CC BY
102
УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А.А. Измайлов
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Уфа
E-mail: Izmailov75@mail.ru
MOLECULAR GENETIC PROGNOSTIC MARKERS OF URINE BLADDER CANCER (REVIEW)
A.A. Izmaylov
Bashkortostan State Medical University, Ufa
Рак мочевого пузыря (РМП) остается актуальной проблемой онкоурологии. Несмотря на то, что факторы риска РМП многократно изучены и описаны в литературе, ежегодно выявляются дополнительные генетические поломки, предраспологающие к развитию заболевания. В патогенез РМП вовлечено множество клеточных процессов. Менее агрессивные, неинвазивные, медленно прогрессирующие формы РМП характеризуются активацией системы Ras-MAPK. Более агрессивные опухоли с низкой раковоспецифической выживаемостью характеризуются изменениями в генах ретинобластомы и p53. Предпринимаются попытки разработать прогностические тесты, предсказывающие поведение опухоли, возможно, повлияющие на выбор тактики лечения. В перспективе в лечении пациентов РМП будут использоваться молекулярно-генетические маркеры, позволяющие достоверно предсказать поведение опухоли у пациента и выбрать индивидуальную тактику лечения.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, молекулярно-генетические маркеры, прогноз.
Urine bladder cancer (UBC) remains a pressing issue in oncourology. Notwithstanding the comprehensive research on the UBC risk factors and their description in books, additional genetic breaks predisposing to the disease are annually found out. There are numerous cellular processes included into UBC pathogenesis. The less-aggressive, non-invasive slow progressing of UBC cancer types are defined by Ras-MAPK system activation. Tumors that are more aggressive and have low cancer-specific survival rate are characterized by changes in retinoblastoma genes and p53. Attempts are made to develop prognostic tests to predict tumor behavior, those possibly being able to influence treatment tactics choice. In prospect, UBC cancer patients will be treated using molecular genetic markers allowing the accurate prediction of the patient’s tumor behavior and fitting the treatment tactics on the individual basis.
Key words: urine bladder cancer, genetic markers, prognosis.
Введение
РМП - это одно из самых распространенных новообразований мочевыводящего тракта, оно составляет 3,1% общей смертности от злокачественных новообразований у мужчин и 1,8% у женщин [7].
Процессы злокачественной трансформации уротелия происходят при нарушении молекулярных взаимодействий, регулирующих клеточный гомеостаз [12]. В настоящее время выделено несколько ключевых молекул и путей, которые вовлечены в регуляцию важнейших клеточных процессов, а также в онкогенез и прогрессирование РМП. К таковым относятся регуляция клеточного цикла, апоптоз, рост клеток, опухолевый ангиогенез и инвазия. Ключевые молекулярные маркеры являются важными показателями исхода заболевания и чувствительности к проводимому лечению [23].
Регуляция клеточного цикла. Изменения, происходящие в клеточном цикле, являются наиболее исследованными аспектами молекулярной характеристики РМП. Клеточный цикл регулируется прежде всего сигнальными путями, вовлекающими белки р53 и ретинобластомы (ИЬ), которые, в свою очередь, тесно связаны с процессами апоптоза и регуляцией генов.
Ген супрессора опухоли ТР53, расположенный в ло-кусе р13.1 хромосомы 17, кодирует основной белок сигнального пути регуляции клеточного цикла р53 [8]; р53 ингибирует переход клетки из фазы 01 в фазу 8 клеточного цикла посредством транскрипционной активации локуса р21. Хотя в большинстве случаев РМП обнаруживается утрата локуса 17р только одной из хромосом, мутация в другой хромосоме может инактивировать ТР53, приводя к потере супрессивной функции белка. Однако потеря гетерозиготности хромосомы 17 происходит во время поздних стадий РМП и обычно ассоциирована с более агрессивным фенотипом [2]. В норме период полу-жизни р53 составляет 6-30 мин. За это время белок не успевает накопиться в ядре [4]. Однако мутации гена ТР53 приводят к синтезу белка, который не подвергается убик-витин-опосредованной деградации. В результате это приводит к накоплению белка внутри ядра, что может быть обнаружено иммуногистохимически [24]. Группой авторов показано, что ядерная иммунореактивность р53 является прогностическим фактором, особенно для пациентов с мышечноинвазивным РМП без метастазов в лимфоузлах (Т1-2ЬШ) [31]. Имеются данные о том, что несмотря на ограниченное применение стандарной хими-
отерапии, больные - носители скрытых мутаций в гене белка р53, чувствительны к адъювантной терапии, в состав которой входят такие ДНК-повреждающие агенты, как цисплатин [36]. Вероятное объяснение может состоять в том, что повреждение ДНК в уротелиальных клетках с мутациями в гене белка р53 вызывает разобщение синтетической и митотической фаз клеточного цикла и приводит к апоптозу [37].
Ген р21 локализован на хромосоме 6р21 и кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы (СбК1), который регулируется р53 на транскрипционном уровне, хотя существует и другой тип регуляции. Так, в ряде работ было показано, что отсутствие экспрессии р21 является независимым прогностическим фактором прогрессирования РМП, а его экспрессия способна нивелировать эффекты мутантного р53 [2].
Ген МБМ2 расположен в локусе 12д14.3-я15. Белок Мбш2 является природным ингибитором р53. Он блокирует трансактивационный домен р53 [26] и одновременно способствует экспорту р53 из ядра в системы протео-сомной деградации [20]. Представляют интерес регуляторные взаимоотношения между белками р53 и МБМ2. Фактор р53 связывается со специфическим сайтом в первом интроне гена МБМ2 и активирует его транскрипцию [19]. Белок Мбш2 связывается непосредственно с белком р53, блокируя его способность активировать транскрипцию [25], т.е. существует петля отрицательной обратной связи, которая обеспечивает контроль уровня активности белка р53 в клетке. При РМП обнаружено увеличение числа копий гена МБМ2, причем количество копий возрастало с увеличением стадии опухоли. Кроме того, установлена однонуклеотидная замена (8Ж) в промотор-ном регионе гена МБМ2, ассоциированная с ранней манифестацией и неблагоприятным прогнозом. В совокупности с мутацией гена ТР53 данные маркеры могут иметь прогностическое значение [25].
Ген 1Ж4а, расположенный в коротком плече хромосомы 9 (сегмент 9р21), считается следующим после р53 по частоте изменений в различных новообразованиях человека. Его исключительной особенностью является одновременное кодирование двух негомологичных ядерных белков - р161Ж4а и рМЛИБ (продукты альтернативных рамок считывания), каждый из которых выполняет супрессорные функции. Белок р161Ж4а связывает циклин-зависимые киназы Сбк4 и Сбк6 и препятствует образованию их функционально активных комплексов с циклинами Б, которые, фосфорилируя рИЬ, инициируют вход в 8 фазу клеточного цикла. Белок рМЛИБ обладает способностью стабилизировать и активировать белок р53, нарушая его взаимодействие с белком Мбш2. Таким образом, нормальное функционирование продуктов гена 1Ж4а эффективно предотвращает дальнейшее размножение клеток, в которых произошла активация какого-либо из представителей большой группы онкогенов [14].
Изменения апоптоза при РМП. Апоптоз инициируется двумя альтернативными путями. Внеклеточный путь включает активацию рецепторов гибели на поверхности клетки, тогда как внутриклеточый путь опосредуется митохондриями. В обоих случаях активируются каспазы,
которые разрушают клеточный субстрат, что приводит к характерным биохимическим и морфологическим изменениям.
В суперсемейство рецепторов TNF (рецептор фактора некроза опухоли) входят такие рецепторы смерти, как Fas. Было показано, что при РМП опухолевая клетка теряет механизм Fas-опосредованного апоптоза в процессе злокачественной трансформации. Сниженная Fas-иммунореактивность ассоциирует с более поздней стадией и неблагоприятным прогнозом. Взаимодействие рецепторов гибели с соответствующими лигандами приводит к образованию сигнальных комплексов, индуцирующих апоптоз. Комплексы включают каспазы 8 и 10, которые функционируют как инициаторы каспаз. Каспазы-ини-циаторы могут непосредственно активировать каспазы-эффекторы -3, -6, -7, что приводит к апоптозу [2].
Семейство белков Bcl-2 играет важную роль в апоп-тозе и состоит из таких антиапоптотических членов, как Bcl-2 и Bcl-XL и проапоптотических - Bax, Bid, Bad. Гиперэкспрессия Bcl-2 коррелирует с неблагоприятным прогнозом у пациентов, пролеченных радиотерапий или одновременно химио- и радиотерапией [15]. Иммунореактивность Bcl-2 связана со снижением выживаемости при T1G3 [38] и в сочетании с p53 может быть фактором неблагоприятного прогноза при мышечнонеинвазивном РМП [10].
Проапоптический белок Bax является независимым показателем более благоприятного прогноза при мышечноинвазивном РМП [10].
Факторы роста клеток. Факторы роста клеток и связанные с ними тирозинкиназные рецепторы ответственны за передачу сигналов и проведение их по сигнальному пути трансдукции в ядра уротелиальных клеток. Изменения в рецепторах факторов роста и/или сигналах, передаваемых ими, могут привести к патологическому увеличению трансдукции сигналов роста и неконтролируемой клеточной пролиферации, приводящей к формированию опухоли. Семейство FGFR (рецепторы фактора роста фибробластов) включает четыре представителя (FGFRs), обладающих высоким сродством к поверхности клеток. Наиболее изучены мутации гена FGFR-3. Так, было показано, что приблизительно 70% низкодифференцированных опухолей в стадии Ta имеют мутации гена FGFR-
3. .Кроме того, показана строгая ассоциация данного гена с развитием низкодифференцированных папиллярных опухолей [38]. Одним из предполагаемых эффектов мутации гена FGFR-3 является активация сигнального пути Ras-митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Мутации в генах FGFR-3 и Ras - взаимоисключающие [38], поэтому, вероятно, мутация в любом из этих генов приводит к активации одного и того же сигнального пути. Приблизительно 82% опухолей стадии 1 Ta имеют мутации или в гене Ras, или в гене FGFR-3. Предполагается, что активация сигнального пути MAPK - обязательное событие в большинстве подобных опухолей.
Семейство рецепторов EGFR (эпидермального фактора роста) состоит из четырех сходных рецепторов, которые гомо- или гетеродимеризуются после активации лиганда и передают сигналы через Ras-MAPK или фосфати-дилинозит-3-киназный (PI3K)-Akt путь трансдукции сиг-
нала, регулируя развитие клеточного цикла, митоз и другие процессы, происходящие при развитии опухоли. Наиболее изученными представителями являются БОБИ (БгЬБ-1) и БгЬБ-2 (Иег2/пеи). Эти рецепторы гиперэксп-рессируются при инвазивных опухолях [17]. Повышенная экспрессия БОБИ ассоциирует с повышенной вероятностью прогрессирования опухоли и смерти больного [18]. Точно так же повышенная экспрессия БгЬБ-2 коррелирует с неблагоприятным прогнозом [17].
УБСБ (фактор роста эндотелия сосудов) - важнейшая сигнальная молекула, вовлеченная как в образование и развитие сосудов бе поуо (эмбриональная сосудистая система), так и ангиогенез (рост кровеносных сосудов от уже существующих сосудов). Все члены семейства УБСБ опосредуют клеточные ответы, связываясь с рецепторами УБСБ (УБСБИб). УБ0БИ2 (КБИ/Б1к-1) опосредует большинство известных клеточных ответов на УБСБ Экспрессия УБ0БИ2 коррелирует с более поздней стадией болезни и мышечной инвазией опухоли [39]. Имеются предположения, что УБ0БИ2 может быть важным прогностическим маркером лимфогенного метастазирования у больных РМП [22].
Опухолевый ангиогенез. Наиболее сильным стимулятором опухолевого ангиогенеза является гипоксия, которую постоянно испытывают клетки растущего новообразования, находящегося в условиях недостаточного кровоснабжения.
Гипоксия-индуцируемые факторы (И1Р-1 и И1Р-2) -это гетеродимерные транскрипционные факторы, которые регулируются концентрацией кислорода. Было показано, что гиперэкспрессия Н1Б-1а достоверно коррелирует с неблагоприятным прогнозом при РМП, особенно в сочетании с измененной экспрессией р53 [34, 35]. Также имеется достоверная корреляция Н1Б-1а с реци-дивированием и уровнем выживаемости при мышечнонеинвазивном РМП [29]. Недавние исследования двух однонуклеотидных полиморфных локусов Р5828 и Л588Т гена Н1Б-1а показали, что наличие полиморфных вариантов этих маркеров статистически значимо ассоциирует с неблагоприятным прогнозом протекания заболевания и выживаемостью [27]. Н1Б индуцирует транскрипцию УБСБ УБСБ, в свою очередь, стимулирует Ш-синта-зу, которая стимулирует образование N0 и васкуляриза-цию опухоли. Гиперэкспрессия УБСБ при мышечнонеинвазивном РМП ассоциирует с ранним рецидивировани-ем и прогрессией опухоли в мышечноинвазивную форму. Высокий сывороточный уровень УБСБ также ассоциирует с более поздней стадией РМП, инвазией, метастазами и неблагоприятным прогнозом [3].
Фермент тимидинфосфорилаза (ТР) индуцирует продукцию интерлейкина 8 и ММРб [5]. Уровень РНК ТР при мышечноинвазивном раке мочевого пузыря в 33 раза выше, чем при мышечнонеинвазивных опухолях и в 260 раз выше, чем в здоровом мочевом пузыре, а уровень белка, соответственно, при мышечноинвазивной опухоли выше в 8 раз, чем при мышечнонеинвазивных опухолях и в 15 раз - чем в здоровой ткани мочевого пузыря [28]. Показано, что повышенная ядерная активность ТР связана с более высоким риском рецидивирования при мышечнонеинвазивном РМП [1]. В отличие от ангиогенных
факторов ингибиторы ангиогенеза, синтезируемые в клетках, еще мало изучены. Пониженная экспрессия ан-тиангиогенного белка тромбоспондина (TSP-1) ассоциирует со сниженной вероятностью безрецидивного течения и уровнем выживаемости при РМП [28].
Инвазивный потенциал опухоли при РМП. Способность к инвазии - главная особенность опухолевого роста. При РМП инвазия опухолевых клеток происходит в сосуды, лимфоузлы и окружающие ткани. Основными медиаторами межклеточной адгезии являются кадгери-ны, которые присутствуют во всех тканях. Так, было показано, что сниженная экспрессия кадгерина Е достоверно коррелирует с повышенным риском рецидивирова-ния и прогрессии опухоли, а также с более короткой продолжительностью жизни больных РМП [21].
Интегрины - трансмембранные гликопротеиновые гетеродимеры, которые регулируют клеточные процессы, являются рецепторами для белков экстрацеллюляр-ного матрикса, таких как ламинин и коллаген, которые сохраняют нормальную архитектуру ткани [13]. При РМП изучается, главным образом, а6р4 интегрин. При мышечнонеинвазивном РМП наблюдалась потеря полярности а6р4 интегрина. Установлено, что течение заболевания у пациентов с опухолями, имеющими слабую а6р4 иммунореактивность, более благоприятное, чем у больных с отсутствием экспрессии или с гиперэкспрессией [11].
Способность опухоли проникать сквозь базальную мембрану опосредуется воздействием некоторых протеаз, в частности uPAs (активаторы плазминогена уроки-назного типа) и MMPs (матричные металлопротеиназы).
Высокие уровни mMP-2 и MMP-9 ассоциируют с более поздними стадиями РМП, а гиперэкспрессия MMP-2 является маркером неблагоприятного прогноза [6, 9]. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ПМР)-белки, которые продуцируются или самой клеткой, или опухолью, являются функциональными антагонистами металлопро-теиназ и, таким образом, подавляют инвазию опухолевых клеток. Имеются данные, что гиперэкспрессия TIMP-2 связана с неблагоприятным прогнозом рМп [16].
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день идентифицировано достаточное количество молекулярно-генетических маркеров прогноза РМП. К сожалению, имеющиеся панели выявления данных маркеров пока дорогостоящи и не вошли в повседневную клиническую практику. В настоящее время совершен прорыв в молекулярной диагностике рака мочевого пузыря. На мировом рынке появились коммерческие тест-системы (BTA Stat, BTA Trak, NMP 22, Bladder Chek, Immunocyt, UroVysion), применяемые для ранней диагностики рецидива рака мочевого пузыря. Надеемся, что в недалеком будущем будут созданы тест-системы, позволяющие прогнозировать степень агрессивности опухоли, выбрать тактику лечения у конкретного пациента (трансуретральная резекция при неагрессивных опухолях или ранняя цистэктомия при высоком инвазивном потенциале новообразования), а также разработаны диагностические алгоритмы с их использованием.
Литература
1. Aoki S., Yamada Y., Nakamura K. et al. Thymidine phosphorylase expression as a prognostic marker for predicting recurrence in primary superficial bladder cancer // Oncol. Rep. - 2006. -Vol. 16. - P. 279-284.
2. Bartsch G., Mitra A.P., Cote R.J. Expression profiling for bladder cancer: strategies to uncover prognostic factors // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2010. - Vol. 10 (12). - P. 1945-1954.
3. Birkhahn М., Williams A.J. Predicting recurrence and progression of noninvasive papillary bladder cancer at initial presentation based on quantitative gene expression profiles // Eur. Urol. -2010. - Vol. 57 (1). - P. 12-20.
4. Birkhahn M., Mitra A.P., Cote R.J. Molecular markers for bladder cancer: the road to a multimarker approach Expert Rev // Anticancer Ther. - 2007. - Vol. 7 (12). - P. 1717-1727.
5. Brown N.S., Jones A., Fujiyama C. et al. Thymidine phosphorylase induces carcinoma cell oxidative stress and promotes secretion of angiogenic factors // Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 298302.
6. Eissa S., Ali-Labib R., Swellam M. et al. Noninvasive diagnosis of bladder cancer by detection of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) and their inhibitor (TIMP-2) in urine // Eur. Urology. - 2007. - Vol. 52 (5). - P. 1388-1397.
7. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann. Oncol. -2007. - Vol. 18 (3). - P. 581-592.
8. Frum R., Ramamoorthy М., Mohanraj L. MDM2 controls the timely expression of cyclin A to regulate the cell cycle // Mol. Cancer. Res. - 2009. - Vol. 7. - P. 1253-1267.
9. Gerhards S., Jung K., Koenig F. et al. Excretion of matrix metal-loproteinases 2 and 9 in urine is associated with a high stage and grade of bladder carcinoma // Urology. - 2001. - Vol. 57. -P. 675-679.
10. Gonzalez-Campora R., Davalos-Casanova G., Beato-Moreno A. et al. BCL-2, TP53 and BAX protein expression in superficial urothelial bladder carcinoma // Cancer Lett. - 2007. - Vol. 250.
- P. 292-299.
11. Grossman H.B., Lee C., Bromberg J. et al. Expression of the a6b4 integrin provides prognostic information in bladder cancer // Oncol. Rep. - 2000. - Vol. 7. - P. 13-16.
12. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. -2000. - Vol. 100. - P. 57-70.
13. Hehlgans S., Haase М., Cordes N. Signalling via integrins: implications for cell survival and anticancer strategies // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1775 (1). - P. 163-180.
14. Hussain S.A., Ganesan R., Hiller L. et al. BCL2 expression predicts survival in patients receiving synchronous chemoradiotherapy in advanced transitional cell carcinoma of the bladder // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10. - P. 571-576.
15. Jebar A.H., Hurst C.D., Tomlinson D.C. et al. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in urothelial cell carcinoma // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 5218-5225.
16. Karam J.A., Lotan Y., Karakiewicz P.I. et al. Use of combined apoptosis biomarkers for prediction of bladder cancer recurrence and mortality after radical cystectomy // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8. - P.128-136.
17. Kramer C., Klasmeyer K., Bojar H. et al. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor isoforms and epidermal growth factor receptor/ErbB1 expression in bladder cancer and their relation to clinical outcome // Cancer. - 2007.
- Vol. 109. - P. 2016-2024.
18. Kruger S., Weitsch G., Buttner H. et al. Overexpression of c-erbB-2 oncoprotein in muscle-invasive bladder carcinoma: relationship with gene amplification, clinicopathological parameters and prognostic outcome // Int. J. Oncol. - 2002. -Vol. 21. - P. 981-987.
19. Manfredi J.J. The Mdm2-p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor // Genes Dev. - 2010. - Vol. 24. - P. 1580-1589.
20. Mhawech-Fauceglia P., Fischer G., Beck A. et al. Raf1, Aurora-A/ STK15 and E-cadherin biomarkers expression in patients with pTa/pT1 urothelial bladder carcinoma: a retrospective TMA study of 246 patients with long-term follow-up // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 32. - P. 439-444.
21. Mitra A.P., Almal A.A., George B. et al. The use of genetic programming in the analysis of quantitative gene expression profiles for identification of nodal status in bladder cancer // BMC Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 159-160.
22. Mitra A.P., Cote R.J. Searching for novel therapeutics and targets: insights from clinical trials // Urol. Oncol. - 2007. - Vol. 25. -P. 341-343.
23. Mitra A.P., Lin H., Cote R.J. et al. Biomarker profiling for cancer diagnosis, prognosis and therapeutic management // Nat. Med. J. India. - 2005. - Vol. 18. - P. 304-312.
24. Mitra A.P., Lin H., Datar R.H. et al. Molecular biology of bladder cancer: prognostic and clinical implications // Clin. Genitourin. Cancer. - 2006. - Vol. 5. - P. 67-77.
25. Moll U.M., Petrenko O. The MDM2-p53 Interaction // Mol. Cancer. Res. - 2003. - Vol. 1. - P. 1001-1002.
26. Nadaoka J., Horikawa Y., Saito M. et al. Prognostic significance of HIF-1a polymorphisms in transitional cell carcinoma of the bladder // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 1297-1302.
27. Nonomura N., Nakai Y., Nakayama M. et al. The expression of thymidine phosphorylase is a prognostic predictor for the intravesical recurrence of superficial bladder cancer // Int. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 11. - P. 297-302.
28. Palit V., Phillips R.M., Puri R. et al. Expression of HIF-1a and Glut-1 in human bladder cancer // Oncol. Rep. - 2005. -Vol. 14. - P. 909-913.
29. Perabo F.G., Kamp S., Schmidt D. et al. Bladder cancer cells acquire competent mechanisms to escape Fas-mediated apoptosis and immune surveillance in the course of malignant transformation // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84. - P. 13301338.
30. Sanchez-Carbayo M., Socci N.D., Kirchoff T. et al. A polymorphism in HDM2 (SNP309) associates with early onset in superficial tumors, TP53 mutations, and poor outcome in invasive bladder cancer // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -P. 3215-3220.
31. Simon R., Struckmann K., Schraml P. et al. Amplification pattern of 12q13- q15 genes (MDM2, CDK4, GLI) in urinary bladder cancer // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - P. 2476-2483.
32. Szarvas T., Dorp F., Ergbn S. et al. Matrix metalloproteinases and their clinical relevance in urinary bladder cancer // Nat. Rev. Urol. - 2011. - Vol. 8 (5). - P. 1-8.
33. Theodoropoulos V.E., Lazaris A., Sofras F. et al. Hypoxia-inducible factor 1a expression correlates with angiogenesis and unfavorable prognosis in bladder cancer // Eur. Urol. - 2004. -Vol. 46. - P. 200-208.
34. Theodoropoulos V.E., Lazaris A.C., Kastriotis I. et al. Evaluation of hypoxia-inducible factor 1 a overexpression as a predictor of tumour recurrence and progression in superficial urothelial bladder carcinoma // Br. J. Urol. Int. - 2005. - Vol. 95. - P. 425431.
35. Van Rhijn B.W., Van Der Kwast T.H., Vis A.N. et al. FGFR3 and P53 characterize alternative genetic pathways in the pathogenesis of urothelial cell carcinoma // Cancer Res. - 2004.
- Vol. 64. - P. 1911-1914.
36. Venyo A., Greenwood H., Maloney D. The expression of P53 in human urothelial carcinoma // Webmed Central UROLOGY. -2010. - Vol. 1 (11). - P. 1-12.
37. Wolf H.K., Stober C., Hohenfellner R. et al. Prognostic value ofp53, p21/WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity
in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas // Tumor Biol. - 2001. -Vol. 22. - P. 328-336.
38. Xia G., Kumar S.R., Hawes D. et al. Expression and significance of vascular endothelial growth factor receptor 2 in bladder cancer // J. Urol. - 2006. - Vol. 175. - P. 1245-1252.
39. Yamana K., Bilim V., Hara N. et al. Prognostic impact of FAS/ CD95/APO-1 in urothelial cancers: decreased expression of Fas is associated with disease progression // Br. J. Cancer. - 2005. -Vol. 93. - P. 544-551.
Поступила 06.07.2011
