CC BY
136
В помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.61-036.12-06:616.1]-07
МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ — ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ-23 И КЛОТО В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ C ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Маркина М.М., Милованова С.Ю., Борисов A.A., Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В.
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России, 119991 г. Москва
Для корреспонденции: Милованова Людмила Юрьевна — канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ; e-mail: Ludm.milovanova@gmail.com
Цель исследования. Идентифицировать роль морфогенетических белков — фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и экстрацеллюлярной формы (альфа) белка Notho (Klotho) в сыворотке крови больных с хронической болезнью почек (ХБП) как маркеров сердечно-сосудистого риска.
Материал и методы. В исследование включено 130 больных (64 мужчины и 66 женщин) сХБПI-VD стадии. Больные были в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст на момент включения 41 ± 6,? года). У 30 больных диагностирован хронический гломерулонефрит, у 23 — хронический тубулоинтерстициальный нефрит, у 28 — гипертензивный не-фросклероз, у 22 — поликистоз почек, у 2? — сахарный диабет 2-го типа. Критерии включения и исключения являлись стандартными для клинических исследований у больных ХБП. Контрольную группу составили 30 сопоставимых по возрасту и полу здоровых добровольцев. Распределение больных по стадиям ХБП было практически равномерным в отношении возраста, пола и количества пациентов (18—20 больных в группе). За всеми пациентами наблюдали в течение 1 года. Помимо стандартного клинико-лабораторного обследования, у больных исследовали уровень паратире-оидного гормона (ПТГ), кальция, фосфора. Сывороточный уровень FGF-23 и Klotho определяли с помощью методики ELISA как исходно, так и через 1 год наблюдения. Артериальное давление, включая брахиальное (периферическое) и аортальное (центральное) измеряли у всех пациентов, так же как и скорость пульсовой волны, с помощью аппарата "Сфигмокорр" (Австралия). Также выполняли электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ) и рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции с помощью метода Kauppila.
Результаты. При сравнении уровня FGF-23 и Klotho у больных с разными стадиями ХБП оказалось, что изменение их концентрации происходит по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и опережает повышение сывороточного уровня фосфора и ПТГ, начинаясь уже с ША стадии ХБП, в то время как гиперфосфатемия и повышение уровня ПТГ — с IV-—V стадии ХБП.
Мы выявили также отрицательную взаимосвязь между сывороточным уровнем Klotho и степенью кальциноза сердца, оцененную по полуколичественной балльной шкале (r = -0,634, p < 0,01). Сывороточный уровень FGF-23 строго коррелировал с ремоделированием миокарда (r = 0,612, p < 0,01). Согласно данным множественного регрессионного анализа, индекс массы миокарда левого желудочка был выше у пациентов с более высоким уровнем в сыворотке FGF-23, фосфата, более высокими показателями центрального систолического артериального давления и скорости пульсовой волны. Согласно ROC-анализу, уровень FGF-23 более 412 пг/мл свидетельствует о развитии гипертрофии левого желудочка с чувствительностью 80% и специфичностью ?6%. У пациентов, находящихся на гемодиализе, умерших в течение первого года лечения, средний уровень FGF-23 был существенно выше, чем у тех, кто продолжил лечение гемодиализом. Риск смерти в течение первого года лечения гемодиализом коррелировал напрямую с сывороточным уровнем FGF-23 (r = 0,564, p < 0,01). Согласно ROC-анализу, уровень Klotho менее 38? пг/мл свидетельствовало о повышении риска кальцификации миокарда с чувствительностью 80% и специфичностью ?5%.
Заключение. Помимо важного значения морфогенетических белков (FGF-23, Klotho) в минеральном обмене при ХБП, становятся все более очевидными их плейотропные эффекты и в первую очередь влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений (через участие в процессах кальцификации и ремоделирования сердца и сосудов), что обосновывает возможность практического использования определения сывороточного уровня морфогенетических белков (FGF-23, Klotho) в качестве ранних маркеров сердечно-сосудистого риска у больных ХБП.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек; фактор роста фибробластов-23; экстрацеллюлярная форма (альфа) белка Notho; артериальная гипертензия; ремоделирование миокарда; кальцифика-ция сердца и сосудов.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (12): 32—38.
MORPHOGENETIC PROTEINS — FIBROBLAST GROWTH FACTOR AND KLOTHO, IN THE SERA OF PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE
Milovanova L.Yu., Kozlovskaya L.V., Markina M.M., Milovanova S.Yu., Borisov A.A., Mukhin N.A., Fomin V.V., Moiseev S.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Correspondence to: Ludmila Yu. Milovanova — MD, PhD; e-mail: Ludm.milovanova@gmail.com
The aim of the study was to evaluate the role of morphogenetic proteins — fibroblast growth factor-23 (FGF-23) and extracellular form (alpha) of Klotho protein, present in the sera of patients with chronic renal disease (CRD) as markers of cardiovascular risk. The study included 130 patients (64 men and 66 women) with stage I-VD CRD. The patients ' age was 20—
65 (mean 41±6.7) years. 30 of them had chronic glomerulonephritis, 23 chronic tubulointerstitial nephritis, 28 hypertensive nephrosclerosis, 22polycystic kidneys, 27 type 2 diabetes mellitus. Inclusion and exclusion criteria were standard for clinical studies of CRD patients. Control group contained 30 healthy volunteers matched for age and sex. The patients were uniformly distributed by stages of CRD in terms of age and sex (18—20 per group). All of them were followed up during 1 year. Standard clinical and laboratory examination was supplemented by the measurement of the parathyroid hormone (PTH), Ca and P levels. Serum FGF-23 and Klotho levels were determined by ELISA before and 1 year after onset of the study. Blood pressure including brachial (peripheral) and aortic (central) one as swell as the pulse wave velocity was measured by a Sphygocorr apparatus (Australia). Other studies included ECG, EchoCG, and X-ray of abdominal aorta in the lateral projection using the Kaupilla method. Comparison ofFGF-23 and Klotho levels in patients at different stages of CRD revealed their decrease with decreasing glomerular filtration rate that started before (at IIIA stage) a rise in the serum P and PTG levels (IV—V stage). Negative relationship was documented between the Klotho level and the degree of cardiac calcinosis estimated from a semiquantitative scale (r=0.64; p<0.01). Serum FGF-23 significantly correlated wiht myocardial remodeling (r=0.612; p<0.01). Multiple regression analysis showed that patients with elevated FGF-23 and P levels, high central systolic pressure and pulse wave velocity had greater left ventricular myocardium mass. ROC-analysis demonstrated that FGF-23 level over 412 pg/ml is indicative of left ventricular hypertrophy with sensitivity 80% and specificity 76%. Patients undergoing hemodialysis who died within 1 year after the onset of the treatment had a higher FGF-23 level than survivals on hemodialysis. The risk of death during the first year on hemodialysis correlated with the FGF-23 level (r=0.564, p<0.01). ROC-analysis showed that Klotho levels below 387 pg/ml suggested an increased risk of myocardiym calcification with sensitivity 80% and specificity 75%. It is concluded that morphogenetic proteins, fibroblast growth factor and Klotho, not only play an important role in mineral metabolism in patients with CRD but also produce pleiotropic effects on the development of cardiovascular complications (via involvement in cardiac and vascular calcification and remodeling). It provides a basis for the use of these proteins as early markers of cardiovascular risk in CRD patients.
Key words: chronic renal disease; fibroblast growth factor-23; extracellular form (alpha) of Klotho protein; arterial hypertension; myocardial remodeling; cardiac and vascular calcification.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (12): 32—38. (in Russian)
Результаты эпидемиологических исследований последних лет позволяют рассматривать хроническую болезнь почек (ХБП) в качестве независимого самостоятельного предиктора формирования и прогрес-сирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО), риск которых у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе и у молодых, возрастает в 100 раз и более [1—3].
Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в ведении пациентов с ХБП, ССО у этой категории больных являются одной из ведущих причин смерти [3].
В этой связи большое значение имеет выявление ранних маркеров прогрессирования ХБП и формирования ССО с целью оптимизации диагностики и лечения ХБП и ее осложнений.
В последние годы были идентифицированы морфо-генетические белки — фактор роста фибробластов — 23 (FGF-23) и Клото (Klotho), которые, как становится все более очевидным, помимо участия в регуляции го-меостаза кальция, фосфора, витамина D и минерализации костной ткани при ХБП, ассоциированы с высоким риском развитии ССО [2, 4, 5].
FGF-23, продуцируемый остеоцитами, впервые был обнаружен в крови у пациентов с аутосомно-доминант-ным гипофосфатемическим рахитом [6]. При этом заболевании мутация гена ГОГ-23 обусловливает гипо-фосфатемию путем уменьшения реабсорбции фосфора в проксимальных канальцах. Основная его биологическая роль — регуляция метаболизма фосфора, витамина D, уровня паратиреоидного гормона (ПТГ).
При ХБП FGF-23 наиболее подробно изучен у больных, находящихся на гемодиализе, причем показана его тесная связь с сердечно-сосудистой смертностью [4, 7].
Белок Klotho был назван в честь одной из богинь греческой мифологии — Клото, прядущей нить челове-
ческой жизни, в связи с чем был обозначен как «белок молодости», «белок жизни» [8]. В организме человека Klotho продуцируется клетками проксимальных почечных канальцев и существует в двух формах — трансмембранной и экстрацеллюлярной (секретируемой). В экспериментальном исследовании К. Makoto [9] установлено, что трансмембранная форма белка Klotho является ко-рецептором для FGF-23 и в этом качестве участвует в регуляции обмена фосфора, кальция и витамина D. Экстрацеллюлярная часть белка Klotho секре-тируется в кровоток и функционирует как эндокринный фактор [9].
В эксперименте установлено, что повреждение гена КШНо у мышей вызывает многокомпонентный синдром, включающий преждевременное старение, гипер-фосфатемию, гиперкальциемию и гипервитаминоз D [8, 9].
На сегодняшний день, по данным литературы [5, 8, 10], известно, что снижение уровня Klotho в сыворотке крови больных ХБП сопровождает потерю почечной функции, усугубление артериальной гипертензии (АГ), вызывает эктопическую кальцификацию, ремоделиро-вание сердца и сосудов.
Вместе с тем показано, что циркулирующая форма белка Клото в норме у здоровых людей может функционировать как гуморальный фактор, который выполняет защитную функцию в отношении кардиоваскулярной системы: сверхэкспрессия белка Klotho при поражении почек в эксперименте обеспечивала почечную и карди-оваскулярную протекцию [9—11].
Несмотря на то что роль FGF-23 и Кlotho у больных ХБП активно изучается, остаются многие дискуссионные вопросы, касающиеся взаимоотношения этих биомаркеров на разных стадиях ХБП. Так, большинство исследований, посвященных проблеме кальцификации сердца и сосудов при ХБП с определением уровня мор-
фогенетических белков, проведено преимущественно с участием больных ХБП, находящихся на гемодиализе; у больных на додиализных стадиях эта проблема остается значительно менее изученной.
В то же время понимание ранних механизмов развития ССО у больных ХБП имеет важное практическое значение для разработки новых терапевтических стратегий.
Целью настоящего исследования было изучение роли морфогенетических белков FGF-23, Klotho в развитии ССО у больных ХБП. В исследование включали мужчин и женщин с I—VD стадией ХБП в возрасте от 18 до 65 лет, отвечающих критериям ХБП, принятым KDIGO (2009) [3]. Исключались больные с наличием обострения хронического гломерулонефрита, требующего лечения глюкокортикостероидами и цитостати-ками; пациенты в возрасте старше 65 лет; больные с сердечной недостаточностью III—IV функционального класса по NYHA; больные с наличием онкологических и системных заболеваний, беременности.
Всего было обследовано 130 пациентов (67 мужчин и 63 женщины) с I—VD стадией ХБП, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева в период с января 2014 по май 2015 г. Больные были в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст на момент включения 41 ± 6,7 года). У 30 (23%) пациентов диагностирован ХГН, у 23 (17%) — тубулоинтерстициальный нефрит (лекарственной, подагрической этиологии), у 22 (17%) — по-ликистоз почек, у 28 (22%) — гипертензивный не-фросклероз, у 27 (21%) — сахарный диабет 2-го типа. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу.
Стадию ХБП определяли по критериям NKF KDOQI Guidelines (2002); при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по уравнению CKD-MDRD [3]. Распределение больных по стадиям ХБП было примерно одинаковым (18—20 пациентов в группе).
Помимо стандартного клинико-лабораторного обследования, у всех пациентов проведено определение уровня ПТГ, кальция и фосфора в сыворотке. Сывороточный уровень FGF-23 и Klotho определяли иммуно-ферментным методом (FGF-23 — Human FGF-23 ELISA kit c применением моноклональных антител к полной молекуле FGF-23; Klotho — Human alpha-Kl ELISA kit с использованием anti-Klotho-антител).
У всех пациентов измеряли уровень артериального давления (АД), в том числе и центрального (аортального, с помощью прибора Сфигмокорр (Австралия), проводили электрокардиографию (ЭКГ), эхокардио-графию (ЭхоКГ), согласно стандартному протоколу [12], c расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции по методу Kauppila, расчет скорости пульсовой волны (СПВ), индексов аугментации (с помощью прибора Сфигмокорр).
Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программы SPSS for Windows 17.0,
Концентрация в сыворотке крови, пг/мл
700-,
600 500400300 200-1 100
FGF-23
Klotho
60 50 45 30 15 Диализ
СКФ, мл/мин/173 м2
Рис. 1. Динамика сывороточного уровня Klotho, FGF-23, ПТГ, фосфора у больных ХБП 111А—VD стадии.
которая включала корреляционный анализ, регрессионный анализ с построением диаграмм. Корреляцию между двумя переменными исследовали с оценкой коэффициента корреляции по Пирсону (г). Статистически достоверным считали уровень p < 0,05.
Результаты и обсуждение
При сравнении уровня FGF-23 и Klotho у больных с разными стадиями ХБП оказалось, что изменение их концентрации происходит по мере снижения СКФ и опережает повышение сывороточного уровня фосфора и ПТГ, начинаясь уже с III А стадии ХБП, в то время как гиперфосфатемия и повышение уровня ПТГ — с IV—V стадии ХБП (рис. 1).
Можно предположить, что на II—III стадии ХБП адаптивное повышение продукции остеоцитами FGF-23 вносит свой вклад в увеличение экскреции фосфора.
В дальнейшем при снижении СКФ на IV—V стадии ХБП повышение уровня FGF-23 уже не может компенсировать развитие гиперфосфатемии и формирование вторичного гиперпаратиреоза.
Между величиной СКФ и FGF-23 установлена сильная обратная корреляция, в то время как между величиной СКФ и Klotho — прямая корреляция. Наиболее высокий уровень FGF-23 и низкий уровень Klotho отмечен у больных, находящихся на гемодиализе (рис. 2).
У 98% больных, включенных в исследование, на момент взятия проб крови имелась АГ разной степени выраженности. Степень повышения АД (как систолического, так и диастолического) обратш коррелировала с сывороточным уровнем Klotho. Также получены обратные корреляции (г = -0,547, p < 0,01 и г = -0,445, p < 0,01) между уровнем Klotho и показателями центрального систолического АД и центрального диа-столического АД (рис. 3). В то же время достоверной корреляции между показателем АД и сывороточным уровнем FGF-23 не отмечено.
При анализе показателей СПВ и индексов аугментации, полученных с помощью аппарата «Сфигмокорр»
Уровень FGF-23 в сыворотке крови, пг/мл 200015001000500-
оН
"о 20 40 60 80 100 120 0 2(
СКФ, мл/мин/173 м2 Рис. 2. Зависимость сывороточного уровня FGF-23 и Klotho от СКФ (по MDRD).
Уровень Klotho в сыворотке крови, пг/мл
60 80 100 120 СКФ, мл/мин/173 м2
(Австралия), установлена статистически значимая прямая корреляция СПВ с сывороточным уровнем FGF23 (г = 0,457, р < 0,05) и достоверная обратная корреляция СПВ с К1оШо (г = -0,645, р < 0,01) (рис. 4). При этом сила связи СПВ с К1оШо была существенно выше, чем с FGF-23.
При изучении взаимосвязи морфогенетических белков с кальцинозом сердца выявлена четкая обратная корреляция между уровнем К1оШо в сыворотке крови и степенью кальциноза сердца, оцененной по полуколичественной балльной шкале (г = -0,634, р < 0,01), а также прямая менее выраженная корреляция между степенью кальциноза и уровнем FGF-23 (г = 0,476, р < 0,05).
Сходный характер взаимосвязи установлен и между степенью кальциноза брюшной аорты (по методу КаиррПа) и сывороточным уровнем К1оШо (обратный) и FGF-23 (прямой; рис. 5).
пг/мл
1200
1000
0 50 100 150 200
Центральное систолическое АД, мм рт. ст.
Кроме того, выявлена сильная прямая связь повышенного уровня FGF-23 и ИММЛЖ (г = 0,612, р < 0,01; рис. 6).
При этом эта связь существенно не различалась у пациентов с высоким и нормальным уровнем АД. В обоих случаях средний уровень FGF-23 был примерно одинаковым (145 ± 469 и 324 ± 635 пг/мл, р > 0,05), что свидетельствовало о не зависящем от АД влиянии FGF-23 на миокард.
В то же время, как уже указывалось выше, низкий уровень К1оШо являлся более чувствительным индикатором выраженности АГ: у пациентов с высоким АД сывороточный уровень К1оШо был существенно ниже (398 ± 142 пг/мл), чем у пациентов, имеющих нормальное АД (774 ± 152 пг/мл, р < 0,01).
Достоверной связи между ИММЛЖ и сывороточным уровнем К1оШо не выявлено. В противоположность этому сывороточный уровень FGF-23 оказался
0 20 40 60 80 100 120 Центральное диастолическое АД, мм рт. ст.
Рис. 3. Взаимоотношение сывороточного уровня Klotho c показателями центрального систолического и центрального диастолического АД.
Норма (<12 м/с) □ FGF-23 (пг/мл)
Повышена (>12 м/с) ■ Klotho (пг/мл)
Рис. 4. СПВ в зависимости от сывороточного уровня Klotho и FGF-23.
тесно связан с выраженностью ремоделирования миокарда как концентрического, так и эксцентрического типа (r = 0,612, p < 0,01; рис. 7).
По данным множественного регрессионного анализа, среди совокупности различных факторов риска непосредственное влияние на увеличение ИММЛЖ оказывали высокий уровень FGF-23, фосфата в сыворотке крови, величина центрального систолического АД и СПВ (рис. 8).
По данным ROC-анализа, значение сывороточного уровня FGF-23 более 412 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 76% свидетельствует о высоком риске развития ГЛЖ (рис. 8).
В то же время, согласно ROC-анализу, значение сывороточного уровня Klotho менее 387 пг/мл свидетельствует о повышении риска кальцификации миокарда с чувствительностью 80% и специфичностью 75%.
Установлено также, что пациенты с более высоким сывороточным уровнем FGF-23 и низким уровнем Klotho отличались большей потребностью в госпита-
Уровень Klotho в сыворотке крови, пг/мл 1200-
1000-
800-
600-
400-
200-
лизации по поводу ССО и более коротким временем между госпитализациями (p < 0,01).
У больных, умерших в течение первого года лечения гемодиализом, отмечались достоверно более высокие сывороточные показатели FGF-23, чем у больных, продолжающих гемодиализ (p < 0,01). Риск смерти в первый год лечения гемодиализом у этих больных прямо коррелировал с уровнем FGF-23 в сыворотке крови (рис. 9)
Полученные нами результаты подтверждают экспериментально установленный факт, свидетельствующий о том, что изменение сывороточного уровня мор-фогенетических белков FGF-23 (повышение) и Klotho (понижение) является более ранним, чем сывороточная концентрация ПТГ и фосфора, маркером прогрессиро-вания ХБП и сердечно-сосудистого риска [2, 4, 8]. Изменения этих показателей начинаются рано — с ША стадии ХБП, усугубляются по мере развития заболевания и ассоциируются с прогрессированием внекостной кальцификации и ремоделированием сердца и сосудов [2, 4, 5, 13].
По мере изучения механизмов кальцификации появляется все больше доказательств того, что кальцифи-кация сердца и кровеносных сосудов уже не представляется пассивным процессом преципитации кальция и фосфора из циркуляции. Показано, что под влиянием триггерных факторов, среди которых, помимо фосфора, обсуждается также и снижение уровня Klotho, в гладкомышечных клетках сосудов уменьшается содержание annexin II, повышается продукция активных радикалов, снижается ангиогенез, активируется Wnt-сигнальный путь активации кальцификации [10, 14, 15].
Повышенный уровень FGF-23 и снижение экспрессии Klotho при ХБП происходит параллельно снижению СКФ, достигая максимальных значений у пациентов, получающих гемодиализ. Мы установили сильную связь повышенного сывороточного уровня FGF-23
Уровень FGF-23 в сыворотке крови, пг/мл
5000
4000-
3000-
2000-
1000-
5 10 15
Кальциноз брюшной аорты, баллы
5 10 15 20
Кальциноз брюшной аорты, баллы
Рис. 5. Корреляции между степенью кальциноза брюшной аорты и сывороточным уровнем Klotho и FGF-23.
1од уровня РСР-23 в сыворотке крови 10 000
1000-
100-
10-
100 150 200
ИММЛЖ, г/м2
250
Рис. 6. Взаимосвязь ИММЛЖ с сывороточным уровнем РвР-23.
Уровень РСР-23 в сыворотке крови, пг/мл
2000 п
1500"
1000
500
12 3 4
Рис. 7. Ассоциация ремоделирования миокарда левого желудочка с сывороточным уровнем РОР-23 у больных ХБП.
1 — норма; 2 — концентрическая ГЛЖ; 3 — концентрическое ремоделирование ЛЖ; 4 — эксцентрическая ГЛЖ.
ИОС-анапиз
1,0
л 0,8 &
о | 0,6
аЗ
ь
Р 0,4 о
ш
>>
^ 0,2
0,0
I , ■
/
— РСР-23 -- СПВ - Систолическое АД - Фосфор
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность
1,0
Множественный регрессионный анализ
ИММЛЖ = 18,4хРСР-23 + 12,4 хР+ 0,35 х САД + 63,4 х СПВ - 7,52
(К2= 0,36; 36,9; р<0,001) Рис. 8. РОР-23-маркер поражения сердца при ХБП.
(прямую) и сниженного уровня К1оШо (обратную) с высоким риском ССО у пациентов с ХБП.
В условиях уменьшения массы действующих не-фронов и числа рецепторов к FGF-23 (FGFRI) в почках происходит значительное повышение уровня FGF-23 в сыворотке, что ведет к распространению его эффектов на другие органы, экспрессирующие рецепторы FGFRI, например на миокард. Большое число обсервационных наблюдений прямо свидетельствует о том, что повышение сывороточного уровня FGF-23 ассоциируется с ремоделированием сердца и сосудов [13, 16], несмотря на нормальный в большинстве случаев сывороточный уровень фосфора [7].
Согласно данным литературы, у трансгенных мышей с ХБП повышенная экспрессия К1оШо сочеталась с адекватной фосфатурией, лучшей функциональной способностью почек и существенно меньшей степенью кальцификации сердца и сосудов по сравнению с диким типом мышей с ХБП, имеющих сниженную продукцию экстрацеллюлярного К1оШо [8].
Более того, благоприятное действие К1оШо на степень сосудистой кальцификации было более выраженным, чем его положительное влияние на почечную функцию и фосфатурию, что может свидетельствовать о прямом влиянии К1оШо на кровеносные сосуды.
В нашем исследовании дефицит К1оШо коррелировал с высокой степенью АГ, наличием кальцификации в сердце и сосудах.
Заключение
Таким образом, помимо важного значения морфо-генетических белков (фактор роста фибробластов-23, Клото) в минеральном обмене при ХБП, становятся все более очевидными их плейотропные эффекты и в первую очередь — влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений (через участие в процессах каль-цификации и ремоделирования сердца и сосудов), что обосновывает возможность практического использования определения сывороточного уровня морфогенети-ческих белков (фактор роста фибробластов-23, Клото) в качестве ранних маркеров сердечно-сосудистого риска у больных хронической болезнью почек.
Необходимы дальнейшие исследования изменений метаболизма Клото в условиях применения больными хронической болезнью почек ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента, сартанов, парикальци-тола для оценки возможности медикаментозной стиму-
1,2 1,1 1,0 0,9
1.2
1,15
1,1
2500 5000 7500 10 000
Уровень РСР-23 в сыворотке крови, пг/мл
Рис. 9. Зависимость риска смерти от сывороточного уровня РОР-23.
ляции продукции Клото и подавления фактора роста фибробластов-23 как нового направления кардионе-фропротективной стратегии.
Работа поддержана Российским научным фондом (грант № 14-15-00947 2014 г.).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Couser W.G., Remuzzi G., Mendis S. et. al. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommuni-cable diseases. Kidney Int. 2011; 80 (12): 1258—70.
2. Lu K-C., Wu. C.-C., Yen J.-F. et al. Vascular calcification and renal bone disorders. Scient. World J. 2014; Published online 2014 Jul 17. doi: 10.1155/2014/637065.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009; 76 (Suppl. 113): 1—130.
4. Gutierrez O.M., Januzzi J.L., Isacova T. et al. Fibroblast growth fac-tor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation. 2009; 119 (9): 2545—52.
5. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am. J. Soc. Nephrol. 2014; 22 (1): 124—36.
6. Gutierrez O.M. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat. Genet. 2000; 26 (3): 345—8.
7. Jean G., Terrat J.C., Vanel T. et al. High levels of serum Fibroblast Growth Factors (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2013; 24: 2792—6.
В. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O. W. Klotho and chronic kidney disease. Contrib. Nephrol. 2013; 1В0: 47—63.
9. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease — what's new? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24 (6): 1705—В.
10. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O. Renal and extra-renal actions of Klotho. Semin. Nephrol. 2013; 33 (2): 11В—29.
11. Milovanova L.Y., Milovanov Y.S., Kozlovskaya L.V. Nephro-cardio-protective role of the circulating forms of the KLOTHO protein in chronic kidney disease. Clin. Nephrol. 2013; 3: 7—10.
12. Devereux R.B. The value of noninvasive measurements in hypertension. J. A. M. A. 1990; 264 (2): 279В—9.
13. Isha Agarwal, Noriko Ide, Joachim H. Ix et al fibroblast growth fac-tor-23 and cardiac structure and function. J. A. M. A. 2014; 3 (1): 132—5.
14. Zhu D., Mackenzie N.C.W., Millán J.L. et al. The appearance and modulation of osteocyte marker expression during calcification of vascular smooth muscle cells. PLoS ONE. 2011; 6 (5): 67—71.
15. Román-García P., Carrillo-López N., Fernández-Martín J.L. et al. High phosphorus diet induces vascular calcification, a related decrease in bone mass and changes in the aortic gene expression. Bone. 2010; 46 (1): 121—В.
16. Scialla J.J., Xie H., Rahman M. et al Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2014; 25 (2): 349—60.
Поступила (received) 04.10.15
© РОМАНОВСКИХ А.Г., БЕЛОЦЕРКОВСКАЯ Ю.Г., 2015 УДК 616.24-007.272-085
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ: МЕСТО ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Романовских А.Г., Белоцерковская Ю.Г., Стырт Е.А.
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993 г. Москва Для корреспонденции: Романовских Анна Геннадьевна — канд. мед. наук, доц. каф. пульмонологии; e-mail: anngerom@gmail.com
Хроническая обструктивная болезнь легких является актуальной проблемой современного здравоохранения. Важную роль в ее лечении играют фиксированные комбинированные препараты ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими в2-агонистами. Место указанных препаратов в терапии заболевания, новые подходы к их назначению рассмотрены в представленной статье.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; фармакотерапия; ингаляционные глюкокортико-стероиды; в2-агонисты длительного действия; вилантерол/флутиказона фуроат.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (12): 38—43.
MODERN APPROACHES TO PHARMACOTHERAPY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: THE ROLE OF FIXED COMBINED MEDICATIONS
Romanovskikh A.G., Belotserkovskaya Yu.G., SturtE.A.
Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow, Russia Correspondence to: Anna G. Romanovskikh — MD, PhD; e-mail: anngerom@gmail.com
Chronic obstructive pulmonary disease is a series challenge facing modern healthcare systems. Fixed combined medications of inhalation glucocorticoids with long-acting beta-2 agonists play an important role in its therapy. Their application and new approaches to prescription are discussed.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease; pharmacotherapy; inhalation glucocorticoids; long-acting beta-2 agonists; vilanterol/fluticasone furoate.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (12): 38—43. (in Russian)
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире. Как свидетельствуют современные эпидемиологические исследования, в европейских странах ХОБЛ страдает от 2 до 26% взрослого населе-
ния [1]. Частота выявления заболевания в странах Латинской Америки составляет от 7,8 до 19,7% [2]. Распространенность заболевания в Российской Федерации изучалась в рамках исследования GARD (The Global Alliance against Chronic Respiratory Disease), проведен-
