CC BY
19
1.Б. Щепотш, О.С. Зотов, Р.В. Любота, I.I. Любота*
МОЛЕКУЛЯРН1 МЕХАН1ЗМИ НЕГАТИВНОГО ВПЛИВУ МЕТАБОЛ1ЧНОГО СИНДРОМУ НА РИЗИК ВИНИКНЕННЯ ТА ПРОГНОЗ ПЕРЕБ1ГУ РАКУ МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ У Ж1НОК У ПОСТМЕНОПАУЗ1
Нацюнальний медичний ушверситет ¡менг О.О. Богомольця *Кшвський мгський клшчний онкологгчний центр, Кшв
Рак молочноТ залози та метабол1чний синдром залишаються одними з найбшьш актуаль-них проблем сучасноТ медицини в усьому CBiTi, адже вони значно зменшують тривалiсть життя.
В усьому свiтi рак молочноТ залози (РМЗ) е найпоширенiшою формою злояюсних новоутво-рень серед жночого населення: 22,9% вiд усiх злоякюних новоутворень у жiнок становить РМЗ. 2008 року у свт зареестровано 458 503 випад-кiв смерт вiд РМЗ, що склало 13,7% випадюв смертi вiд злоякiсних пухлин серед жночого населення [77].
2005 року Мiжнародна дiабетична федера-щя (IDF) назвала метаболiчний синдром (МС) однieю з головних проблем сучасноТ медицини, осюльки наявнiсть останнього збшьшуе загаль-ну смертнiсть населення. Розповсюдженють МС досягла масштабiв пандемiТ. В економiчно роз-винутих краТнах на МС хворшть 25-35% населення у^х вiкових груп, ця цифра збшьшуеться з вiком i досягае 42-43,5% у вiковiй групi понад 60 роюв [35].
Незважаючи на досягнув успiхи у раннiй дiагностицi, лiкуваннi та профiлактицi РМЗ, пи-тання про прогнозування перебiгу даного за-хворювання залишаеться вiдкритим. Концепцю впливу метаболiчних порушень на ризик виник-нення злоякiсних новоутворень вперше було висловлено нiмецьким бiохiмiком Отто Варбур-гом понад 80 роюв тому. Проте вона залишала-ся без уваги протягом багатьох десятил^ь. Вщ-новлення iнтересу до щеТ концепцiТ пов'язано з впровадженням молекулярних дослiджень в он-кологiчну практику. На даний час вплив мета-болiчних порушень, асоцiйованих з ожирнням, гiперiнсулiнемieю та метаболiчним синдромом, на ризик виникнення та прогресування РМЗ доведено у низц кл^чних дослщжень [4, 18, 21, 38, 41, 46, 47, 56, 58, 63-65].
У данм пращ розглянуто основы ппотези, що пояснюють молекулярну основу причинно-
наслiдкових зв,язкiв мiж МС i ризиком виникнення та прогресування РМЗ у жнок у постме-нопаузi.
Теоретичне об^рунтування зв'язку метабол1чного синдрому та раку молочно! залози
1снуе декiлька гiпотез, що пояснюють взае-мозв'язок МС i РМЗ у постменопаузi. Перша фунтуеться на здатностi жировоТ тканини мо-лочних залоз збiльшувати локальну концентра-цiю естрогенiв шляхом периферичноТ аромати-зацiТ андрогенiв, друга - на мтогенному впливi iнсулiну та iнсулiноподiбного чинника росту (IGF) на еттелм молочних залоз. Третя гiпотеза ви-пливае зi здатностi жировоТ тканини виконува-ти авто-, пара- та ендокринну регуляцш через секрецiю великоТ кiлькостi бiологiчно активних речовин (табл. 1), дiя яких зумовлюе рiзнома-нiтнi ефекти, у т.ч. потенцмно канцерогеннi.
Пперестроген1зац1я у ж1нок у постменопауз!
Естрогени вiдiграють ключову роль у проце-сах пролiферацiТ та диферен^аци епiтелiю молочних залоз, тим самим не лише регулюючи нормальний рют i розвиток останых, а й сприя-ючи виникненню та прогресуванню РМЗ. Пщви-щення концентраци естрогенiв та/або збiльшен-ня кшькос^ рецепторiв до них в еттелп молочних залоз значно збшьшуе ризик виникнення РМЗ. Найбшьш переконливим, але опосеред-кованим, доказом ролi естрогенiв у виникненнi РМЗ у жнок з МС е пряма залежнiсть мiж збiль-шенням Тх концентрацiТ в периферичнiй кровi жiнок у постменопаузi та збшьшенням iндексу маси тiла. Проте дана залежнють спостерiга-еться лише пюля настання менопаузи, адже гi-перестрогенемiя як наслiдок ожирiння не е характерною для жiнок у пременопаузк
Бiосинтез естрогенiв вiдбуваeться за учас-тю ферменту ароматази, iзоформи цитохрому Р-450, який головним чином синтезуеться в яеч-
Експрес\я рецептор\в \ пептид\в.
Таблиця 1
асоц\йованих \з гормонами б\ло1 жирово! тканини [3]
Мембранш
гормошв
цитокiнiв
катехоламiнiв
Ядерш
гормонiв
Рецептори
системи цитоюшв системи фiбринолiзу системи комплементу системи регуляци артерiального тиску системи стероТдогенезу
iнсулiну, глюкагону, соматотропшу, тиреотропiну, гастрину iнтерлейкiну-6 (1Ь-6), чинника некрозу пухлина (ТЫР-а ), лептину а- i р-адренорецептори
естрогенiв, андрогежв, глюкокортикоlдiв, прогестерону
Пептиди И-6, ТЫР- а, лептин
iнгiбiтор-1 активатора плазмЫогену (РА1-1) адипсин, адипонектин ангiотензиноген, анпотензин I i II, ренiн ароматаза, 11р -стероТдцегiдрогеназа
никах, надниркових залозах, м язов1и I жировм тканинах. Схему синтезу естроген!в у репродук-тивниИ I постменопаузниИ пер1оди зображено на рисунку 1. У постменопауз1, п1сля затухання функцп яечник1в, естроген-синтезуючу функц1ю виконуе жирова тканина, у тому числ1 жирова тканина молочноТ залози [29]. Концентрац1я ес-троген1в у тканин1 молочноТ залози п1сля настан-ня менопаузи у 10 раз1в перевищуе концентра-ц1ю естроген1в у периферичн1И кров1 [75]. 6 дан1, як1 св1дчать про пряму залежн1сть м1ж надм1р-ною ферментативною активн1стю ароматази у певних д1лянках молочноТ залози, що призво-дить до локальноТ г1перестроген1зац1Т цих д1ля-нок, I розвитком у них злояк1сних пухлин [10].
Рис. 1. Схема синтезу естроген/в у репродуктивний / постменопаузний пер/оди: НЗ - наднирков/ залози.
1нсул\норезистентн\сть \ г\пер\нсул\нем\я
У в1ц1 30-40 рок1в розпочинаеться I в по-дальшому прогресуе процес зниження чутливос-т1 г1поталам1чних центр1в, як1 регулюють продук-ц1ю соматотроп1ну (СТГ), до гальмування Тх глюкозою. На певному етап1 це сприяе г1пер-продукцп СТГ, що призводить до зниження використання глюкози периферичними тканинами та розвитку 1нсул1норезистентност1 И ком-пенсаторноТ г1пер1нсул1нем1Т. В умовах браку утил1зац1Т глюкози основним енергетичним субстратом стають в1льн1 жирн1 кислоти. Надм1рне використання (окислення) останн1х призводить до вторинного пригн1чення секрец1Т СТГ (сома-топаузи) та розвитку ожир1ння [1]. Механ1зм канцерогенезу в умовах г1пер1нсул1нем1Т полягае у злояк1сн1И трансформац1Т кл1тин внасл1док гене-тичних мутац1И, що виникають на тл1 г1перпрол1-ферац1Т та пригн1чення апоптозу. 1нсул1н бере участь у процесах не лише виникнення пухлин, а И пухлинноТ прогрес1Т через наявн1сть 1нсул1-нових рецептор1в на мембранах нормальних I пухлинних кл!тин. П!сля зв'язування IнсулIну з IнсулIновими рецепторами (1Я) на мембранI клI-тини вщбуваеться активацIя внутрIшньоклIтин-ного рецептора !нсул!ну, так званого субстрату !нсул!нового рецептора (1Я8), якиИ запускае сиг-нальнI шляхи мIтоген-активованоТ протеТнкIна-зи (МАРК) I фосфатидил!нозитол-3-к!нази (Р13К). Це приводить до переходу кл!тин з й1 у 8 пе-рюд клIтинного циклу, пролIферацIТ та пригн!-чення апоптозу клIтин [27, 30, 69, 83].
Окр!м прямого, !нсул!н справляе опосеред-кованиИ мIтогенниИ вплив, якиИ реал!зуеться
шляхом стимуляци синтезу та активацп IGF. 1н-сул1нопод1бн1 чинники росту, або соматомеди-ни, утворюються в основному в печшщ, м'язо-вм i жировм тканиы пщ д1ею СТГ. Видшено два види IGF: iнсулiноподiбний чинник росту I (IGF-I) та iнсулiноподiбний чинник росту II (IGF-II). Обидва IGF беруть участь у розвитку плода; у постембрюнальний перюд основне значення у регуляцп росту мае IGF-I. Фiзiологiчну роль IGF-II у постембрюнальному розвитку поки не вста-новлено. IGF-I здмснюе ендо-, авто- та пара-кринну регуляцiю процесiв росту та розвитку оргаызму. Kонцентрацiя IGF-I у кровi залежить вiд рiвня iнших гормонiв. СТГ, iнсулiн, статевi та тиреоíднi гормони стимулюють, а глюкокорти-коТди пригнiчують продукцiю IGF-I. Ця особли-вiсть визначае синерпзм стимулюючого впливу СТГ, iнсулiну, статевих i тирео'щних гормонiв на процеси пролiферацií та диференцiацií клiтин i гальмiвний вплив глюкокортикоíдiв на вищезга-данi процеси. Mеханiзм дií IGF, як i шсулшу, реалiзуeться через активацю MAPK i PI3K сиг-нальних шляхiв. Iнсулiн та соматомедини мають подiбну молекулярну структуру, тому можлива перехресна взаeмодiя iнсулiну з IGF-рецепто-рами (IGF-R). Проте афнысть iнсулiну до влас-них рецепторiв у 100-1000 разiв бiльша, ыж до IGF-R. Тому iнсулiн може стимулювати пролiфе-рацiю та диферен^ацю клiтин, зв'язуючись з IGF-R, лише у високих концентра^ях, що характерно для ппершсулшемм. Mеханiзм м^огенно!' дií iнсулiну та IGF-I схематично зображено на рисунку 2. Також за ппернсулЫемп знижуеться синтез IGF-зв'язуючого протеíну гепатоцитами, що збiльшуe бюдоступысть IGF, який у високих концентра^ях здатен зв'язуватися з Ысулнови-ми рецепторами [23, 45].
Вплив ЫсулЫу на ризик розвитку та прогре-сування PM3 доведено у кл^чних дослщжен-нях [53, 54]. ^м того, вiдомо, що пперЫсули немiя е незалежним прогностичним чинником переб^ PM3, адже наявнiсть останньоí у хво-рих значно зменшуе загальне та безрецидивне виживання незалежно вщ рецепторного статусу пухлини [24].
Синерпчна д1я ¡нсул1ну та естроген1в
Естрогени, взаeмодiючи з естрогеновими рецепторами (ЕР), стимулюють ^тинну пролi-ферацiю шляхом активаци MAPK i PI3K сигналь-них шляхiв. Iнсулiн та IGF-I активують рецепто-ри до естрогеыв у ядрах клiтин PM3 i сприяють росту та розмноженню ЕР-позитивних ^тин-
Рис. 2. Мехашзм мпогенно! дп ¡нсул1ну та IGF-I (схема): IGF-I - ¡нсул'1нопод'1бний чинник росту I, IR - рецептор до ¡нсул¡ну, IRS - субстрат ¡нсул¡нового рецептора, MAPK - м'юген-активована протешюназа, PI3K - фосфатидил¡нозитол-3-к¡наза, Ras, Raf, MEK1/2, Akt, BAID, mTOR, GSK-3, FKHR - сигнальш протеши.
них лнм людського PM3 in vitro нав^ь за вщ-сутност естрадюлу [28, 57, 71]. В ЕР-позитив-них ^тинах MCF-7 ^тинних лЫм PM3 IGF-I та естрогени дють синерпчно, у декшька разiв збшьшуючи кшькють мiтозiв порiвняно з дieю одного з чинникiв, проте тсля втрати MCF-7-клiтинами рецепторiв до естрогеыв вони втра-чають здатысть до подiлу пiд впливом естрогеыв i/або IGF-I [13]. Отже, iнсулiн, IGF-I та естрогени синерпчно стимулюють пролiферативнi процеси епiтелiальних клiтин молочних залоз. 3 огляду на те, що у жЫок iз метаболiчним синдромом спостер^аеться гiперiнсулiнемiя та гi-перестрогенiзацiя, цшком логiчним виглядае твердження про наявысть пiдвищеного порiв-няно з жЫками без MC ризику розвитку та/або несприятливого переб^ PM3 за рахунок синер-гiчноí дií iнсулiну, IGF-I та естрогеыв. Натомють дана ппотеза вимагае бiльш детального вивчен-ня in vivo.
Вплив г1пер1нсул1нем1| на концентрац1ю глобул1ну, що зв'язуе статев1 гормони (SHBG)
Асоцмоване з MC пiдвищення концентрацй' ЫсулЫу та IGF-I призводить до зниження у пе-риферичнiй кровi рiвня глобулiну, що зв'язуе
статев1 гормони [52, 67]. Основною функц1ею SHBG с зв'язування циркулюючих у кров1 естро-геыв та тестостерону, тому 3i зниженням його концентраци зростае кiлькiсть бiодоступних ста-тевих гормонiв. У жiнок у постменопаузi ризик виникнення РМЗ прямо пропорцмний концен-трацií бiодоступних статевих гормоыв та обер-нено пропорцмний рiвню SHBG. Ця залежнiсть не простежуеться у жiнок у пременопаузi [81].
SHBG може безпосередньо впливати на кли тини РМЗ шляхом пригычення естрадюл-асо-цiйованоí пролiферацií ^тин i нiвелюe антиа-поптичну дю естрогенiв у MCF-7 клiтинних л^ях [11, 19, 20]. Отже, SHBG як регулятор бюдоступност статевих гормошв вiдiграe одну з ключових ролей у блокуванш пролiфератив-ноí та антиапоптично)' дií естрогенiв на етте-лiй молочноí залози.
Роль адипомтв у канцерогенез! раку молочно! залози
У доошдженнях in vitro доведено, що дода-вання жировоí тканини до культивованих 1^тин-них лшм людського РМЗ призводить до пщви-щення пролiферацií та iнвазiйного потен^алу клiтин, сприяе ангiогенезу та пригычуе апоптоз [37, 49]. Цей вплив жирово'( тканини на клiтини РМЗ реалiзуeться завдяки íí здатностi продуку-вати бiологiчно активнi речовини - адипоюни.
Aдипокiни (адипоцитокiни, adipose derived hormones) - це бюлопчно активы речовини, що про-дукуються кл^инами бiлоí жировоí тканини та беруть участь у регуляцií кл™нного метаболiзму (табл. 1). На даний час вивчено бюлопчы ефекти бтьшост адипоцитокiнiв i встановлено, що у ви-никненнi та прогресуваннi РМЗ основну роль ви дiграють таю: лептин, адипонектин, TNF-a та IL-6.
Лептин - гормоноподiбна речовина цитою-нового класу, спорiднена з IL-6, основна фiзiо-логiчна функцiя яко'( - пригнiчення апетиту. Вва-жаеться, що лептин дie на ппоталамус, блокую-чи синтез i секрецю нейропептиду Y, який ви-кликае вiдчуття голоду. Вроджений дефiцит леп-тину у людини призводить до розвитку тяжко!' форми алiментарного ожирння. Натомiсть у бiльшостi випадкiв ожирння супроводжуеться зниженням чутливостi гiпоталамiчних рецепто-рiв до аноректичноí дií гормону, що викликае компенсаторну гiперлептинемiю. Лептин бере участь i в багатьох нших процесах, починаючи з репродукцп та лактацií до пролiферацií та ди-ференцiацií клiтин [3].
Експериментально доведено, що додавання
лептину до культивованих T47D [32, 44] i MCF-7 [16, 59] кл™нних лЫм РМЗ стимулюе пролiфе-рацiю 1^тин. Активуючи рецептори до лептину (Lep-R), якi експресують клiтини РМЗ, даний ади-покiн стимулюе пролiферацiю, мiграцiю та iнва-зiю клiтин, а також пригычуе апоптоз через MAPK, STAT3 i PI3K сигнальн шляхи [8, 16, 32, 44, 59].
прямоí мiтогенноí дií на еттелм молочноТ' залози, лептин стимулюе локальний синтез ес-трогенiв за рахунок ароматизацп андрогенiв; безпосередньо активуе a-естрогеновi рецептори (ERa); блокуе протеосомальну деградацiю ERa, iндуковану ICI 182780, знижуючи тим самим ефективнють гормонотерапií РМЗ [5]. Ме-ханiзм дií лептину на еттелм молочних залоз схематично зображено на рисунку 3.
У кл^чних дослщженнях доведено, що на-явнiсть Lep-R в кл^инах РМЗ асоцiюeться з наявыстю несприятливих чинникiв прогнозу пе-ребiгу останнього (великий розмiр пухлини, на-явнiсть метастазiв в ре^онарних лiмфатичних вузлах), що в свою чергу призводить до змен-шення загальноí та безрецидивноí виживаностi хворих [36, 40, 78].
Рис. 3. Механ1зм дн лептину на еп 'тел'м молочних залоз (схема): E - естрогени, ERa -
a-естрогеновi рецептори, MAPK - м 'юген-активована протешюназа, PI3K - фосфатидил-iнозитол-3-кiназа, STAT3 - signal transducer and activator of transcription 3, Ras, Raf, ERK1/2, Akt, GSK-3 - сигнальн'( проте/ни.
Адипонектин (APN) - адипоцитоюн, який син-тезуеться виключно адипоцитами i справляе виражену протизапальну та Ысулн-сенсибЫ-зуючу дю [61, 80]. В органiзмi людини виявле-но два види рецепторiв до адипонектину: Adi-
роЯ1 та А^роЯ2. А^роЯ1 експресують кл!тини р!зних тканин, у тому числ! й еп!тел!й молочних залоз. Найб!льшу к!льк!сть А^роЯ2 виявлено в гепатоцитах [79]. Роль адипонектину в канцерогенез! ц!лком не вивчено, проте результати кл!н!чних досл!джень вказують на зб!льшення ризику виникнення РМЗ з! зниженням концен-трац!! АРМ в плазм! кров! у хворих на МС [50, 55]. Механ!зм антиканцерогенно! дм пов'язано з активац!ею адинозинмонофосфат-активовано! проте!нк!нази (АМРК), що призводить до затрим-ки кл!тин у й1 фаз! кл!тинного циклу, пригн!чен-ня прол!ферац!! та активац!! апоптозу [33]. Кр!м того, адипонектин знижуе продукц!ю активних форм кисню, що гальмуе активац!ю МАРК, при-гн!чуе кл!тинну прол!ферац!ю [26, 62] та !нг!буе анг!огенез у пухлин! ¡п у^го [9].
Чинник некрозу пухлин а - прозапальний циток!н, який синтезуеться макрофагами, л!м-фоцитами, адипоцитами. Тривалий час вважа-ли, що секрец!я ТМР-а макрофагами викликае некроз пухлин [12]. Проте останн!м часом роль ТМР-а в канцерогенез! переглянуто. Встановле-но, що цей циток!н бере активну участь в !ндук-ц!! канцерогенезу та пухлинн!й прогрес!! [15, 43, 73]. ТМР-а стимулюе утворення циклооксигена-зи-2 (СОХ-2) - ферменту, що бере участь у синтез! простагландин!в (РОЕ). Останн! активують чинник росту еп!тел!ю (ЕйР), чинник росту ен-дотел!ю судин (УЕйР) та ЮР-1, як! стимулюють прол!ферац!ю кл!тин [7, 14, 43]. Кл!н!чно доведено, що зб!льшення концентрац!! ТМР-а у си-роватц! кров! асоц!юеться з! зниженням загаль-ного виживання онколог!чних хворих [34].
1нтерлейк/н-6 - прозапальний циток!н, який у ф!з!олог!чних умовах продукуеться макрофагами та Т-л!мфоцитами ! стимулюе дозр!вання В-л!мфоцит!в. За ожир!ння р!вень !1_-6 у пери-феричн!й кров! зб!льшуеться за рахунок синтезу останнього адипоцитами [42]. П!сля з'еднан-ня !1_-6 !з власними рецепторами в!дбуваеться активац!я МАРК, БТАТ3 ! Р13К сигнальних шля-х!в [72], роль яких у канцерогенез! описано вище. Також 11_-6 стимулюе локальний синтез естро-ген!в за рахунок ароматизац!! андроген!в [68]. Ц!кавим е той факт, що на ранн!х стад!ях РМЗ !1_-6 гальмуе прогресування хвороби, проте зб!льшення його концентрац!! у сироватц! кров! хворих на метастатичний РМЗ значно пог!ршуе прогноз переб!гу останнього [6].
Загальну схему молекулярних механ!зм!в, як! пояснюють причинно-насл!дковий зв'язок м!ж
метабол!чним синдромом ! РМЗ, наведено на рисунку 4.
Рис. 4. Молекулярн1 механ1зми зв'язку м1ж метабол'1чним синдромом /' раком молочно! залози (схема).
Наслщки для профшактики та л1кування
З огляду на все викладене вище негативний вплив метабол!чних порушень, що спостер!га-ються за МС, на ризик виникнення та переб!г РМЗ у постменопауз! не викликае сумн!ву. Тому адекватна корекц!я метабол!чного синдрому може бути додатковим напрямком спец!ально-го л!кування, а також заходом первинноТ та вто-ринно! проф!лактики РМЗ.
Як зазначалося вище, у ж!нок !з МС у постменопауз! спостер!гаеться локальна г!перестро-ген!зац!я, яка е насл!дком надм!рного синтезу ферменту ароматази жировою тканиною. Тому можливим методом проф!лактики РМЗ у хворих на МС у постменопауз! е застосування ан-тиестроген!в та !нг!б!тор!в ароматази. На даний час антиестрогени, так! як тамоксифен, е препаратами першоТ л!н!Т у л!куванн! ЕЯ-позитивного РМЗ. Прямий механ!зм д!Т тамоксифену пов'язано з його здатн!стю викликати протео-сомальну деградац!ю ЕЯа. Кр!м цього, антим!-тогенний ефект тамоксифену реал!зуеться шляхом зниження концентрац!! ЮР-! у периферич-н!й кров! [31, 66]. Проте з огляду на здатн!сть лептину знижувати ефективн!сть антиестроге-н!в призначення !нг!б!тор!в ароматази у хворих на РМЗ !з г!перлептинем!ею може виявитися б!льш ефективним. Хоча кл!н!чних даних, як! б п!дтверджували дану г!потезу, нараз! немае.
Останн!м часом великий !нтерес в онколог!в викликае препарат метформ!н. Результати к!ль-кох ретроспективних кл!н!чних досл!джень вказують на менш агресивний переб!г РМЗ у хво-
рих на цукровий дiабет 2-го типу, як приймали метформш [25, 39, 70, 76].
Лептин е потенцмною терапевтичною мшен-ню для профтактики та лiкування РМЗ. Розроб-лено пегельований антагонют лептинових ре-цепторiв (PEG-LPrA2), ефективнiсть i безпечнiсть якого випробовують на тваринах [60].
Застосування астрину та нших iнгiбiторiв СОХ-2 е ще одним можливим методом профи лактики, адже вони знижують ризик виникнення РМЗ через нiвелювання мтогенного впливу про-запальних цитокiнiв (TNF-a, IL-6) [17, 22, 74, 82].
Дан про механiзм впливу ппернсулЫемп та збiльшення концентрацií IGF-I на канцерогенез стали пщфунтям для розробки таргетних пре-паратiв, якi блокують IGF-IR. Ц лiкарськi засоби наразi проходять кл^чы випробування.
Крiм медикаментозних впливiв, для змен-шення ризику та полтшення прогнозу перебiгу РМЗ у хворих iз МС важливими е нормалiзацiя маси тiла, дотримання дieти та збiльшення фи зично'( активностi [51].
Отже, рак молочно'( залози та метаболiчний синдром залишаються одними з найбiльш ак-туальних проблем сучасноí медицини в усьому свт. У даному оглядi висв^лено молекулярнi шляхи, якi лежать в основi негативного впливу метаболiчного синдрому на ризик виникнення та прогноз переб^у раку молочно'( залози. Лт-ше розумiння цих шляхiв допоможе оптимiзува-ти профiлактику та лкування раку молочноí залози у хворих iз метаболiчним синдромом.
Л1ТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. - СПб.: Наука, 2004. - 343 с.
2. Перцева М.Н. Вклад эволюционной эндокринологии в изучение структуры и механизмов действия инсулина // Ж. эвол. биохим. и фи-зиол. - 1999. - №35. - С. 175-186.
3. Щеполн 1.Б., Зотов О.С., Любота I.I., Любота Р.В. Ктшчн та лабораторн показники синдрому ¡нсулшорезистентност як фактори прогнозу переб1гу раку молочно! залози // Науковий вю-ник Нацюнального медичного ушверситету ¡м. О.О. Богомольця. - 2007. - №2. - С. 168-172.
4. Agnoli C., Berrino F., Abagnato C.A., Muti P., Panico S., Crosignani P., Krogh V. Metabolic syndrome and postmenopausal breast cancer in the ORDET cohort: a nested case-control study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2010. - Vol. 20, №1. - P. 41-48.
5. Ando S., Catalano S. The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenviron-
ment. Nature Reviews Endocrinology. - 2012. -Vol. 8, №5. - P. 263-275.
6. Bachelot T., Ray-Coquard I., Menetrier-Caux C., Rastkha M., Duc A., Blay J.Y. Prognostic value of serum levels of interleukin 6 and of serum and plasma levels of vascular endothelial growth factor in hormone-refractory metastatic breast cancer patients // British Journal of Cancer. - 2003.
- №88. - P. 1721-1726.
7. Balkwill F. TNF-a in promotion and progression of cancer // Cancer Metastasis Rev. - 2006. -№25. - P. 409-416.
8. Bjorbaek C., Uotani S., da Silva B. et al. Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 51, №272. - P. 32686-32695.
9. Brakenhielm E., Veitonmaki N., Cao R. et al. Adi-ponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004.
- Vol. 101. - P. 2476-2481.
10. Bulun S., Simpson E. Breast cancer and expression of aromatase in breast adipose tissue // Trends Endocrinol. Metab. - 1994. - №5. -P. 113-120.
11. Catalano M.G., Frairia R., Boccuzzi G., Fortunati N. Sex hormone-binding globulin antagonizes the anti-apoptotic effect of estradiol in breast cancer cells // Molecular & Cellular Endocrinology. -2005. - Vol. 230, №1. - P. 31-37.
12. Carswell E.A., Old L.J, Kassel R.L. et al. An en-dotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.
13. Clarke R.B., Howell A., Anderson E. Type I insulin-like growth factor receptor gene expression in normal human breast tissue treated with oestrogen and progesterone // British Journal of Cancer. - 1997 - Vol. 75, №4. - P. 251-257.
14. Chen G., Goeddel D. V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway // Science. - 2002. - Vol. 296. -P. 741-751.
15. Davies F.E., Rollinson S.J., Rawstron A.C. et al. High-producer haplotypes of tumor necrosis factor a and lymphotoxin a are associated with an increased risk of myeloma and have an improved progression-free survival after treatment // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, №4. - P. 2843-2851.
16. Dieudonne M.N., Machinal-Quelin F., Serazin-Le-roy V., Leneveu M.C., Pecquery R. Giudicelli Y. Leptin mediates a proliferative response in human MCF7 breast cancer cells // Biochemical & Biophysical Research Communications. - 2002.
- Vol. 293, №1. - P. 622-628.
17. DuBois R.N. Aspirin and breast cancer prevention: the estrogen connection // JAMA. - 2004. -Vol. 291, №20. - P. 2488-2489.
18. Folsom A.R., Kaye S.A., Prineas R.J., Potter J.D., Gapstur S.M., Wallace R.B. Increased incidence of carcinoma of the breast associated with abdominal
19
20
21
22
23
24
25.
26.
27
28
29
30
ОГЛЯДИ
adiposity in postmenopausal women // Am. J. Epi- 31. demiol. - 1990. - Vol. 131, №5. - P. 794-803. Fortunati N., Fissore F., Fazzari A., Becchis M., Comba A., Catalano M.G., Berta L., Frairia R. Sex steroid binding protein exerts a negative control on estradiol action in MCF-7 cells (human breast 32. cancer) through cyclic adenosine 30,50-monop-hosphate and protein kinase A // Endocrinology .
- 1996. - Vol. 137, №29. - P. 686-692. Fortunati N., Fissore F., Fazzari A., Piovano F., Catalano M.G., Becchis M., Berta L., Frairia R. 33. Estradiol induction of cAMP in breast cancer cells
is mediated by foetal calf serum (FCS) and sex hormone-binding globulin (SHBG) // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 1999.
- Vol. 70, №2. - P. 73-80.
Furberg A.S., Veierod M.B., Wilsgaard T., Ber- 34. nstein L., Thune I. Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breast cancer risk // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96, №5. - P. 1152-1160.
Garcia Rodriguez L.A., Gonzalez-Perez A. Risk of 35. breast cancer among users of aspirin and other anti-inflammatory drugs // Br. J. Cancer. - 2004.
- Vol. 91, №3. - P. 525-529.
Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C., Ber-genstal R.M., Gapstur S.M., Habel L.A., Pollak M., Regensteiner J.G., Yee D. Diabetes 36. and cancer: a consensus report // CA Cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 60, №4. - P. 207-221. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., Trudeau M.E., Koo J., Madarnas Y., Hartwick W., Hoffman 37. B., Hood N. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study // Journal of Clinical Oncology. - 2002.
- Vol. 20, №1. - P. 42-51.
Goodwin P.J., Stambolic V., Lemieux J. et al. Evaluation of metformin in early breast cancer: a modification of the traditional paradigm for clinical testing of anti-cancer agents // Breast Cancer Res. 38. Treat. - 2011. - Vol. 126, №1. - P. 215-220. Govindarajan B., Klafter R., Miller M.S. et al. Reactive oxygen-induced carcinogenesis causes hyper-methylation of p16 (Ink4a) and activation of MAP kinase // Mol. Med. - 2002. - Vol. 8, №1. - P. 1-8. Grimberg A., Cohen P. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth con- 39. trol and carcinogenesis // J. Cell Physiol. - 2000.
- Vol. 183, № . - P. 1-9.
Godden J., Leake R., Kerr D.J. The response of 40. breast cancer cells to steroid and peptide growth factors // Anticancer Research . - 1992. - Vol. 12, №5. - P. 1683-1688.
Grodin J.M., Siiteri P.K., MacDonald P.C. Source of estrogen production in postmenopausal wo- 41. men // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . - 1973. - Vol. 36, №2. - P. 207-214. Hahn W.C., Weinberg R.A. Rules for making hu- 42. man tumor cells // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, №20. - P. 1593-1603.
Helle S.I., Holly J.M., Tally M. et al. Influence of treatment with tamoxifen and change in tumor burden on the IGF-system in breast cancer patients // Int. J. Cancer. - 1996. - Vol. 69, №4 -P. 335-339.
Hu X., Juneja S.C., Maihle N.J., Cleary M.P. Lep-tin - a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development // Journal of the National Cancer Institute. -2002. - Vol. 94, №22. - P. 1704-1711. Igata M., Motoshima H., Tsuruzoe K. et al. Adenosine monophosphate-activated protein kinase suppresses vascular smooth muscle cell proliferation through the inhibition of cell cycle progression // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97, №7. -P. 837-844.
Il'yasova D., Colbert L.H., Harris T.B. et al. Circulating levels of inflammatory markers and cancer risk in the health aging and body composition cohort // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005. - Vol. 14, №10. - P. 2413-2418. International Diabetes Federation Epidemiology Task Force Consensus Group. The IDF consensus world wide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation. Brussels: 2005. (Available at: www.idf.org/webdata/ docs/IDF Metasyndrome definition. pdf). Ishikawa M., Kitayama J., Nagawa H. Enhanced expression of leptin and leptin receptor (OB-R) in human breast cancer // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, №13. - P. 4325-4331. Iyengar P., Combs T.P., Shah S.J., Gouon-Evans V., Pollard J.W., Albanese C., Flanagan L., Tenniswood M.P., Guha C., Lisanti M.P. et al. // Adipo-cyte-secreted factors synergistically promote mammary tumorigenesis through induction of anti-apoptotic transcriptional programs and proto-on-cogene stabilization // Oncogene. - 2003. -Vol. 22 №41. - P. 6408-6423. IrwinM.L., McTiernan A., BernsteinL., GillilandF.D., BaumgartnerR., BaumgartnerK., Ballard-Barbash R. Relationship of obesity and physical activity with C-peptide, leptin, and insulin-like growth factors in breast cancer survivors // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14, №12. -P. 2881-2888.
Jalving M., Gietema J.A., Lefrandt J.D. et al. Metformin: taking away the candy for cancer? // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol. 46, №13. - P. 2369-2380. Jarde T., Caldefie-Chezet F., Damez M. et al. Leptin and leptin receptor involvement in cancer development: a study on human primary breast carcinoma // Oncol. Rep. - 2008. - Vol. 19, №4. -P. 905-911.
Josefson D. High insulin levels linked to deaths from breast cancer // BMJ. - 2000. - Vol. 320, Issue 7248. - P. 1496.
Kishimoto T. Interleukin-6: from basic science to medicine - 40 years in immunology // Ann. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23, №1. - P. 1-21.
43. Kulbe H., Thompson R., Wilson J.L. et al. The inflammatory cytokine tumor necrosis factor-a generates an autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells // Cancer Res. -2007. - Vol. 67, №2. - P. 585-592.
44. Laud K., Gourdou I., Pessemesse L., Peyrat J.P., Djiane J. Identification of leptin receptors in human breast cancer: functional activity in the T47-D breast cancer cell line // Molecular & Cellular Endocrinology. - 2002. - Vol. 188, №1-2. - P. 219-226.
45. Lee P.D., Giudice L.C., Conover C.A., Powell D.R. Insulin-like growth factor binding protein-1: recent findings and new directions. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1997 - Vol. 216, № 3. - P. 319-357.
46. Lipscombe L.L., Goodwin P.J., Zinman B., McLaughlin J.R., Hux J.E. Diabetes mellitus and breast cancer: a retrospective population-based cohort study // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. -Vol. 98, №3. - P. 349-356.
47. Lipscombe L.L., Goodwin P.J., Zinman B., McLaughlin J.R., Hux J.E. The impact of diabetes on survival following breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 109, №2. - P. 389-395.
48. Maeso Fortuny M.C., Brito Diaz B., Cabrera de Leon A. Leptin, estrogens and cancer // Mini Rev. Med. Chem. - 2006. - Vol. 6, №8. - P. 897-907.
49. Manabe Y., Toda S., Miyazaki K., Sugihara H. Mature adipocytes, but not preadipocytes, promote the growth of breast carcinoma cells in collagen gel matrix culture through cancer-stromal cell interactions // Journal of Pathology. - 2003. - Vol. 201, №2. - P. 221-228.
50. Mantzoros C., Petridou E., Dessypris N. et al. Adi-ponectin and breast cancer risk // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, №3. - P. 1102-1107.
51. McTiernan A., Irwin M., Von Gruenigen V. Weight, Physical Activity, Diet, and Prognosis in Breast and Gynecologic Cancers // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, №26. - P. 4074-4080.
52. McTiernan A., Rajan K.B., Tworoger S.S., Irwin M., Bernstein L., Baumgartner R., Gilliland F., Stanc-zyk F.Z., Yasui Y., Ballard-Barbash R. Adiposity and sex hormones in postmenopausal breast cancer survivors // Journal of Clinical Oncology. -2003. - Vol. 21, №10. - P. 1961-1966.
53. Michels K.B., Solomon C.G., Hu F.B., Rosner B.A., Hankinson S.E., Colditz G.A., Manson J.E. Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the Nurses' Health Study // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, №6. - P. 1752-1758.
54. Mink P.J., Shahar E., Rosamond W.D., Alberg A.J., Folsom A.R. Serum insulin and glucose levels and breast cancer incidence: the atherosclerosis risk in communities study // American Journal of Epidemiology. - 2002. - Vol. 156, №4. - P. 349-352.
55. Miyoshi Y., Funahashi T., Kihara S., Taguchi T., Tamaki Y., Matsuzawa Y., Noguchi S. Association of serum adiponectin levels with breast cancer risk // Clinical Cancer Research. - 2003. - Vol. 9, №15. - P. 5699-5704.
56. Morimot, L.M., White E., Chen Z., Chlebowski R.T., Hays J., Kuller L., Lopez A.M., Manson J., Margo-lis K.L., Muti P.C. et al. Obesity, body size, and risk of postmenopausal breast cancer: the Women's Health Initiative (United States) // Cancer Causes Contr. - 2002. - Vol. 13, №5. - P. 741-751.
57. Moschos S.J., Mantzoros C.S. The role of the IGF system in cancer: from basic to clinical studies and clinical applications // Oncology. - 2002. -Vol. 63, №4. - P. 317-332.
58. Muti P., Quattrin T., Grant B. J., Krogh V., Micheli A., Schunemann H.J., Ram M., Freudenheim J.L., Sieri S., Trevisan M., Berrino F. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2002. - Vol. 11, №3. - P. 1361-1368.
59. Okumura M., Yamamoto M., Sakuma H., Kojima T., Maruyama T., Jamali M., Cooper D.R., Yasuda K. Leptin and high glucose stimulate cell proliferation in MCF-7 human breast cancer cells: reciprocal involvement of PKC-alpha and PPAR expression // Biochimica et Biophysica Acta. - 2002. -Vol. 1592, №2. - P. 107-116.
60. Otvos L.J., Kovalszky I., Scolaro L. et al. Peptide-based leptin receptor antagonists for cancer treatment and appetite regulation // Peptide Science. - 2011. - Vol. 96, №2. - P. 117-125.
61. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue // Circulation. - 2003. - Vol. 107, №5. - P. 671-674.
62. Ouedraogo R., Wu X., Xu S.Q. et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, №6. -P. 1840-1846.
63. Pasanisi P., Berrino F., De Petris M., Venturelli E., Mastroianni A., Panico S. Metabolic syndrome as a prognostic factor for breast cancer recurrences // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 119, №1. -P. 236-238.
64. Peeters P.H., van Noord P.A., Hoes A.W., Frac-heboud J., Gimbrere C.H., Grobbee D.E. Hypertension and breast cancer risk in a 19-year follow-up study (the DOM cohort). Diagnostic investigation into mammarian cancer // J. Hyper-tens. - 2000. - Vol. 18, №3. - P. 249-254.
65. Peeters P.H., van Noord P.A., Hoes A.W., Grobbee D.E. Hypertension, antihypertensive drugs, and mortality from cancer among women // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16, №7. - P. 941-947.
66. Pollak M.N., Huynh H.T., Lefebvre S.P. Tamox-ifen reduces serum insulin-like growth factor I (IGF-I) // Breast Cancer Res. Treat. - 1992. -Vol. 22, №1. - P. 91-100.
67. Pugeat M., Crave J.C., Elmidani M., Nicolas M.H., Garoscio-Cholet M., Lejeune H., Dechaud H., Tourniaire J. Pathophysiology of sex hormone binding globulin (SHBG): relation to insulin // Jour-
nal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 1991. - Vol. 40, №6. - P. 841-849.
68. Purohit A., Newman S.P., Reed M.J. The role of cy-tokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer // Breast Cancer Research. - 2002. - Vol. 4, №2. - P. 65-69.
69. Resnicoff M., Baserga R. The role of insulin-like growth factor-I receptor in transformation and apoptosis // Ann. NY Acad. Sci. - 1998. -Vol. 842. - P. 76-81.
70. Richardson L.C., Pollack L.A. Therapy insight: influence of type 2 diabetes on the development, treatment and outcomes of cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2005. - Vol. 2, №1. - P. 48-53.
71. Sachdev D., Yee D. The IGF system and breast cancer // Endocrine-Related Cancer. - 2001. -Vol. 8, №3. - P. 197-209.
72. Schafer Z.T., Brugge J.S. IL-6 involvement in epithelial cancers // J. Clin. Invest. - 2007. -Vol. 117, №12. - P. 3660-3663.
73. Suganuma M., Okabe S., Marino M.W. et al. Essential role of tumor necrosis factor a (TNF-a) in tumor promotion as revealed by TNF-a-deficient mice // Cancer Res. -1999. - Vol. 59, №22. -P. 4516-4518.
74. Terry M.B., Gammon M.D., Zhang F.F. et al. Association of frequency and duration of aspirin use and hormone receptor status with breast cancer risk // JAMA. - 2004. - Vol. 291, №20. - P. 2433-2440.
75. van Landeghem A.A., Poortman J., Nabuurs M., Thijssen J.H. Endogenous concentration and sub-cellular distribution of estrogens in normal and malignant human breast tissue // Cancer Research . - 1985. - Vol. 45, №6. - P. 2900-2906.
76. Wolf I., Sadetzki S., Catane R. et al. Diabetes mellitus and breast cancer // Lancet Oncol. -2005. - Vol. 6, №2. - P. 103-111.
77. "World Cancer Report". International Agency for Research on Cancer. 2008. Retrieved 2011-02-26.
78. Xia X.H., Gu J.C., Bai Q.Y. et al. Overexpression of leptin and leptin receptors in breast cancer positively correlates with clinicopathological features // Chin. Med. J. (Engl.). - 2009. - Vol. 122, №24. - P. 3078-3081.
79. Yamauchi T., Kamon J., Ito Y., Tsuchida A., Yoko-mizo T., Kita S., Sugiyama T., Miyagishi M., Hara K., Tsunoda M. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // Nature. - 2003. - Vol. 423, №6941. -P. 762-769.
80. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, №8. -P. 941-946.
Дата надходження до редакцп 21.04.2012 p.
81. Zeleniuch-Jacquotte A., Shore R.E., Koenig K.L., Akhmedkhanov A., Afanasyeva Y., Kato I., Kim M.Y., Rinaldi S., Kaaks R., Toniolo P. Postmenopausal levels of oestrogen, androgen, and SHBG and breast cancer: long-term results of a prospective study // British Journal of Cancer. -2004. - Vol. 90, №1. - P. 153-159.
82. Zhang Y., Coogan P.F., Palmer J.R. et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of breast cancer: the Case-Control Surveillance Study revisited // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162, №2. - P. 165-170.
83. Zong C.S., Zeng L., Jiang Y., Sadowski H.B., Wang L.H. Stat3 plays an important role in oncogenic Ros- and insulin-like growth factor I receptor-induced anchorage-independent growth // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, №43. -P. 28065-28072.
РЕЗЮМЕ
Молекулярные механизмы негативного влияния метаболического синдрома на риск возникновения и прогноз течения рака молочной железы у женщин в постменопаузе И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота, И.И. Любота
Рак молочной железы и метаболический синдром остаются одними из наиболее актуальных проблем современной медицины во всем мире. В обзоре освещены молекулярные пути, которые лежат в основе отрицательного влияния метаболического синдрома на риск и прогноз течения рака молочной железы. Лучшее понимание этих путей будет способствовать оптимизации профилактики и лечения рака молочной железы у пациентов с метаболическим синдромом.
Ключевые слова: рак молочной железы, метаболический синдром, риск возникновения, прогноз течения, молекулярные механизмы.
SUMMARY
Molecular mechanisms of the negative impact of metabolic syndrome on the risk and prognosis of breast cancer in postmenopausal women I. Schepotin, A. Zotov, R. Lyubota, I. Lyubota
Breast cancer and metabolic syndrome remains one of the most urgent problems of modern medicine worldwide. In this review, highlights the molecular pathways that underlie the negative impact of metabolic syndrome on the risk and prognosis of breast cancer. A better understanding of these pathways will help to optimize prevention and treatment of breast cancer in patients with metabolic syndrome.
Key words: breast cancer, metabolic syndrome, breast cancer risk and prognosis, the molecular mechanisms.
