CC BY
106
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе
И.В. Вороненко1, Н.Г. Мокрышева2, Л.Я. Рожинская2, А.Л. Сыркин1
'Кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ММА имени И,М. Сеченова
(зав. кафедрой - проф. А.Л. Сыркин) гФГУ Эндокринологичекий научный центр (директор - академик РАН и РАМН, проф. И.И. Дедов)
В последнее время врачам разных специальностей все чаще приходится встречаться с таким эндокринным заболеванием как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). В основном это связано с улучшением диагностики, обусловленным широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа кровй, а также благодаря возросшему вниманию к диагностике и лечению остеопороза. Поэтому стали чаще выявляться малосимптомные и бессимптомные формы ПГПТ, не сопровождающиеся классической высокой гиперкальциемией, тяжелым поражением костей, образованием камней в почках, поражением
нейромышечного аппарата, развитием язвенной болезни. Частое выявление малосимптомных форм вызвало споры о необходимости проведения всем пациентам паратиреоидэктомии и выработки критериев отбора пациентов для оперативного и консервативного лечения [13].
Исследования показали, что смертность среди пациентов с ПГПТ выше, чем в популяции, и основной причиной такой высокой смертности являются сердечно-сосудистые заболевания, риск развития которых повышен у больных с ПГПТ, в том числе и при малосимптомном гиперпаратиреозе [24, 49]. В связи с высоким риском смерти пациентов с ПГПТ
18
Рис. 1. Возможные механизмы, объясняющие высокий риск поражения сосудов при первичном гиперпаратиреозе [13]. Са - уровень кальция плазмы, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, СД - сахарный диабет, ГГЦ - триглицериды, ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности
актуален поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов у больных с заболеванием паращитовидных желез. Рядом исследователей были отмечены структурные и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы, по-види-мому, связанные непосредственно с повышенным уровнем паратгормона или нарушением фосфорнокальциевого обмена, как то: гипертрофия и нарушение диастолической функции левого желудочка, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз сонных артерий, повышение уровня АД, нарушения ритма и проводимости [8, 12, 16, 27, 35].
В последнее время все больше стали обращать внимания на различные метаболические нарушения у пациентов с первичным гиперпаратиреозом: на большую частоту развития в этой группе пациентов сахарного диабета (СД), нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) [29, 38], ожирения или повышенной массы тела [5], дислипидемии [18, 21, 22, 32, 47], гиперури-кемии [50] — одновременно и взаимосвязанных между собой, и являющихся в отдельности факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии.
Возможный механизм взаимосвязи межцу отдельными метаболическими нарушениями и патологией сер-дечно-сосудистой системы, представленных на рис. 1.
В нашем обзоре мы хотели бы поподробнее остановиться именно на метаболических нарушениях, ассоциированных с ПГПТ.
Толерантность к глюкозе
и чувствительность к инсулину
По данным литературы, нарушение метаболизма глюкозы выявляется при всех формах гиперпарати-реоза [39]. Как при первичном, так и при вторичном гиперпаратиреозе, несмотря на различные клинические и патофизиологические особенности этих заболеваний, избыток паратгормона может привести к нарушению секреции инсулина и снижению чувствительности к инсулину. При ПГПТ, согласно имеющимся в настоящее время данным, это проявляется большей частотой развития сахарного диабета 2 типа и НТГ. Как известно, инсулинорезистентность сопряжена с нарушением синтеза оксида азота и повышением активности симпатической нервной системы, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и увеличению суммарного риска сердечно-сосудистой заболеваемости [42].
Частота выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с ПГПТ исследовалась рядом научных групп [31, 44]. В исследовании, проведенном W.H. Taylor и соавт. [44], сахарный диабет был обнаружен у 7,8% пациентов с ПГПТ, У 5,9% — ранее не выявлялся (общее количество пациентов составило 205 человек), что значительно превышало распространенность сахарного диабета среди 200 пациентов без ПГПТ, составивших группу контроля (3%, р<0,05). Группы были сопоставимы по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ).
В ретроспективном исследовании [31], включившем данные 441 пациента с ПГПТ, у неоперирован-ных больных сахарный диабет был обнаружен в 8,2%
случаев, что в три раза превышало заболеваемость сахарным диабетом в контрольной группе без ПГПТ.
М. Procopio и соавт. [38] обследовали группу пациентов с ПГПТ без ранее выявленного сахарного диабета в анамнезе (п=59) и группу контроля (п=60), проведя им оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Была продемонстрирована высокая распространенность нарушения толерантности к глюкозе среди пациентов с ПГПТ (40,7% 95%ДИ 27,8-53,6), по сравнению с группой контроля (25%, 95%ДИ 13,7-36,3). Также в первой группе отмечалась высокая частота недиагностированного ранее сахарного диабета (15,3% 95%ДИ 5,8-24.7 против 5,0% 95%ДИ 0-10.7, соответственно).
Попытка определения роли метаболических нарушений и других факторов риска развития сахарного диабета в патогенезе нарушения углеводного обмена у пациентов с ПГПТ, была предпринята WH. Taylor и соавт. в 1997 году [29]. У пациентов с ПГПТ без дополнительных факторов риска сахарного диабета и группы контроля, сходной по возрасту и ИМТ анализировалась чувствительность клеток к инсулину и функция бета-клеток. На фоне постоянной инфузии глюкозы каждый час измеряли уровни глюкозы и инсулина и при помощи математического моделирования вычисляли чувствительность клеток к инсулину. У пациентов с ПГПТ на момент окончания инфузии уровень глюкозы был значительно выше, чувствительность клеток к инсулину значительно ниже, чем в группе контроля. Однако существенных корреляционных связей между уровнями паратгормона, ионизированного кальция и фосфора и чувствительностью клеток к инсулину не было найдено.
С другой стороны, выполнена работа, где исследовалась распространенность ПГПТ среди пациентов с сахарным диабетом [45]. Среди 704 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа у 7 был выявлен ПГПТ, таким образом, распространенность заболевания составила 0,99%, что существенно выше этого показателя в общей популяции (0,1—0,12% — Южная Африка, 0,35% — США и 0,36% — Швеция). Таким образом, распространенность ПГПТ среди пациентов с сахарным диабетом в 3-4 раза выше, чем среди пациентов без диабета, примерно во столько же раз чаще встречается сахарный диабет среди пациентов с ПГПТ, чем у пациентов с нормальным уровнем паратгормона крови.
Е. Hagstroem и соавт. в 2007 году определяли уровень сывороточного кальция, индекс чувствительности к инсулину и секрецию инсулина на большой группе пожилых мужчин (п=961) с нормальным уровнем кальция [23]. По результатам были сделаны выводы о том, что повышение сывороточного кальция сопряжено с повышением индекса чувствительности к инсулину. Причем эти данные были достоверны и для группы пациентов с нормогликемией натощак и нормальной толерантностью к глюкозе. Не было выявлено взаимосвязи между уровнем кальция и ранним инсулиновым ответом при ОГТТ. Интересно также, что потребление кальция с пищей не было связано ни с чувствительностью к инсулину, ни с его
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
Таблица 1
Влияние паратиреоидэкомии на метаболизм глюкозы [4, 9, 13, 25, 26, 31, 36, 37, 40, 41]
Исследователи
Год
Пациенты
Анализируемые параметры
Эффект от операции
R.Prager и соавт. 1983 9 ПГПТ/без СД ОПТ Тест с толбутамидом Тест с инфузией аргинина ВГТТ Нет изменений Пет изменений Снижение уровня глюкозы и высвобождения инсулина Больший гипогликемический эффект
PS. Ljunghall и соавт. 1983 26 ПГПТ/без СД ОПТ и ВГТТ Снижение максимального инсулинового ответа
S. Cheung и соавт 1986 46 ПГПТ/СД 2 типа Диета и доза сахароснижающих препаратов или инсулина Улучшение у 30% пациентов, со снижением дозы требуемых ранее препаратов
МР. Ваппоп и соавт 1988 36 ПГПТ/СД (35- 2 тип, 1 - 1 тип) Доза инсулина Без изменений
R. Prager и соавт 1990 8 ПГПТ/без СД ВГТТ Секреция инсулина Нет изменений Снизилась
A. Kautzky-Willer и соавт 1992 16 ПГПТ/без СД ОГТТ и ВГТТ Уменьшение секреции инсулина, в то время как уровень глюкозы не изменился
JD. Quin и JR.Gumpert] 1997 1 ПГПТ/СД 2 типа ОПТ Гликированный Ив Нормализовался Снизился с 9,4% до 4,6%
ML.Richards и NW.Thompi:on 1999 61 ПГПТ/СД (58 - 2 тип, 3 - 1 тип) Диета и доза сахароснижающих препаратов или инсулина Улучшение у 38% пациентов, со снижением дозы требуемых ранее препаратов
AA.Knaheli и соавт. 2007 54 ПГПТ/32 без СД, 10-НТГ, 12-СД 2 типа ОПТ Снижение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после еды
20
секрецией. Выводом исследователей стало, что именно эндогенный кальций может быть ассоциирован с развитием сахарного диабета, причем в большей степени это обусловлено не с нарушенной секрецией инсулина, как можно было предположить, а с нарушением чувствительности к инсулину
Большое внимание уделяется поиску патогенетических механизмов развития инсулинорезистентности при ПГПТ.
В настоящее время имеются экспериментальные данные о роли гипофосфатемии во взаимосвязи между сахарным диабетом и ПГПТ [14, 20]. Было показано, что сама по себе гипофосфатемия связана с нарушением метаболизма глюкозы [14]. Шести пациентам с хронической гипофосфатемией (два с идиопа-тической гиперкальциурией, два с идиопатической гипофосфатемией, один с врожденной гипофосфатемией, один — с начинающейся во взрослом состоянии витамин D-резистентной остеомаляцией) и такому же количеству человек группы контроля вводилась глюкоза до достижения уровня стойкой гипергликемии (6,9 ммоль/л). При гипофосфатемии необходимая скорость инфузии была на 36% ниже, чем в группе контроля. В дальнейшем всем участникам исследования вводился инсулин с постоянной скоростью до достижения уровня 718 пмоль/л и глюкоза — со скоростью, достаточной для поддержания базального уровня. В этом случаяе при гипофосфатемии также требовалась меньшая скорость инфузии глюкозы для поддержания гликемии. Уровень фосфора крови варьировал от 0,5 до 0,9 ммоль/л, что сопоставимо с уровнем фосфора у пациентов с ПГПТТ. По заключению авторов гипофосфатемия коррелирует с нарушением толерантности к глюкозе как при гипергликемии, так и при нормогликемии, и такая взаимосвязь отражает сниженную чувствительность тканей к инсулину.
Сравнительно недавно были получены новые данные относительно взаимосвязи между гипофосфатемией и нарушением метаболизма глюкозы [20]. В исследование М. Наар и соавт. вошли пациенты, не имеющие сахарного диабета — всего 881 человек (341 женщина и 540 мужчин), всем им проводился ОГТТ с определением уровня глюкозы, чувствительности к инсулину и секреции инсулина. Было показано, что уровень сывороточного фосфора отрицательно коррелирует с уровнем глюкозы через 2 часа после сахарной нагрузки и положительно коррелирует с чувствительностью к инсулину независимо от возраста, пола и процентного соотношения жира в организме (г=—0.13, р<0.0001 и г=0,10, р=0,0006, соответственно). Однако является ли низкий уровень фосфора причиной или следствием низкой чувствительности к инсулину предстоит выяснить.
Предполагается, что определенную роль в возникновении нарушения толерантности к глюкозе при ПГПТ может играть белок амилин [46], или островко-вый амилоидный полипептид, наряду с инсулином вырабатывающийся и высвобождающийся из бета-клеток поджелудочной железы. В исследовании S. Valdemarsson и соавт. изучалась роль амилина в формировании инсулинорезистентности при инсу-лин-независимом сахарном диабете. У 7 пациентов с ПГПТ и у 6 человек группы контроля во время проведения ОГТТ определялся уровень амилина. Уровень глюкозы до паратиреоидэктомии был выше, чем после операции (4,34+0,12 ммоль/л и 3,97+0,16 ммоль/л, соответственно р>0.05), и уровень инсулина сыворотки был также выше до, чем после оперативного вмешательства (16,9+2,8 млЕд/л) и 8,9+1,9 млЕд/л, соответственно, р<0,05), подтверждая таким образом, наличие инсулинорезистентности при ПГПТ. Уровень амилина сыворотки до операции
составил 9,71 + 1,05 имоль/л, а после операции — 4,30+0,82 pmol/1, р<0,01. Была выявлена сильная корреляционная связь между уровнем амилина и уровнем инсулина плазмы (г=0,87, р=0.01), тем самым было продемонстрировано возможное участие амилина в возникновении нарушения толерантности к глюкозе. В группе контроля без ПГПТ уровень амилина был значительно ниже, чем в группе с ПГПТ как до, так и после операции. Таким образом, по данным этих исследователей ПГПТ ассоциирован с повышенным уровнем амилина, коррелирующим с уровнем инсулина плазмы.
Несмотря на многочисленные свидетельства о связи между ПГПТ, НТГ и СД 2 типа, в настоящее время нет четких свидетельств об уменьшении степени выраженности нарушенного метаболизма глюкозы после паратиреоидэктомии. В 1978 году S. Akgun и N.H. Ertel [1] сообщили о значительном улучшении углеводного обмена у 2 пациентов с ПГПТ после удаления паратиромы. Так, у одного из пациентов с сахарным диабетом 2 типа дневная доза изофана снизилась в два раза.
В большинстве последующих исследований также было продемонстрировано, что после хирургического вмешательства нарушенный метаболизм глюкозы при ПГПТТ частично может восстановиться. Результаты этих исследований приведены в табл. 1.
В недавно проведенном исследовании A.A. Knaheli и соавт. [26], было продемонстрировано снижение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после приема 75 г глюкозы у пациентов с ПГПТ после паратиреоидэктомии. До операции по данным ОГТТ 49% имели нормальную толерантность к глюкозе, 34% сахарный диабет 2 типа и 17% НТГ или повышение уровня глюкозы натощак. После операции достоверно большая часть пациентов имела нормальную толерантность к глюкозе — 66%, сахарный диабет 2 типа выявлялся только у 23%, НТГ или повышение уровня глюкозы натощак у 11%.
Можно говорить о возможной роли ПГПТ в нарушении углеводного обмена и улучшении его качества в постоперационном периоде, однако, не исключена роль и улучшения контроля за состоянием пациентов со стороны эндокринологов и самих пациентов. Все это требует дополнительного исследования патогенетических механизмов и, возможно, позволит дополнить алгоритм выбора тактики лечения пациентов с ПГПТ.
Дислипидемия при первичном
гиперпаратиреозе
В самых первых исследованиях, в которых изучалось нарушение липидного обмена, не было обнаружено статистически значимых изменений между уровнями общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, ЛПОНП группы контроля и пациентов с ПГПТ, за исключением холестерина ЛПВП [48], который был существенно ниже у последних. В исследовании В. Гасоиг и соавт., [30] различия были выявлены только при сравнении уровня триглицеридов: у пациентов с ПГПТ отмечен повышенный уровень
триглицеридов по сравнению с группой контроля (1,51+0,09 ммоль/л и 1,01+0,09 ммоль/л» соответственно, р<0,001), тогда как остальные показатели липидного спектра были сопоставимы с группой контроля. Однако, если в первом исследовании через 1—3 месяца после паратиреоидэктомии не отмечалось значимых изменений липидного спектра, то во втором исследовании наблюдалось существенное уменьшение уровня триглицеридов уже через 7 дней после паратиреоидэктомии, которое сохранялось и через 12 месяцев после операции. В исследовании Т. Christenson и соавт. [10] уровни триглицеридов и общего холестерина были значительно ниже в группе пациентов с ПГПТ, чем в группе контроля, после операции отмечалась нормализация вышеуказанных показателей липидного спектра.
В более позднее исследование Е. Lundgren и соавт. [32] было включено 102 пациентки с ПГПТ, отобранных из 5202 женщин в возрасте от 55 до 75 лет, проходящих скрининговую маммографию. Результаты обследования этих женщин показали, что уровень общего холестерина, триглицеридов и ЛПОНП у них оказался значительно выше, а уровень ЛПВП ниже, чем в контрольной группе. Основная и контрольная группы были сходны по ИМТ, уровню артериального давления, частоте сахарного диабета и курения. Группы не различались по количеству женщин, принимающих оральные контрацептивы, однако в группе пациенток с ПГПТ, находящихся в постменопаузальном периоде, отмечена меньшая частота приема заместительной терапии эстрогенами, по сравнению с группой контроля, что могло некоторым образом повлиять на результаты.
Тем не менее, дальнейшее исследование этой же группы пациенток [21] подтвердило взаимосвязь между наличием ПГПТ и развитием гиперлипидемии: после паратиреоидэктомии уровни липидов достигли нормальных значений. С помощью такой же скрининговой программы были отобраны женщины в постменопаузе с легкими, бессиптомными формами первичного гиперпаратиреоза (средний уровень кальция в сыворотке крови — 2,57 ммоль/л) и сформирована группа контроля по типу «случай-контроль». Исследователи проанализировали данные обследования 87 пациенток с ПГПТ, из которых 69 подверглись повторному анализу через 5 лет. Исходно в группе пациенток с ПГПТ отмечались повышенные уровни триглицеридов, в том числе триглицеридов ЛПОНП, холестерина ЛПОНП, повышенный уровень атеро-генности, а также снижение холестерина ЛПВП. Все эти изменения обратно коррелировали с уровнем паратгормона. Паратиреоидэктомия вне зависимости от наличия или отсутствия дополнительной гормональной заместительной терапии (пероральными эстрадиолом или норэтистероном) приводила к нор-мализции липидного спектра, тем самым нивелируя различия между основной и контрольной группами. При отсутствии лечения через 5 лет отмечалось увеличение уровня триглицеридов (2,15 ммоль против 2,37 ммоль/л). Также было выявлено увеличение уровня холестерина ЛПВП (с 1,29 ммоль/л до 1,51 ммоль/л) и
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
уменьшение холестерина ЛПНП (с 5.46 ммоль/л до 4,43 ммоль/л), а также индекса атерогенности (с 5,0 до 3,7). Однако несмотря на видимое улучшение липидного спектра, уровни триглицеридов, индекс атерогенности все же были выше в группе пациенток с ПГПТ, по сравнению группой контроля.
В 2006 году этими же авторами представлен анализ 30 пациенток с нормокальциемической формой ПГПТ [22]. Даже при такой сравнительно легкой форме гиперпаратиреоза, сопровождающейся лишь повышением уровня паратгормона при нормальном значении сывороточного кальция было отмечено статистически значимое повышение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов и отношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП. У нескольких человек отмечалось снижение уровня холестерина ЛПВП, у трети пациенток была выявлена гипертриглицериде-мия. После паратиреоидэктомии отмечалось небольшое, но статистически значимое, снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП.
По мнению авторов, бессимптомный гиперпарати-реоз может способствовать проатерогенной дислипи-демии, успешно устраняемой при помощи паратиреоидэктомии, и для снижения риска развития сер-дечно-сосудистых заболеваний у пациентов с легкими формами заболевания все же предпочтительна пара-тиреоидэктомия, а не консервативная тактика лечения. Как было показано в проведенных ранее исследованиях даже небольшое изменение в уровне холестерина плазмы приводит к уменьшению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [3].
В недавно проведенном исследовании была продемонстрирована взаимосвязь между дислипидемией и активностью свертывающей системы у пациентов с ПГПТ [18]. Авторами было выявлено значительное увеличение уровня общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП по сравнению с группой контроля. У пациентов с ПГПТ была повышена активность факторов свертывающей системы и уровня Д-диме-ров, такая склонность к гиперкоагуляции может увеличивать риск развития атеросклероза и атеротром-ботических осложнений. Активность фактора IX положительно коррелировала с уровнем общего холестерина (г=0.463; р<0,05) и ЛПНП (г=0,549; р<0,01).
В настоящее время рассматривается несколько возможных причин дислипидемии при первичном гипер-паратиреозе.
Как было показано выше, во многих исследованиях выявлено более частое развитие, чем в контроле или популяции инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с ПГПТ [29, 38]. Нарушения метаболизма, сопровождающие инсули-норезистентность, могут вызывать увеличение уровня триглицеридов и снижение холестерина ЛПВП [7]. Так, в исследовании 8. УаШетагевоп и соавт. [47] в группе пациентов с ПГПТ и нарушением толерантности к глюкозе на фоне снижения уровня глюкозы натощак с 5,94 ммоль/л до 5,10 ммоль/л после парати-
реоидэктомии отмечалось снижение и концентрации триглицеридов, тогда как в общей группе пациентов, подвергшихся паратиреоидэктомии, таких изменений не отмечалось. Однако вопрос о взаимосвязи между инсулинорезистентностыо и развитием дислипидемии у пациентов с первичным гиперпаратирозом все еще остается открытым.
Другим потенциальным механизмом развития дислипидемии может служить развитие на фоне первичного гиперпаратиреоза нарушения работы почек, тогда как прогрессирование заболевания почек сопряжено с развитием дислипидемии. При хронической почечной недостаточности в связи с нарушением деградации липопротеинов плазмы крови, богатых триглицеридами, повышается уровень ЛПОНП и ЛПНП.
Также дислипидемия при ПГПТ может быть обусловлена нарушением липидного обмена, возникающего при развитии ожирения в данной группе пациентов [5].
Таким образом, по результатам приведенных выше исследований наиболее часто у пациентов с первичным гиперпаратирозом отмечается повышение уровня триглицеридов, холестерина ЛПОНП и снижение холестерина ЛПВП.
Повышение уровня триглицеридов приводит к увеличению частоты возникновения сердечно-сосуди-стых заболеваний [2, 34, 43]. Было обнаружено, что триглицериды увеличивают активность факторов свертывающей системы крови и тормозят фибрино-лиз [28]. Кроме того, отмечено, что липопротеины с большим содержанием триглицеридов — ЛПОНП и ЛПНП могут усиливать образование в стенке артерий так называемых «пенных» клеток, потенцируя, таким образом, атеросклероз и гипертрофию комплекса интимы [28, 34]. Низкий уровень ЛПВП коррелирует с повышенным и сниженным уровнем ЛПНП и непосредственно связан с развитием заболеваний сердеч-но-сосудистой системы [28, 43].
Таким образом, все вышеуказанное свидетельствует о необходимости оценки липидного спектра у пациентов с ПГПТ, в том числе перед решением вопроса о проведении консервативного лечения у пациентов с малосимптомным ПГПТ.
Изменение массы тела у пациентов с ПГПТ
Еще в сравнительно ранних исследованиях было отмечено, что ПГПТ сопряжен с повышенной массой тела. Так в исследовании A. Grey и соавт. [19], в которое были включены 41 пациентка с ПГПТ и 43 женщины из группы контроля с нормальным уровнем кальция. Обе группы были сходны по возрасту, все женщины находились в постменопаузальном периоде. У женщин с ПГПТ масса тела была больше, чем у женщин группы контроля (75,5 кг и 66,3 кг соответственно, р=0,002). Состав тела также достоверно различался, так, у пациенток с ПГПТ была выше жировая масса (33,3 кг и 26,1 кг, р=0,001), и распределение жира у них носило более выраженный андроидный характер, чем у женщин группы контроля.
Различие по массе
Исследование тела (кг) (95% ДИ)
Camozzi 2003 ■—в 1,70 [-3,36; 6,76]
Christiansen 1999 • «• -> 3,00 [-5,08; 11,08]
Со riet 2000 -> 10,10 [1,80; 18,66]
Duan 1999 — * 4,20 [-0.84; 9,24]
Gonnelli 2000 • 0,50 [-5,33; 6,33]
Grey 1994 9,20 [3,32; 14,08]
Grey 1997a а- -> 7,20 [1,45; 12,95]
Grey 1997b • 5,40 [2,11; 8,69]
Inglb 2002 в- 2,40 [-3,51; 8,31]
Jobom 1989 —Г————— 2,00 [-5,43; 9,43]
Lundgren 1998 —л 1,40 [-1,91; 4,71]
McDermott 1994 а 4,00 [-0,38; 8,38]
Prager 1984 Я— -1,50 [-7,28; 4,28]
Roland 1994 • -3,80 [-11,21; 3,61]
Среднее значение ♦ 3,34 [1,97; 4,71]
-10 -5 5 10
В пользу увеличения В пользу
массы в контрольной увеличения
группе массы при ПГПТ
Рис. 2. Различие по массе тела пациентов с ПГПТ и группой контроля [5]
Изменение состава тела в сторону увеличения жировой массы подтверждается также в исследовании Т. Christensson и соавт. [11].
M.J. Bolland и соавт. в 2006 году подтвердили взаимосвязь между повышением уровня паратгормона и увеличением массы тела у пациентов с ПГПТ, так как обнаружили значимую положительную корреляцию между уровнем паратгормона и массой тела, региональной и общей жировой массой и процентным содержанием жира в организме [6].
Метаанализ 17 исследований, в которых указывался индекс массы тела или вес пациентов с ПГПТ, проведенный M.J. Bolland и соавт. [5], показал, что пациенты с ПГПТ в среднем на 3,34 кг тяжелее группы контроля (рис. 2).
Большинство исследований было проведено на небольших группах пациентов, в них выявлялись сравнительно небольшие различия в массе, в 10 исследованиях не было выявлено статистически значимых различий между основной группой и группой контроля. Только при анализе всех исследований стало возможным четко обнаружить различия в массе тела. В трех исследованиях не было выявлено увеличения веса, что может быть объяснено развитием у пациентов анорексии в связи с более тяжелой, чем в остальных случаях гиперкальциемией. С другой стороны, патогенез первичного гиперпаратиреоза у молодых пациентов отличается от механизмов развития ПГПТ у более старших групп пациентов, а указанные три исследования различались по демографическим показателям.
Ключевым вопросом является поиск механизма развития такой взаимосвязи между гиперпаратирео-
зом и повышенной массой тела. В настоящее время показано, что повышение внутриклеточного кальция в адипоцитах приводит к инсулинорезистентности и тормозит липолиз [33]. Также возможно влияние паратгормона на дифференцировку адипоцитов [17], так как адипоциты и остеобласты имеют общие клетки-предшественницы, а паратгормон действует непосредственно на остеобласты. В исследовании Е. ОеШш и соавт. [15] было продемонстрировано повышение уровня лептина и снижение уровня адипонектина при первичном гиперпаратиреозе. Авторы выявили значимую корреляцию между уровнем лептина, ИМТ и уровнем общего холестерина, что логично, учитывая увеличение жировой ткани на фоне ограничения физической активности при развитии ПГПТ.
Таким образом, можно предположить, что первичный гиперпаратиреоз, как клинически выраженный так и бессимптомный сопряжен с нарушением углеводного обмена, проявляющимся большей частотой развития сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с ПГПТ, а также нарушением жирового обмена в виде увеличения массы тела вплоть до развития ожирения (в определенном проценте случаев) и изменениями липидного спектра крови (повышение уровня триглицеридов, холестерина ЛПОНП и снижение холестерина ЛПВП). У части пациентов с ПГПТ по результатам приведенных исследований после паратиреоидэктомии отмечается замедление прогрессирования или даже обратное развитие СД и НТГ, а также значимые изменения в липидном спектре, что необходимо учитывать при решении вопроса о выборе тактики лечения этих пациентов.
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
Литература
1. Akgun S and Ertel NH. Hyperparathyroidism and coexisting diabetes meliitus: altered carbohydrate metabolism// Archives of Internal Medicine 1978, 138: 1500-1502.
2. Austin MA et al. Mypertrigliceridemia as a cardiovascular risk factor// American J of Cardiology 1998; 81:7B-12B.
3. Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins// Lancet 2005, 366: 1267-1278
4. Bannon MP et al. The relationship between primary hyperparathyroidism and diabetes meliitus// Annals of Surgery 1988, 207: 430-433.
5. Bolland MJ, et al. Association between primary hyperparathyroidism and increased body weight: a meta-analysis// J Clin Endocrinology&Methabolism 2005, 90 (3):1525-1530.
6. Bolland MJ et al. Fat mass is an important predictor of parathyroid hormone levels in postmenopausal women// Bone 2006, 38(3): 317-321.
7. Bonora E et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck study// Diabetes 1998, 47:1643-1649.
8. Chang CJ et al. Ventricular tachycardia in a patient with primary hyperparathyroidism// Pacing Clin Electrophysiol 2000, 23: 534-537.
9. Cheung PS et al. Effect of hyperparathyroidism on the control of diabetes meliitus// Surgery 1986, 100: 1039-1047.
10. Christenssori T and Einarsson K. Serum lipids before and after parathyroidectomy in patients witti primary hyperparathyroidism// Clinica Chemica Acta 1977,78:411 -415.
11. Christiansen P et al. Primary hyperparathyroidism: whole-body bone mineral density in surgically treated Danish patients: a three-year follow-up study// Bone 1999, 25: 597-602.
12. Dalberg K et al. Cardiac function in primary hyperparathyroidism before and after operation. An echocardiographic study// Eur J Surg 1996, 162: 171-176.
13. De la Torre NG et al. Parathyroid adenomas and cardiovascular risk// Endocrine-related cancer 2003, 10: 309-322.
14. DeFronzo RA and Lang R. Hypophosphatemia and glucoseintolerance: evidence for tissue insensitivity to insulin// New England J of Medicine 1980,303:1259-1263.
15. Delfini E, Petramala L. et al. Circulating leptin and adiponectin levels in patients with primary hyperparathyroidism// Metabolism 2007, 56(1): 30-36.
16. DominiczakAF, Lyall F, Morton JJ, etal. Blood pressure, left ventricular mass and intracellular calcium in primary hyperparathyroidism// Clin Sci 1990, 78:127-132.
17. Dorheim MA et al. Osteoblastic gene expression during adipogenesis in hematopoetic supporting murine bone marrow stromal cells// J Cell Physiol 1993, 154: 317-328.
18. Erem C et al. Blood coagulation, fibrinolysis and lipid profile in patients with primary hyperparathyroidism: increased plasma factor VII and X activities and D-dimer levels// Exp Cin Endocrinol Diabetes 2008, 16: 324-330.
19. Grey A and Reid I Body weight and bone mineral density in hyperparathyroidism// Ann Intern Med 1995, 123: 732.
20. Haap M. et al. Association of serum phosphate levels with glucose tolerance, insulin sensitivity and insulin secretion in non-diabetic subjects// Eur J Clin Nutr 2006, 60(6): 734-739.
21. Hagstroem E et al. Normalized dyslipidemia after parathyroidectomy in mild primary hyperparathyroidism: population based study over five years// Clin Endocrinol 2002, 56(2): 253-260.
22. Hagstroem Eetal.. Metabolic abnormalities in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening// European J of Endocrinology 2006,155: 33-39.
23. Hagstroem E et al.. Serum calcium is independently associated with insulin sensitivity measured with euglycemic-hyperinsulinaemic clamp in community-based cohort// Diabetologia 2007, 50 (2): 317-324.
24. Hedback G and Oden A. Increased risk of death from PHPT-an update// Eur J Clin Invest 1998, 28: 271-276.
25. Kautzky-Willer A et al.. Insulin secretion, insulin sensitivity and hepatic insulin extraction in primary hyperparathyroidism before and after surgery// Clinical Endocrinology 1992, 37:147-155.
26. Knaheli AA et al.. Prevalence of glucose intolerance in primary hyperparathyroidism and the benefit of parathyroidectomy// Diabetes Metab Res Rev 2007, 23(1): 43-48.
27. Kosch M et al. Studies on flow-mediated vasodilatation and intima-media thickness of the brachial artery in patients with primary hyperparathyroidism// Am J Hypertens 2000, 13: 759-764.
28. Krauss RM. Atherogenicity of triglyceride rich lipoproteins// American J of cardiology 1998, 81:13B-17B.
29. Kumar S et al. Impaired glucose tolerance and insulin insensitivity in primary hyperparathyroidism// Clinical Endocrinology 1994, 40: 47-53
30. Lacour B et al. Serum lipoprotein disturbances in primary and secondary hyperparathyroidism and effects of parathyroidectomy// Amercian J of Kidney Diseases 1986, 8: 422-429
31. Ljunghall Setal.. Diabetes meliitus, glucose tolerance and insulin response to glucose in patients with primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy// European Journal of Clinical Investigation 1983,13: 373-377.
32. Lundgren E et al. Case-control study on symptoms and signs of asymptomatic primary hyperparathyroidism// Surgery 1998, 124: 980-986.
33. McCarty MF and Thomas CA. PTH excess may promote weight gain by impeding catecholamine-induced lipolysis-implications for the impact of calcium, vitamin D, and alcohol on body weight// Med Hypotheses 2003, 61: 535-542.
34. NIH Consensus Development Conference Statement. Triglyceride, high density lipoprotein, and coronary heart disease. NIH Development Panel on Triglyceride, High density lipoproteins and coronary heart disease// J of the American Medical Association 1993, 269: 505-510.
35. Piovesan A. et al. Left ventricular hypertrophy in primary hyperparathyroidism. Effects of successful parathyroidectomy// Clin Endocrinol 1999, 50: 321-328.
36. Prager R et al.. Peripheral insulin resistance in primary hyperparathyroidism// Metabolism 1983, 32: 800-805.
37. Prager R et al. Evaluation of glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in patients with primary hyperparathyroidism before and after surgery// Calcified Tissue International 1990, 46:1-4,
38. Procopio M et al. The oral glucose tolerance test reveals a high frequency of both impaired glucose tolerance and undiagnosed Type 2 diabetes meliitus in primary hyperparathyroidism// Diabetic Medicine 2002,19: 958-961.
39. Procopio M and Boretta G. Derangement of glucose metabolism in Hyperparathyroidism// J Endocrinol Invest 2003, 26(1): 1136-1142.
40. Quin JD and Gumpert JR. Remission of non-insulin-dependent diabetes meliitus following resection of a parathyroid adenoma// Diabetic Medicine 1997, 14: 80-81,
41. Richards ML and Thompson NW. Diabetes meliitus with hyperparathyroidism: another indication for parathyroidectomy?// Surgery 1999, 126: 1160-1166.
42. Scherrer U and Sartori C. Defective nitric oxide synthesis. A link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity// European Journal of Endocrinology 2000,142 315-323.
43. Stampfer MJ et al. A prospective study of triglyceride level, low density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction// J of the American Medical Association 1996, 276: 882-888.
44. Taylor WH. The prevalence of diabetes meliitus in patients with primary hyperparathyroidism and among their relatives// Diabetic Medicine 1991, 8: 683-687.
45. Taylor WH, Khaleeli AA , Prevalence of primary hyperparathyroidism in patients with diabetes meliitus// Diabetic Medicine 1997,14: 386-389.
46. Valdemarsson S et al. Increased plasma levels of islet amyloid polypeptide in patients with primary hyperparathyroidism// European J of Endocrinology 1996, 134: 320-325.
47. Valdemarsson S et al. Metabolic abnormalities related to cardiovascular risk in primary hyperparathyroidism: effects of parathyroidectomy// J Inter Med 1998, 244(3): 241-249,
48. Vaziri ND et al. Lipid fractions in primary hyperparathyroidism before and after surgical cure// Acta Endocrinol (Copenh) 1983, 10: 539-542.
49. Wermers RA et al. Survival after diagnosis of PHPT: a population based study// Am J Med 1998, 104: 115-122.
50. Westerdahl et al. Urate and arteriosclerosis in primary hyperparathyroidism// Clin Endocrinol 2001, 54(6): 805-811.
