,7* 39,1 ±9,9 8,3±7,2**
ИРИ, мкЕд/л Исх. 3 мес. 12,4±2,6 8,4±1,4* 12,1 ±6,6 8,6±1,6
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходным уровнем.
гда на фоне монотерапии гликлазидом в низких или средних суточных дозах (не более 240 мг) сохраняется высокая гипергликемия после еды, перевод на терапию Старликсом может устранить постпрандиальную гипергликемию, хотя это не сопровождается улучшением гликемии до еды. В тех случаях, когда при лечении Старликсом не удается добиться хороших показателей гликемии натощак, целесообразно назначать комбинированное лечение Старликсом и метформином [7, 13].
На фоне терапии Старликсом у 90% больных 1-й группы и у всех больных 2-й группы улучшилось общее самочувствие, уменьшилась выраженность симптомов, связанных с гипергликемией, что нашло отражение в повышении «индекса качества жизни» в обеих группах (рис. 5).
В процессе лечения ни у кого из больных не наблюдалось побочных реакций; у больной, у которой отмечались гипогликемии на фоне терапии гликлазидом, они исчезли после перевода на Старликс. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях. Поданным М. НапеГеИ с соавт., частота нежелательных явлений при лечении Старликсом была даже ниже, чем в контрольной группе [5]. Следует отметить, что частота побочных реакций, связанных с приемом гликлазида, достигает 67%, среди которых гипогликемии наблюдаются в среднем в 15% случаев [20].
Одним из нежелательных эффектов препаратов, влияющих на секрецию инсулина, в частности гликлазида, является прибавка в весе [2, 18, 21], усугубляющая инсулинорезистентность, и в этом отношении Старликс также имеет определенные преимущества. В нашем исследовании в обеих группах средние значения массы тела в конце лечения существенно не изменились, и даже отмечалась тенденция к их снижению на 1,4 кг в 1-й группе и на 1,3 кг во 2-й.
В отличие от других таблетированных сахароснижающих препаратов, Старликс можно принимать непосредственно с началом приема пищи, что намного удобнее. Несмотря на то, что Старликс назначается 3 раза в день, комплаентность в нашем исследовании оказалась очень высокой — 96,2%.
1-я группа 2-я группа
* р<0,01, ** р<0,001, *** р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем
Рис. 5. Динамика «индекса качества жизни» на фоне терапии Старликсом.
'3
39
Сахарный лиабет
Лечение
Средняя комплаентность пероральных сахароснижающих препаратов, назначаемых 2 раза в день, к которым относится гликлазид, составляет 83,1%, а назначаемых 3 раза в день — 65,8% [15]. Высокую комплаентность терапии Старликсом в нашем исследовании можно также объяснить быстрым и выраженным положительным лечебным эффектом препарата, хорошей переносимостью и сравнительно небольшим периодом наблюдения (3 мес.).
Выводы
2. У больных СД 2, не получавших ранее каких-либо сахароснижающих препаратов и не достигших нормализации углеводного обмена на фоне диеты, назначение Старликса приводит к достоверному снижению гипергликемии натощак, постпрандиаль-ной гипергликемии, пика гликемии после еды и уровня НЬА1с у 90% больных.
3. Старликс достоверно и существенно сильнее по сравнению с гликлазидом снижает постпранди-альную гипергликемию, даже на фоне высокой гипергликемии до еды. В случае неэффективного лечения гликлазидом в низких и средних дозах (не бо-
1" Уровень гликированного гемоглобина сильно лее 240 мг/сут) назначение вместо него Старликса коррелирует не только с гипергликемией натощак, должно комбинироваться с метформином. но и с постпрандиальной гипергликемией, а также со х 4. У Старликса отсутствуют побочные эффекты, степенью повышения гликемии после еды, что обу; ^лечение быстро улучшает самочувствие больных, без словливает целесообразность широкого мепеяБЗбва- провоцирования гипогликемии и не приводит к
прибавке в весе.
словливает целесообразность широкого ния препаратов, изоирательно снижающих постпран диальную гипергликемию, в частности, Старликса.
Литература
1. Avignon A., Radauceanu A. et al. // Diabetes Care. 1 997. V. 20. P. 1822-1826.
2. Cathelineau G., de Champvallins M. et al. // Metabolism. 1997. V. 12. P. 31-34.
3. DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. // Arch Intern. Med. 200 I.V. 161. P. 397-404.
4. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M., Filopponi P.,
Santeusanio F. // Diabetes Res. Clin. Prac. 1992. V. 18. P. 197-206.
5. Hanefeld M., Bouter K. et al. // Diabetes Care. 2000. V. 23 (2). P. 202-207.
6. Hanefeld M., Koehler C. et al. // Diabet Med. 2000. V. 17. P. 835-840.
7. Horton E., Clinkigbeard C.etal. // Diabetes Care. 2000. V. 23 (11). P. 1660-1665.
8. Hosker JP, Rudenski AS. et al. // Metabolism. 1 989. V. 38. P. 767-772.
9. Hu S., Wang S., Dunning B.E. // J. Pharm. Exp. Therap. 1999. V. 291. P. 1372-1379.
1 0. Hu S., Wang S. et al. // J. Pharm. Exp. Therap. 2000. V. 293. P. 444-452.
1 1. Kahn S.E., Montgomery B. et al. // Nateglinide Poster Book 2000. P. 4-5. 1 2. Matthews D., Hosker J., Turner R. // Bull IDF. 1 987. V. 32. P. 1 2-15.
1 3. Marre M., Whatmough I. et al. // Diabetes. 2000. V. 49 (suppl. 1). A. 361. 14. Pimenta W., Korutkowski M. et al. // JAMA. 1 995. V. 273. P. 1 855-1 860. 1 5. Schmitz O., Damsbo P. // 57th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Boston, MA, USA, 1997.
16. Shaw J., Hodge A. et al.// Diabetologia. 1999. V. 42. P. 1050-1054.
1 7. Temple R., Clarke PMS., Hales CN // Diabet. Med. 1992. V. 9. P. 503-512.
1 8. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 13.// BMJ. 1995. V. 310. P. 83-85.
1 9. Van der Wal P.S., Heine R.J. // Diabetes Research and Clinical Practice. 2001. V. 52. P. 103-111.
20. Van Gaal L., Drouin P., Navalesi R. // 1 996. Novo Nordisk study AGEE/DCD/047/B/F/l: Data on file.
21. Zurro Hernandez I., Lavielle R. // Curr. Med. Res. Opin. 1986. V. 10. P. 351-358.
40
3/2i
