CC BY
590
2008
1
том 1.ХХХ1Х
ОАО «ТАТМЕДИА», МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАТАРСТАНА, КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 615.012+615.015.26
НАНОЧАСТИЦЫ: ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ НАДЕЖДЫ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
А. У. Зиганшин, Л.Е. Зиганшина
Кафедра фармакологии фармацевтического факультета с курсами фармакогнозии и ботаники (зав. — проф. А. У. Зиганшин) Казанского государственного медицинского университета, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии (зав. - проф. Л.Е. Зиганшина) Казанской государственной медицинской академии
Одним из самых передовых и многообещающих направлений в развитии науки и техники в настоящее время является нанотехнология, и потому государства, заинтересованные в своем процветании, вкладывают значительные средства в развитие этой отрасли. На смену технологическим процессам, связанным с манипуляциями микрочастицами, пришли процессы, позволяющие работать с наночастицами - материалами и веществами размерами меньше одного микрона. При таком размере частиц, измеряемых в нанометрах (1 нанометр = 10-9 метра), физико-химические свойства материалов существенно изменяются, или даже приобретаются абсолютно новые уникальные качества - это может касаться механических, электрических, температурных, магнитных, оптических и иных свойств материала. На основе новых свойств нано-частиц создаются такие наноматериалы и нанокомпозиции, которые способны
© 1. «Казанский мед. ж.», № 1.
коренным образом изменить диагностику и лечение заболеваний и таким образом открыть новую веху в развитии медицинских технологий, которую уже общепризнанно называют наномедици-ной.
Основное фармакологическое применение существующих в настоящее время наночастиц состоит в использовании их как носителей лекарств [27, 36]. Именно наночастицы делают реальностью мечту многих поколений исследователей и врачей о прицельной доставке лекарств к месту патологического процесса с возможностью их контролируемого высвобождения. При этом применение на-ночастиц как носителей лекарств может облегчить всасывание и прохождение их через биологичекие мембраны, защитить от метаболизма, улучшить профиль тканевого распределения и усилить проницаемость в клетку. Вследствие этого существенно повышается безопасность применения лекарств, уменьшаются их
1
Казанский медицинский журнал, 2008 г., том 89, № 1.
токсичность и риск развития побочных эффектов [10]. Это особенно важно при лечении опухолевых процессов, малярии, нозокомиальных инфекций, когда приходится использовать довольно токсичные для здоровых тканей препараты. Таким образом, внедрение наночастиц в фармакологию ведет к поистине революционным изменениям в направленности действия биологически активных веществ [34, 35].
Следует, однако, помнить, что бездумное применение достижений на-нотехнологии чревато серьезными проблемами для здоровья человека и экологии [17, 22, 51]. Как и в случае с генетически модифицированными организмами, будущее нанотехноло-гии и наномедицины будет зависеть от того, насколько разумно будет оценен и принят обществом риск, связанный с использованием наночастиц, относительно очевидных их достоинств. Цель настоящей статьи показать не только блестящие перспективы от внедрения наночастиц в фармакологию, но и связанные с нанотехнологией вероятные токсикологические проблемы.
Виды наночастиц
Несмотря на общее название, нано-частицы существенно различаются по размеру, форме и составу входящих в них веществ. Согласно определению, это частицы размерами от 1 до 1000 нм, однако в реальности размер некоторых из них может выходить за эти пределы (особенно в большую сторону) и отличаться от других наночастиц в десятки, сотни и даже тысячи раз. По форме они также весьма разнообразны и могут иметь вид шара, сферы, трубки, мицеллы и др. Есть такие, в состав которых входит только один элемент, например углерод в фуллеренах, однако преимущественно наночастицы - это сложные многокомпонентные структуры, порой имеющие несколько слоев, различных по физико-химическим свойствам.
В настоящее время в биологии и медицине применяются следующие основные виды наночастиц [32, 36]:
1. Липосомы - это наносферы водной субстанции, заключенные в ли-
2
пидную оболочку, наиболее крупные из подобных частиц: размер их может варьировать от нескольких сотен нанометров до десятка микрометров. Липо-сомы являются уникальными носителями лекарств, поскольку обеспечивают не только направленную доставку, но и регуляцию скорости высвобождения лекарства в месте патологического процесса. Лекарственное вещество может находиться либо во внутреннем пространстве липосомы, если оно водорастворимо, либо в липидной оболочке, если оно жирорастворимо [3, 35, 50].
2. Полимерные наночастицы могут быть различной формы и размеров, например полимерные мицеллы имеют размер в пределах десятка нанометров. Подобные полисахаридные наночасти-цы хитозана с успехом используются в настоящее время как носители лекарств и белковых препаратов [2].
3. Керамические наночастицы представляют собой пористый материал на основе титана, кремния или алюминия размерами от десятка нанометров до десятка микрометров. Эти наночастицы нередко используют в качестве носителей лекарств при терапии опухолевых процессов [8].
4. Нанокристаллы оксида железа размером 2-5 нм составляют ядро на-ночастицы, покрытой защитным слоем (например, декстрана) толщиной 20-30 нм. Такие наночастицы обладают суперпарамагнитными свойствами, что имеет большое значение в диагностике заболеваний магнитно-резонансными методами [21].
5. Композитные оболочки состоят из диэлектрического ядра размером 20-80 нм и металлической (чаще всего золотой) оболочки толщиной 5-20 нм. Эти наночастицы используются как носители лекарств, которые высвобождаются из них под действием температуры или излучения определенной длины волны [23].
6. Нанокристаллы серебра размером 10-30 нм обладают выраженным антибактериальным эффектом и используются для местного лечения инфицированных ран кожи [34].
7. Фуллерены - это новая аллотропная форма углерода, представляющая
Казанский медицинский журнал, 2008 г., том 89, № 1.
собой замкнутую сферу, сформированную атомами этого элемента, связанными в виде шести- и пятиугольников [1]. Размер фуллеренов зависит от количества атомов углерода, составляющих сферу. Молекула самого маленького фуллерена имеет 60 атомов углерода и размером немного меньше одного нанометра; молекулы высших фуллеренов (Ста, Сте, С84, С^4 и др) также сфероподобны, но в размерах достигают нескольких десятков нанометров. Фуллерены обладают собственной биологической активностью, проявляя в частности антиоксидантные свойства, и считаются очень перспективными в качестве потенциальных носителей лекарств и радиоактивных меток [4].
8. Углеродные нанотрубки представляют собой свернутую в цилиндр плоскость, выложенную правильными шестиугольниками, на вершинах которых расположены атомы углерода. Они могут быть однослойными и многослойными, при этом последние имеют вид матрешки или свитка. Диаметр однослойных нанотрубок обычно составляет 0,4-2 нм, а длина - от 20 до 100 нм, многослойных же - соответственно 20-100 нм и до 1000 нм. Углеродные на-нотрубки являются одними из наиболее успешно используемых в промышленности наночастиц вследствие их высокой электропроводности и чрезвычайной прочности получаемого материала. Для биомедицинских целей нанотрубки представляют большой интерес в качестве носителей лекарств и/или иных крупных молекул с возможностью их контролируемого высвобождения под действием тепла или света [28, 41].
9. Квантовые частицы (quantum dots) созданы на основе полупроводниковых материалов, обладающих флуоресцентными свойствами. Обычно они имеют небольшой размер - до 10 нм, однако могут быть покрыты оболочками, и тогда размер их достигает 100 нм. Эти на-ночастицы используются в диагностике опухолей и некоторых иных заболеваний, для мониторинга функциональной активности клеток и тканей in vivo и in vitro [30, 52].
Применение наночастиц
при лечении опухолевых процессов
Одним из наиболее очевидных достижений наномедицины является применение наночастиц для лечения и диагностики опухолевых заболеваний [32, 34, 35, 36]. При этом, хотя большинство проводимых исследований все еще находится на стадии клинических испытаний, на фармацевтическом рынке уже появились противоопухолевые препараты, созданные с использованием наночастиц, например Бохй®, Сае1ух®, а некоторые находятся на последних стадиях клинических испытаний (Тгашйг^®, ЛшЪгахапе®) [10].
Основная проблема традиционной противоопухолевой химиотерапии заключается в токсическом её действии на здоровые ткани, что заставляет снижать дозу или даже отменять препарат, не достигнув необходимого терапевтического эффекта. Наномедицина открыла несколько возможных путей решения этой проблемы. Одной из них является так называемое пассивное нацеливание, при котором используются особенности функционирования определенных органов и тканей. Например, известно, что капилляры, снабжающие кровью солидные опухоли имеют поры, как правило, значительно большего размера, чем капилляры нормальных тканей [25]. Поэтому наночастицы размером больше, чем поры нормальных капилляров, но меньше, чем поры капилляров опухолей, будут селективно накапливаться в опухолевой ткани, не проникая в нормальные ткани [24]. Таким образом, имеется возможность адресной доставки противоопухолевого агента с минимизацией его влияния на здоровые органы и ткани.
Другой вариант пассивного нацеливания направлен на лечение опухолей печени. В этом случае наночастицы доставляются в печень как неизбежный результат очищения тканей ретикулоэн-дотелиальной системой (РЭС), выступающей в роли универсального защитного механизма. При этом печень становится аккумулятором наночастиц, из которых высвобождается противоопухолевое средство и оказывает местное токсичес-
3
Казанский медицинский журнал, 2008 г., том 89, № 1.
кое действие на опухолевую ткань [9]. Следует отметить, что действие РЭС в целом стало существенным барьером для проявления эффективности лекарственных препаратов в тканях, доставляемых липосомами, поскольку сильно сокращает период взаимодействия лекарства с мишенью. Решить данную проблему возможно путем создания так называемых наночастиц-невидимок, особенностью которых является то, что их поверхность покрыта не фосфолипи-дами, а полиэтиленгликолевыми (ПЭГ) цепочками с молекулярной массой от 1000 до 5000 Да. Таким образом создается гидрофильное «облако» вокруг на-ночастицы, и она становится невидимой для макрофагов. Период полужизни лекарственных веществ, заключенных в подобные «невидимки», повышается до 45 часов по сравнению с несколькими часами или даже минутами для лекарств в обычных липосомах [19, 53].
Предпринимаются попытки и так называемого активного нацеливания лекарственного препарата на опухолевую клетку. При этом наночастица служит носителем лекарства, которое высвобождается только после молекулярного распознавания специфических участков опухолевой клетки, которыми могут быть, например, рецепторы фоли-евой кислоты, интегриновые рецепторы или асиалогликопротеиновые рецепторы гепатомы человека [48]. Вариантом активного нацеливания является применение наночастиц (иммунолипосом), поверхность которых покрыта антителами к определенным специфичным для опухоли белкам. Например, против циркулирующих клеток В-лимфомы человека созданы иммунолипосомы, несущие на себе анти-CD19 антитела [47]. Установлена хорошая эффективность анти-HER-2 иммунолипосом с доксору-бицином на модели опухоли молочной железы [43].
Интересным направлением в научных изысканиях является создание на-ночастиц, из которых лекарства высвобождаются под действием каких-либо внутренних или внешних воздействий. Например, известно, что рН опухолевой и воспаленной ткани значительно
4
сдвинута в кислую сторону. Поэтому предпринимаются попытки создания наночастиц с противоопухолевыми веществами, которые будут высвобождаться только в случае попадания в закисленную среду [49]. Другим направлением подобных исследований является создание наночастиц, чувствительных к определенным ферментам, специфичным для некоторых видов опухолей (эластаза, протеаза, щелочная фосфатаза) [13, 42]. Взаимодействие с этими ферментами нарушает целостность оболочки наночастицы и высвобождает лекарство.
Высвобождение лекарства из на-ночастицы можно добиться и путем внешних воздействий. Так, созданы липосомы с чувствительной к температуре оболочкой. Местное нагревание, например, участка опухоли приводит к разрушению оболочки наночастицы и высвобождению из нее лекарства, что обеспечивает направленное воздействие только на пораженную опухолью ткань [38]. Аналогично запуск высвобождения лекарств может быть достигнут облучением ткани светом или применением других излучателей электромагнитных волн [37].
Локальное температурное воздействие на опухолевую ткань может оказать терапевтическое действие и без лекарства. Показано, например, что определенные магнитные наночастицы в электромагнитном поле разогреваются до значительных температур. Введение таких наночастиц в организм не вызывает каких-либо изменений в обычных условиях, однако при попадании в электромагнитное поле, приложенное к опухолевой ткани, происходит, по сути, «выжигание» опухоли изнутри [26].
Применение наночастиц
при лечении других заболеваний
Хотя современная медицина располагает в своем арсенале большим числом антибактериальных и антивирусных препаратов, при лечении многих широко распространенных инфекций возникают такие серьезные препятствия, как низкая эффективность препарата в отношении микроорганизма и/или вы-
Казанский медицинский журнал, 2008 г., том 89, № 1.
сокая токсичность в отношении макроорганизма. Известно, например, что амфотерицин В является одним из наиболее эффективных антибиотиков при лейшманиозе и системных микозах, однако высокая токсичность существенно ограничивает его широкое применение. Относительно недавно в США получила разрешение на клиническое применение липосомная лекарственная форма амфотерицина В (Ambisome®), что позволило значительно снизить токсичность и вследствие этого использовать в пять раз большую дозу препарата по сравнению с обычными лекарственными формами [11].
Для лечения малярии разработаны нанокапсулы, содержащие хлорохин, что привело в экспериментах на мышах к достоверному снижению паразитемии даже в случае хлорохинрезистентной малярии, вызванной P. falciparum [40]. На модели туберкулеза у подопытных животных нанокапсулы с амикацином проявляли в несколько раз большую терапевтическую эффективность по сравнению с обычными лекарственными формами [16, 20]. Аналогично на-нокапсульная лекарственная форма с ампициллином оказалась на порядок эффективнее обычных препаратов этого антибиотика на экспериментальных моделях инфекций, вызванных Salmonella typhimurium и Listeria monocytogenes [18].
Для оптимизации лечения вирусных инфекций нанотехнологические разработки ведутся с целью как поиска принципиально новых лекарственных препаратов и средств их доставки, так и повышения эффективности существующих противовирусных препаратов. Первое направление реализуется, например, путем разработок в создании наночастиц, несущих к вирусам «антисмысловые» олигонуклеотиды, которые встраиваясь в структуру нуклеиновой кислоты вируса делают невозможной его репликацию [31]. Примером реализации второго направления является нанокапсулирование существующих противовирусных средств, таких как азидотимидин [15] и саквиновир [5], что не только повышает их терапевти-
ческую эффективность, но и улучшает фармакокинетические параметры, например биодоступность [14].
Большие надежды связывают с на-ночастицами для повышения качества жизни больных, которым необходимо ежедневно получать инъекции лекарственных препаратов, например, инсулин больным сахарным диабетом. Попытки создания перорального инсулина на липосомной основе предпринимались еще в 1976 г. [12, 44], однако нестабильность лекарственной формы привела в итоге к отказу от этих исследований. В настоящее время подобные разработки возобновлены, и ведутся они на новом уровне с применением современных наноматериалов [33, 54]. И хотя результаты, полученные на подопытных животных, весьма обнадеживающие, пройдет, видимо, еще несколько лет, прежде чем пероральный инсулин появится на фармацевтическом рынке.
Экологические
и токсикологические проблемы
Не следует думать, что наночасти-цы появились лишь тогда, когда началось их технологическое производство. На самом деле человечество стало испытывать на себе влияние наночастиц с начала индустриальной революции. Знаменитые лондонские туманы прошлого века в значительной степени содержали нано- и микрочастицы, источниками которых были выбросы промышленных предприятий и выхлопы автомобилей. Установлено, что и в настоящее время существенным компонентом загрязненного воздуха крупных городов являются генерируемые автомобильными моторами наночастицы - 107 частиц в 1 см3 [6]. Однако потенциальная опасность нано-частиц для окружающей среды и человека резко возросла с широкомасштабным их производством для различных целей - добывающих и перерабатывающих отраслей промышленности, сельского хозяйства, быта, косметологии, медицины и иных сфер человеческой деятельности. Достоинства наночастиц, отличающие их от обычных материалов (малый размер, структура и химический состав, большая площадь поверхности),
5
Казанский медицинский журнал, 2008 г., том 89, № 1.
делают их потенциально весьма опасными для живых организмов, поскольку значительно повышают их биологическую активность [17, 28].
В токсикологическом отношении наиболее вероятным путем попадания наночастиц в организм является ингаляционный. В экспериментах на животных доказано, что ингаляционное введение наночастиц делает материал, из которого они изготовлены, достоверно более токсичным, чем ингаляционное введение этого же материала с частицами обычного размера [51]. Кроме того, установлено, что различные наночас-тицы способны вызывать выраженную воспалительную реакцию в легких подопытных животных, при этом наиболее токсичными оказались углеродные нанотрубки [29]. Важно и то, что поступающие ингаляционным путем на-ночастицы с легкостью всасываются в кровь и далее могут быть доставлены во все органы и ткани. Появление в крови меченных углеродных наночастиц было зафиксировано уже через одну минуту после их ингаляции подопытным животным [39]. При этом показано, что, например, углеродные нанотрубки стимулируют агрегацию тромбоцитов и сосудистый тромбоз в каротидных артериях крыс [46].
Другим очевидным путем возможного попадания наночастиц в организм является желудочно-кишечный тракт. Продукты питания, вода, лекарственные препараты, косметические средства -все они могут содержать наночастицы, которые так же, как и в случае ингаляционного пути, не испытывают никаких проблем для всасывания и попадания в кровь [7]. Интересна гипотеза, которая связывает этиологию болезни Крона и неспецифического язвенного колита с комбинацией генетических и экологических факторов, в частности с попаданием наночастиц в кишечник больного человека [45].
Нет сомнений, что наночастицы будут играть все большую роль в жизни человечества в ближайшие годы. Подсчитано, что в 2008 г. в США и Японии будет израсходовано 6,7 млрд долларов на развитие нанотехнологий [32, 34], в
6
России на эту отрасль в 2007 г. было выделено 130 млрд рублей для «Росна-нотеха». Очевидно, что использование наночастиц и нанотехнологий приведет к резкому скачку в развитии фармацевтического бизнеса и инновационных медицинских технологий. Есть большие надежды на то, что внедрение именно нанотехнологий поможет решить такие наиболее насущные проблемы современной медицины, как своевременная диагностика и эффективное лечение опухолевых заболеваний, оптимизация лечения инфекционных, метаболических и иных распространенных заболеваний человека. Вместе с тем широкое распространение нанотехнологии с неизбежностью повышает риск воздействия наночастиц на организм человека и окружающую среду. При этом нано-частицы, являющиеся лекарствами или транспортерами лекарств, биологический эффект которых тщательно изучается, составляют лишь очень небольшую часть из всей массы наночастиц, с которыми человек имеет вероятность встретиться. Биологическая активность основной массы промышленно-произ-водимых наночастиц остается по большей части мало изученной, и потому последствия их влияния на живые объекты становится трудно прогнозируемыми. Остается надеяться на коллективный разум человечества, который должен установить приемлемые масштабы развития нанотехнологии, идущие на пользу человечеству без губительного воздействия на здоровье человека и окружающую нас природу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Соколов В. И., Станкевич И. В. // Успехи химии. - 1993. - Т. 62 (5). - С. 455-461.
2. Agnihotri S.A., Mallikarjuna N.N., Aminabha-vi T.M. // J. Control Release. - 2004. - Vol. 100. -P. 5-28.
3. Allen T.M, Cullis P.R. // Science. - 2004. -Vol. 303. - P. 1818-1822.
4. Bosi S, Da Ros T, Spalluto G, Prato M. // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 38. - P. 913-923.
5. Boudad H., Legrand P., Appel M. et al. // STP Pharm. Sci. - 2001. - Vol. 11. - P. 369-375.
6. Brook R.D., Franclin B., Cascio W. et al. // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P. 2655-2671.
kViancKHii Meg^HHCKHH ^ypHaa, 2008 r., tom 89, № 1.
7. Chen Z., Meng H., Xing G. et al. // Toxicol. Lett. -2006. - Vol. 163. - P. 109-120.
8. Cherian A.K., Rana A.C., Jain S.K. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26. - P. 459-463.
9. Chiannilkulchai N., Ammoury N., Caillou B. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1990. - Vol. 26. -P. 122-126.
10. Couvreur P., Vauhier C. // Pharmaceut. Res.-2006. - Vol. 23. - P. 1417-1450.
11. Croft S.L., Coombs G.H. // Trends Parasitol.-2003. - Vol. 19. - P. 502-508.
12. Dapergolas G, Gregoriadis G. // Lancet. - 1976.-Vol. 2. - P. 824-827.
13. Davis S.C., Szoka F.C. Jr. // Bioconjug. Chem.-1998. - Vol. 9. - P. 783-792.
14. De Jaeghere F., Allemann E, Kubel F. et al. // J. Control. Release. - 2000. - Vol. 68. - P. 291-298.
15. Dembri A., Montisci M.J., Gantier J.C. et al. // Pharm. Res. - 2001. - Vol. 18. - P. 467-473.
16. Donald P.R., Sirgel F.A., Venter A. et al. // J. Anti-microb. Chemother. - 2001. - Vol. 48. - P. 877-880.
17. Dreher K.L. // Toxicol. Sci. - 2004. - Vol. 77. -P. 3-5.
18. Fattal E., Rojas J., Youssef M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991. - Vol. 35. - P. 770-772.
19. Gabison A., Catane R., Uziely B. et al. // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 987-992.
20. Gelperina S., Kisich K., Iseman M.D., Heifets L. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172. -P. 1487-1490.
21. Gupta A.K., Gupta M. // Biomaterials. - 2005.-Vol. 26. - P. 3995-4021.
22. Gwinn M.R., Vallyathan V. // Environm. Health Persp. - 2006. - Vol. 114. - P. 1818-1825.
23. Hirsch L.R., Gobin A.M., Lowery A.R. et al. // Ann. Biomed. Eng. - 2006. - Vol. 34. - P. 15-22.
24. Huang S.K., Mayhew E., Lasic D.D. et al. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 6774-6781.
25. Jain R. K. // Cancer Metastasis Rev. - 1987.-Vol. - P. 559-593.
26. Jordan A., Scholz R., Maier-Hauff K. et al. // J. Magn. Magn. Mater. - 2001. - Vol. 225. - P. 118-126.
27. Kreuter J. // J. Anat. - 1996. - Vol. 189. - P. 503505.
28. Lacerda L., Bianco A., Prato M., Kostarelos K. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2006. - Vol. 58. - P. 1460-1470.
29. Lam C.-W., James J.T., McCluskey R., HunterR.L. // Toxicol. Sci. - 2004. - Vol. 77. - P. 126-134.
30. Liu W.-T. // J. Biosci.Bioengineer. - 2006. -Vol. 102. - P. 1-7.
31. Markosian M., Hyde R.M. // Antivir. Chem. Chemother. - 2005. - Vol. 16. - P. 91-102.
32. Medina C., Santos-Martinez M.J., Radomski A. et al. // Brit. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 150. - P. 552-558.
33. Mesiha M.S., Sidhom M.B., Fasipe B. // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 288. - P. 289-293.
34. Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. // FASEB J. - 2005. - Vol.19. - P. 311-330.
35. Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol.53. - P. 282-318.
36. Moghimi S.M, Kissel T. // Adv. Drug Deliv. Rev. -2006. - Vol. 58. - P. 1451-1455.
37. Mueller A, Bondurant B, O'Brien D.F. // Macro-molecules. - 2000. - Vol. 33. - P. 4799-4804.
38. Needham D., Anyarambhatla G., Kong G., Dewhirs M.W. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. -P. 1197-1201.
39. Nemmar A., Hoet P.H.M., Vanquickenborne B. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 411-414.
40. Owais M., Varshney G.C., Choudhary A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. -P. 180-184.
41. Pagona G., Tagmatarchis N. // Curr. Med. Chem. -2006. - Vol. 13. - P. 1789-1798.
42. Pak C.C., Erukulla R.K., AhlP.L. et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1419. - P. 111-126.
43. Park J.W., Kirpotin D.B., Hong K. et al. // J. Control. Release. - 2001. - Vol. 74. - P. 95-113.
44. Patel H.M., Ryman B.E. // FEBS Lett. - 1976. -Vol. 62. - P. 60-63.
45. Podolsky D.K. // N. Eng. J. Med. - 2002. -Vol. 347. - P. 417-429.
46. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al. // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 146. - P. 882-893.
47. Sapra P., Allen T.M. // Cancer Res. - 2002. -Vol. 62. - P. 7190-7194.
48. Sapra P., Allen T.M. // Prog. Lipid Res. - 2003. -Vol. 42. - P. 439-462.
49. Shin J, Shum P., Thompson D.H. // J. Control. Release. - 2003. - Vol. 91. - P. 187-200.
50. Torchilin V.P. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2005. -Vol. 4. - P. 145-160.
51. Tsuji J.S., Maynard A.D., Howard P.C. et al. // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 89. - P. 42-50.
52. Weng J, Ren J. // Curr. Med. Chem. - 2006. -Vol. 13. - P. 897-909.
53. Woodle M.C., Lasic D.D. // Biochim. Biophys. Acta. - 1992. - Vol. 1113. - P. 171-199.
54. Zhang N., Ping Q.N, Huang G.H, Xu W.F. // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 294. - P. 247-259.
NANOPARTICLES: PHARMACOLOGICAL EXPECTANCIES AND TOXICOLOGICAL PROBLEMS
A.U. Ziganshin, L.E. Ziganshina Summary
The aim of the study was to get familiarized with one of the most intensively developing fields of medicine at present - nanomedicine, which is based on the usage of nanoparticles for diagnosing and treating different diseases. The main types of nanoparticles used in medicine are characterized and their significance in treating neoplastic and other diseases is underlined. At the same time attention is brought to possible toxicological problems, which may occur if nanoparticles will be uncontrollably used in human life.
7
