CC BY
34
46. Kannel WB, Sortie P. Hypertension in Framingham. In Epidemiology and Control of Hypertension. New York: Stratton; 1975; 553-92.
4 7. Uaynes WG, Sivitz Wl, Morgan DA et al. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin.Hypertension 1997; 30:619-23.
48. VazMJenings G, Turner A et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation 1997; 96:3423-9.
49- Kassab S, Kato T, Wilkins FC et al. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25: 893-7.
50. Grassi G, SeravaUe G. Mechanisms responsible for the sympathetic activation by sigarette smoking in hmans. Ciculation 1994; 90:248-53.
51. GropelliA, Giorgi D, Ombomi S et al. Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking. J Hypertens 1992; 10:495-9-
52. GropelliA, Ombomi S, Parati G et al. Blood pressure and heart rate response to repeated smoking before and after beta-blockade and selective alfa-inbibition. J Hypertens 1990; 8: S35-S40.
53. Ferrier C, Jennings G, Eisenhofer G et al. Evidence of increased noradenaline release from subcortical brain regions in essential hypertension.} Hypertens 1993; 11:1217-27.
54■ RumantirMS, Vaz M,Jennings GL et al. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. J hypertension 1999; 17:1125-33.
55■ Squire IB, Reid JL. Interactions between the renin angiotensin system and autonomic neri'ous system. In Robertson JLS. The Renin Angiotensin System. London: Gower; 1993.
56. Mangoni AA, Mircoli L, Gianattassio C et al Effect of sympathectomy on mechanical properties of common carotid andfemoral arteries. Hypertension 199'; 30:1095-88.
5"’. Hart M. Heistad D, Brody M. Effect of chronic hypertension and sympathetic denenation on wail/lumen ratio of cerebral vessels. Hypertension 1980; 2: 419-28.
58. Baumbacb GL, Heistad DD. Adaptive changes in cerebral blood vessels during chronic hypertesnion.J Hypertnsion 1991; 9:987-91.
59■ Meredith IT, Brougton A, Jennings G, Elser MD. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patients with sustained ventricular arrhythmias. N Eng J Med 1991,325:618-24-
60.ManolisADoes vasopressin interfere with left ventricular hypertrophy? Clin & Exp Hypertens 1993; 15:539-55-
61. Mann DL, Kent RL, Pearson B et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalain cardiocyte. Circulation 1992; 85: 790-804-
62. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an adrenergic response. J Clin Invest 1983; 72: 732-8.
63■ Simpson PS, Kariya K, Kams LR et al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mol Cell Biochem 1991; 104:35-43-64. ManciaAL. Bjom Folkov Award Lecture. The sympathetic nervous system in hypertension. J Hypertension 1997; 15:1553-65-
65- Elser M, Julius S. ZweiflerA et al. Mild high-renin essential hypertension: neurologic human hypertension ?NEngJMedl977; 296:405-11-
66. Reaven G. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-607-
67. DiebertDC, Defronzo RA. Epinephrine-induced insulin resistance in man.J Clin Invest 1980; 65: 717-21.
68. Zeman RJ, Ludenmann R, Easton TG. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clebuterol, a beta-2-receptor agonist. Am J Physiol 1968; 254: E726-E732.
69-Julius S. Gudbrensson T.Jetnerson KA The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension (hypothesis). J Hypertension 1991; 9- 983-6.
70. FacchiniF, Chen Y, Ctinkinbeard C. Insulin resistance, byperinsulinemia, and dystipidemia in nonobese individuals with a famili history of hypertension. Am J Hypertens 1992; 5:694-9-
71- Sacks FM, Dzau VJ. Adrenergic effects on plasma lipoprotein methabolismAm J Med 1986; 80 (suppl. 2A): 71 -81.
72. Tibblin G, Bergents S, Bjure J et al. Hematocrit, plasma protein, plasma volume and viscosity in eratiy hypertensive disease.Am J HeartJ1966; 72:165-76.
73- Cirrillo S, Laurensi M, Trevisan M et al. Hematocrit, blood pressure and hypertension. The Gubbio Population Study. Hypertension 1992; 20:319-26.
74-Julius S, PascuallAV,Abercht et al. Effect ofbea-adreergic blockade on plasma volume in human subjects. Proc Sic Exp Biol Med 1972; 140:982-5-
75- Kjeldon SE, GjesdalK, Eide A et al. Incresed beta-thromboglibin in essential hypertension: interactions between arterial plasma adrenaline, plateletjunction and blood lipids. Acta Med Scand 1983; 213:369-73-
76. Cocks TM, AngusJA Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 62 7-30.
77. Bruck il, GosslM, Spitthover R et al. The nitric oxide synthase inhibitorL-NMMA potentiates noradrenaline indused vasoconstriction: effects of the alfa2-receptor antagonistyohimbine.JHypertens 2001; 19:907-11.
78. Mosqueda-Carcia R, Inagami T, Applsami M et al. Endotphelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects of brainstem of normotensive rats. CircRes 1993; 72: 20-35.
79. Wenzel RR, RuthermanJ, Bruck II et al. Endothelin-1 receptor antagonist inhibits angiotensin II and noradrenalin in man. Br J Pharmacol 2001; 52: 151-7.
80. Wenzel RR, Spicker L,Qui S et al. II-itnodasoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. Hypertension 1998; 32:1022-7.
81. Kim JR, Kiefe CL, Lui K Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study. Hypertension 1999; 33: 640-6.
82. PalatiniP,Julius S.Heart rate and cardiovascular riskjHypertension 1997; 15:3-17.
83- Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study. Am Heart J1987; 113:1489-94-
84-Julius S. Effect ofsympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension.EurHeartJ1998; 19 (suppl.F): 14-8.
85-Levy RL, White PD, Sroud WD, Hillman CC. Transient tachycardia: prognostic significance alone and in association with transient hypertension. JAMA 1945; 129:585-8.
86. Schroll M, Hagerup LM. Risk factors of myocardial infarction and death in men aged 50 at entry. A ten-year prospective studyfrom the Glostrup population studies. Dan Med Bull 1977; 24:252-5-
■u
Можно ли предотвратить развитие сахарного диабета типа 2 (результаты исследования Stop - NDDMlj
И.Е.Чазова
ним кярдиппигиц им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва
\?Щ}
®езюме. В мире насчитывается около 150 млн больных сахарным диабетом (СД), и предполагается, что к 2025 г. число за-'болевших увеличится вдвое.
Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). Повышая чувствительность к инсулину и, таким образом, влияя на НТГ, можно предотвратить развитие СД типа 2 и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, является акарбоза (глюкобай). В исследовании Stop - NDDM, в котором участвовали пациенты с НТГ и избыточной массой тела на фоне лечения акарбозой в течение 3 лет, относительный риск развития СД типа 2 снизился на 25% по сравнению с группой плацебо. Активная терапия привела к уменьшению относительного риска развития инфаркта миокарда на 91%, процедур по ре-васкуляризации - на 39%, цереброваскулярных нарушений и инсульта - на 44%, сердечно-сосудистой смерти - на 45%.
May the development of type 2 diabetes mellitus be prevented: Results of the Stop-NDDM sudy I.Ye. Chazova
Summary. There are about 150 million patients with diabetes mellitus (DM) in the world and their number will double by 2025. The occurrence of a complete clinical picture of type DM follows a period of glucose intolerance (GI). Enhancing insulin sensitivity and thus affecting GI may prevent the development of type 2 DM and reduce a risk of cardiovascular events. Acarbose (glucobay) is one of the drugs that affect insulin resistance. In the Stop-NDDM study enrolled patients with N1 and obesity treated with acarbose for 3 years, the relative risk of type 2 DM decreased by 25% as compared with that in the placebo group. Active therapy caused a reduction in the relative risk of myocardial infarction by 91%, myocardial revascularization procedures by 39%, cerebrovascular disorders and stroke by 44%, and cardiovascular death by 45%.
Человечество стоит на грани глобальной "эпидемии" сахарного диабета (СД). Поданным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], сейчас в мире насчитывается около 150 млн больных этим заболеванием. К 2025 г. планируется удвоение числа лиц с СД. В России СД диагностирован у 10 млн человек, а к 2025 г. число заболевших составит, по расчетным дан-
ным, 12 млн. При этом подавляющее число больных с СД составляют те, у которых имеется СД типа 2.
Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В основе ее развития лежат нарушения эффективности действия и секреции инсулина. Инсулинорезистентность (ИР) нарастает при переходе от состоя-
Артериальная гипертензия Том 9 №3
www.consilium-medicum.com
ния нормальной толерантности к глюкозе к стадии НТГ и, далее, к СД типа 2, в то время как секреция инсулина прогрессивно снижается [2]. Нормальные показатели толерантности к глюкозе у пациентов с ИР сохраняются до тех пор, пока бета-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для преодоления нарушенной чувствительности к нему тканей организма. НТГ развивается только в том случае, когда секреция инсулина не может компенсировать имеющуюся ИР, что приводит к возникновению так называемой постпрандиальной (развивающейся после еды) гипергликемии. Повышенные уровни гликемии вызывают дальнейшее подавление секреции инсулина и усиливают ИР, что способствует переходу от НТГ к СД типа 2.
Согласно рекомендациям ВОЗ [3] диагностическими критериями СД типа 2 являются наличие концентрации глюкозы натощак, определенной в плазме крови, превышающей 7 ммоль/л, и/или концентрация глюкозы через 2 ч после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) или приема пищи, превышающая 11,1 ммоль/ л.
Проведению ТТГ для определения постпрандиальной гликемии в последнее время придается очень большое значение. В целом ряде исследований было показано, что определение уровня глюкозы только натощак - недостаточно чувствительный метод для выявления СД. Однократное измерение уровня глюкозы натощак, превышающее 7 ммоль/л, определялось лишь у 45% больных на ранних стадиях СД типа 2 в исследовании EDIP [4]. Согласно данным другого исследования [5] чувствительность однократного определения уровня глюкозы натощак составляет 52%. В нескольких исследованиях показано, что 40-70% больных СД, диагностированным при проведении ТТГ, имели концентрацию глюкозы натощак менее 7 ммоль/л [6-8].
Повышение постпрандиального уровня глюкозы, как показано исследованиями последних лет, является более существенным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, чем гипергликемия, определяемая натощак. Например, в исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) использовались данные ряда проспективных крупномасштабных исследований, проводившихся в Европе [9]. На основании их анализа было показано, что более высокий риск сердечно-сосудистой смертности имели пациенты с повышением постпрандиального уровня глюкозы (определяемого при проведении ТТТ) болсс 11,1 ммоль/л независимо от уровня гликемии натощак. Funagata Diabetes Study [10] также показало, что повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений связан не с гипергликемией натощак, а определяется степенью НТГ.
Постпрандиальная гипергликемия вызывает повышение распада холестерина лигюпротеидов высокой плотности, усиление активности процессов свертывания и угнетение фибринолиза, снижение выработки оксида азота, усиление окислительного стресса, повышение инсулинорезистентности.
Очевидно, повышая чувствительность к инсулину' и, таким образом, влияя на НТГ, можно предотвратить развитие СД типа 2 и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.
К сожалению, немедикаментозные методы лечения (снижение массы тела, повышение физической активности, уменьшение потребления жиров) не позволяют добиться существенного влияния на НТГ у подавляющего большинства больных. Поэтому сейчас важная роль отводится препаратам, влияющим на ИР. Один из таких классов лекарственных средств - ингибиторы альфа-глюкозидаз, представителем которых является акарбоза
Упраштит
к*РД*о-
шаскулярныш риском
Адалвт
ОСМО-Адалат АдалатСЛ
А да лат -раствор
Глюкобай
Bayer
Дополнительная информация в компании ОНИКС ФАРМ: тел: (095) 234-20-90, факс (095) 234-20-70; www.adalat.comwww.aspirincardio.comwww.stop-niddm.com
(глюкобай). Механизм действия акарбозы - обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкоамилазы, сахоразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли-и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиаль-ной гипергликемии и снижается уровень инсулина.
Обычно первые 10-15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету и уменьшить его дозу.
Противопоказания к назначению акарбозы: заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания. язвы, дивертикулы, трещины, стенозы, возраст моложе 18 лет, беременность, лактация.
Одновременно с акарбозой нельзя принимать анта-цидные препараты, адсорбенты, ферменты, при сочетании акарбозы с препаратами сульфонилмочевины или инсулином может развиться гипогликемия, которую следует купировать приемом глюкозы в таблетках, но не сахара.
Следует помнить, что прием акарбозы не заменяет диетотерапию и физические нагрузки, а является дополнением к немедикаментозному лечению.
Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития СД типа 2 у пациентов с НТГ была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях.
Одно из них проводилось в Китае. В течение 3 лет пациенты с наличием НТГ находились на терапии акарбозой (88 пациентов) либо метформином (88 пациентов), части больных (60 человек) была назначена лишь диета и физические нагрузки, контрольная группа (83 больных) не получала лечения [11].
В группе пациентов, принимавших акарбозу, лишь у 6% развился СД типа 2, в то время как у больных контрольной группы - в 34,9% случаев, у тех, кто соблюдал диету и был физически активен, - в 24,6%, а при применении метформина - в 12,4% случаев. Кроме того, в группе акарбозы был наибольший процент лиц, у которых на фоне лечения нормализовалась толерантность к глюкозе - 71,1%, в то время как в группе метформина -только у 44,4%, при соблюдении диеты - у 28,1%, в контрольной группе - у 27,7%.
Характеристика пациентов в исследовании Stop - NDDM
Показатель Акарбоза Плацебо
Пол
мужчины, % 48 50
женщины, % 52 50
Возраст, лет 54,3±7,9 54,6±7,9
Европейцы,% 97 98
Масса тела, кг 87,6±15,3 87,1 ± 14,1
ИМТ, кг/м2 31,0+4,3 30,9±4,2
Уровень глюкозы в плазме крови, ммоль/л
натощак 6,23+0,5 6,24±0,53
через 2 ч 9,26±1,06 9,25±1,01
Уровень инсулина плазмы, пмоль/л
натощак 99,34±57,64 98,13±56,78
через 2 ч 606,371437,46 597,99±414,38
Уровень липидов, ммоль/л
общий холестерин 5,76±1,04 5,61 ±0,99
ХСЛПВП 1,19±0,32 1,17±0,33
ХСЛПНП 3,66±0,91 3,54±0,90
триглицериды 2,07±1,10 2,07±1,17
САД, мм рт. ст. 131,4± 16,3 130,9± 16,2
ДАД, мм рт. ст. 82,8±9,4 82,0±9,3
Курящие, % 12 14
В 2002 г. было завершено еще одно исследование, наглядно продемонстрировавшее высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ - Stop - NDDM [12]. Это было двойное слепое пла-цебо-контролируемое рандомизированное исследование. Оно проводилось в Канаде, Германии, Австрии, Норвегии, Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и Испании.
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 40 до 70 лет с индексом массы тела (ИМТ) 25-40 кг/м2; НТГ, определяемым по уровню сахара в крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы, от 7,8 до 11,1 ммоль/л. Для включения в исследование у пациентов также должны были быть уровни глюкозы натощак от 5,6 до 7,7 ммоль/л.
Пациенты в течение 3 лет получали акарбозу, назначавшуюся первоначально в дозе 50 мг в день с последующим увеличением ее максимально до 100 мг 3 раза в день.
Первичной "конечной" точкой исследования были случаи развития СД типа 2, диагноз которого устанавливался, если уровень сахара крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы превышал 11,1 ммоль/л.
Всего было рандомизировано 1429 пациентов (714 находились на лечении акарбозой и 715 получали плацебо). 40% от общего числа пациентов было набрано в Канаде, около 27% - в Германии и Австрии, около 23% -в Норвегии, Дании, Швеции и Финляндии и по 5% - в Испании и Израиле.
Как видно из таблицы, пациенты, находившиеся на активном лечении и получавшие плацебо, достоверно не различались по соотношению полов, возрасту, расовой принадлежности, массе тела и ИМТ, окружности талии, уровням глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после ТТЦ липидному спектру, уровню дистолического (ДАД) и систолического (САД) артериального давления (АД), числу курящих.
Средний уровень глюкозы, определяемой натощак, составил 6,2 ммоль/л, средний уровень глюкозы через 2 ч после проведения ПТ - 9,3 ммоль/л. У 46% включенных в исследование пациентов была артериальная гипертония и у 58% - дислипидемия.
Средняя доза акарбозы составила 194±87 мг в сутки.
Главным итогом исследования Stop - NDDM было то, что у больных, находившихся на активном лечении, относительный риск развития СД типа 2 был на 25% меньше, чем в группе плацебо. При этом уменьшение относительного риска развития СД типа 2 при применении акарбозы было достигнуто как у более молодых пациентов (моложе 55 лет) - на 21%, так и в более старших возрастных группах (старше 55 лет) - на 30%, у мужчин - на 23% и у женщин - на 29%, при ИМТ>30 кг/м2 - на 23%, при ИМТ<30 кг /м2 - на 30%.
На фоне назначения акарбозы в среднем по группе масса тела снизилась с 87,6±15,2 кг до 87,1±15,3 кг, в то время как при применении плацебо увеличилась с 87,0±14,1 кг до 87,3±15,2 кг. При проведении математического анализа было определено, что снижение массы тела на фоне активной терапии внесло определенный вклад в уменьшение риска развития СД типа 2, но в полной мере не определяет полученные результаты.
Вторичными "конечными точками" исследования Stop - NDDM были частота случаев инфаркта миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваний и инсульта, заболеваний периферических артерий и сердечно-сосудистой смертности.
Как и предполагалось, уменьшение инсулинорезис-тентности при назначении акарбозы приводило не только к уменьшению риска развития СД типа 2, но и уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений.
Артериальная гипертензия Том 9 №3
www.consiHum-medicum.com
Так, относительный риск развития артериальной гипертонии (АГ) на фоне активного лечения снизился на 34%, ИМ - на 91%, ИБС - на 55%, процедур по реваскуляриза-ции - на 39%, цереброваскулярных заболеваний и инсульта - на 44%, сердечно-сосудистой смерти - на 45% и любого зафиксированного "сердечно-сосудистого события" - на 49%.
Таким образом, накопленный в настоящее время опыт, основанный на результатах крупномасштабных исследований, позволяет сделать вывод, что предотвращение развития СД типа 2 у пациентов с НТГ возможно при применении комплекса немедикаментозных (соблюдение диеты, повышение физической нагрузки) и медикаментозных (акарбоза) средств. При этом заметно уменьшается вероятность сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь ИМ, инсульта, АГ, у этой категории больных и в конечном счете снижается риск смерти, как общей, так и сердечно-сосудистой.
Литература
1. King H,Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projection. Diabetes Care 1998; 21:1414-31.
2. Tripathy D, Carlsson M,AImegren P et al. Insulin secretion and insulin sensivity in relation to glucose tolerance: lessonsfrom tbe Botnia study. Diabetes 2000; 49: 975-80.
3■ Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1985; 727:1-113.
4. Репу C, Shankar R, Fineberg N et al. lib Al с measurement improves the detection of type 2 diabetes in high - risk individuals with nondiagnostic levels of fastinf plasma glucose. Diabetes Care 2001; 24:465-71-
5. Tanaka Y, Atsumi Y,Asahina T et al. Usefulness of revisedfasting plasma glucose criterion and characteristics of the insulin response to an oral glucose load in newly diagnosedJapanese diabetic subjects. Diabetes Care 1998; 21:1133-7.
6. Ко G, Chan JJeung V et al. Combined use of a fasting plasma glucose concentration and Hb Ale orfructosamine predicts the likelihood of having diabetes in high - risk subjects. Diabetes Care 1998; 21:1221 -5.
7. Barrett-Connor E, Ferrara A Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care 1998; 21:1236-9-
8. Mannucci E, Bardini G, Ognibene A et al. Screeningfor diabetes in obese patients using the new diagnostic criteria. Diabetes Care 1998; 21:468.
9. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-21.
10. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22:920—4.
11. WenyingJ, Lixiang L, Zhiqingl et al. The preventative effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus inthe IGTpopulation: a 3-year multicentre prospective study.ChinJ Endicrinol Metab 2001; 17:131-6.
12. ChiassonJLJosse R, Gomis R et al Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitusfor prevention of type 2 diabetes mellitus: the Stop - NDDM randomised trial.Lancet2002; 359- 2072-7■
ЭНАЛАПРИЛ+ИНДАПАМИД СОВРЕМЕННЫЙ СТАНДАРТ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
~U
