CC BY
84
УДК 575.599.9:331.472
Т.В. Викторова1,2, К.Ф. Сафина1, О.В. Кочетова2, А.Х. Якупова3, Э.Т. Валеева3, М.К. Гайнуллина3
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН-РАБОТНИЦ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ
1ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава (Уфа) 2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа) 3ФГУН Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора (Уфа)
С целью изучения молекулярно-генетических основ формирования патологии репродуктивной функции у женщин-работниц нефтехимических производств проведен анализ полиморфных вариантов генов систем, цитохрома Р450 и антиоксидантной защиты, организма. Выявлены, генетические маркеры, риска нарушения репродуктивной функции у обследованных женщин.
Ключевые слова: нефтехимическое производство, женщины-работницы, генетические маркеры нарушения репродуктивного здоровья
MOLECULAR-GENETIC BASES OF WOMAN REPRODUCTiVE FUNCTiON DiSORDERS iN WOMEN WORKING IN OIL-CHEMICAL PRODUCTIONS
T.V. Victorova1-2, K.F. Safina1, O.V. Koshetova2, A.Ch. Yakupova3, E.T. Valeeva3,
M.K. Gainullina3
'Bashkir State Medical University, Ufa 2Institute of biochemistry and genetics of the Ufa centre of science of the RAS, Ufa 3Ufa Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa
With the aim. to study of molecular-genetic base of reproduction pathology in petrochemical-working women we investigated, the polymorphisms of cytochrome P450 and antioxidant protection, genes. The genetical markers of risk of reproduction, diseases were observed in examinated women.
Key words: petrochemical-working women, reproduction pathology, polymorphisms, genetical markers, high risk
Одной из приоритетных задач в здравоохранении является проблема сохранения здоровья работающего населения, 40 % которого составляют женщины. В условиях кризиса демографической ситуации охрана здоровья женщин репродуктивного возраста, совмещающих работу с материнством, приобретает особую значимость. К числу отраслей, где широко используется труд женщин, относится и нефтехимическая промышленность. В основных производствах этой промышленности женщины составляют 30 — 40 % от общей численности работающих, а на отдельных объектах они составляют большинство — это товарные парки, лаборатории, научно-исследовательские цеха и др.
Одним из крупнейших предприятий нефтехимического производства (НХП) Республики Башкортостан является ОАО «Салаватнефтеорг-синтез». В состав объединения входят 30 заводов и производств, выпускающих более 70 наименований продукции, где трудится более 15-ти тысяч работников. Из числа работающих на данном предприятии женщины составляют около 6-ти тысяч человек. На лиц, работающих во вредных производствах, воздействует целый комплекс химических факторов, многие из которых относятся к ксенобиотикам (веществам, синтезированным в процессе хозяйственной деятельности человека).
Репродуктивная система человека уязвима в отношении воздействия ксенобиотиков [5]. Изменения, затрагивающие генетический материал генеративных клеток, приводят к серьезным
патологиям плода, проявляющимся в виде мерт-ворождений или врожденных пороков развития. Мутагенные эффекты соматических клеток приводят к различным патологическим процессам органов репродуктивной системы.
Согласно современным представлениям, в основе многообразных механизмов патологического действия ксенобиотиков на организм человека лежит их способность нарушать фундаментальные биохимические процессы, составляющие основу жизнедеятельности: биосинтез белка, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, метаболизм ксенобиотиков, перекисное окисление липидов [2, 4, 5]. Большое значение имеет образование активных форм кислорода в ходе реакций активации в микросомальной монооксигеназной системе и детоксикация промежуточных субстратов посредством включения механизмов антиоксидантной защиты организма [3 — 5].
Несомненно, изучение генов, контролирующих активность ферментов микросомальной монооксигеназной системы (система цитохромов Р450) и антиоксидантной защиты является важной задачей при исследовании механизмов биотрансформации химических веществ и выявлении предрасположенности к заболеваниям репродуктивной системы, вызванных действием токсичных производственных факторов [1].
В связи с вышеизложенным, цель исследования заключалась в поиске молекулярно-генетических маркеров развития репродуктивной патологии у
женщин, работающих в условиях воздействия факторов нефтехимического производства, на основе изучения полиморфизма генов изоформ цитох-рома Р450 (СУР1А1 и СУР1А2) и антиоксидантной защиты (глутатион S-трансфераз GSTM1, GSTT1, GSTP1). Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить распределение генотипов полиморфных маркеров генов цитохрома Р450 (СУР1А1, СУР1А2) и глутатион S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1) у женщин-работниц нефтехимических производств с различными формами репродуктивной патологии и в группе здоровых женщин, не имеющих профессиональной токсической нагрузки.
2. Провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов изоформ цитохрома Р450 (СУР1А1, СУР1А2) и антиоксидантной защиты (GSTT1, GSTM1, GSTP1) с развитием репродуктивной патологии.
методика
В работе использованы данные гигиенических, клинических, генетических исследований. Применен метод интервьюирования 484 женщин-работниц нефтехимических производств (НХП) производственного комплекса ОАО «Салаватнеф-теоргсинтез» на основе специально разработанных анкет. Особое место в анкете занимали данные о репродуктивной системе. Они включали сведения о менструальной функции (становление менструаций, регулярность, болезненность, количество теряемой крови, продолжительность, изменения за период работы), изучение фертильности женщин (наступление беременностей, количество беременностей, родов, абортов, течение каждой беременности и родов, послеродового периода, оценка состояния новорожденного), наличии сопутствующих или приобретенных соматических и гинекологических заболеваний (эндометриоз, воспалительные заболевания, опухоли яичников и матки) и др.
Молекулярно-генетический анализ проведен на образцах ДНК, экстрагированных из лимфоцитов периферической венозной крови 237 женщин-работниц НХП в возрасте от 20 до 55 лет. По клиническим показателям состояния репродуктивной функции выборка женщин-работниц НХП была разделена на группы следующим образом: 1 группу составили женщины с бесплодием (19 чел.), 2 группа — группа риска по развитию бесплодия (48 чел.), 3 группа — женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, имеющие детей с врожденными пороками развития (ВПР) и мертворожденных детей (48 чел.), 4 группа была представлена здоровыми высокостажирован-ными женщинами-работницами НХП (122 чел.). В качестве контроля обследовано 300 практически здоровых женщин фертильного возраста, проживающих в Республике Башкортостан и не имеющих профессионального контакта с токсичными веществами. Контрольная группа была подобрана с учетом возраста и этнической принадлежности.
Исследования выполнены неинвазивными методами с информированного согласия женщин в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000 г.).
ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Анализ делеции генов GSTM1 и GSTT1 проведен методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей визуализацией результатов амплификации. Изучение полиморфных вариантов генов CYP1A1 (локусы 2455A/G, 3801T/C), CYP1A2 (локу-сы -2464T/delT, -163С/А), GSTP1 (локусы Ile105Val, Ala114Val), проводили по описанным методикам [1, 8] методом ПЦР с последующей рестрикцией ферментами HindII, MspI, FauNDI, Bsp120I, BsoMAI, BstFNI, производства «Сибэнзим» (Россия).
Частоты генотипов полиморфных маркеров вычисляли по стандартным формулам при помощи программы BIOSTAT [6]. Частоты гаплотипов генов CYP1A1, CYP1A2 и GSTP1 рассчитывали в программе "The EH software program" (Rockefeller University; New York, NY) с использованием EM алгоритма (Expectation-Maximization algorithm) и метода максимального подобия. Достоверность различий в распределении частот аллелей, генотипов и гаплотипов между группами больных и здоровых индивидов оценивали по тесту х2 при помощи программы BIOSTAT (Primer of Biostatistics version 4.03). Ассоциацию c развитием репродуктивной патологии выявляли, сравнивая выборки больных и здоровых женщин по частоте одного признака с использованием критерия х2. Для оценки степени ассоциации гаплотипа с фенотипическим проявлением рассчитывался показатель отношения шансов (OR).
результаты
Проведенные исследования позволили установить, что на женщин-работниц НХП оказывает воздействие сложный комплекс химических веществ 4—1 классов опасности, включающий в себя предельные, непредельные, ароматические углеводороды, синтетические жирные кислоты и спирты, фталевый ангидрид, несимметричный диметилгидразин — гептил и др. Поскольку концентрации химических веществ в лабораториях и товарных парках не превышали ПДК, на организм работающих воздействуют химические факторы малой интенсивности. Обнаруженные на рабочих местах вредные химические вещества относятся к группе ксенобиотиков общетоксического, раздражающего, наркотического действия [2, 4], часть из них обладает эмбриотропным, канцерогенным и мутагенным эффектом [4, 9].
Один из наиболее известных представителей семейства цитохромов Р450 — цитохром P450 1A1 (арилгидрокарбонгидроксилаза), кодируемый геном CYP1A1. Он метаболизирует обширный спектр полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), в том числе известный канцероген бенз-пирен. Индивидуумы с более высоким уровнем фермента или его более индуцибельной формой
могут быть более чувствительны к действию канцерогенов [8]. Другая изоформа цитохрома Р450 — CYP1A2 — метаболизирует гетероциклические амины, ариламины и нитрозоамины, пищевые мутагены, афлатоксин В1, ПАУ [8]. В последнее время появились доказательства участия этого фермента в метаболизме эндогенных соединений, в том числе стероидов. Индивидуальные различия в уровне цитохрома CYP1A2 опосредуются наличием генетического полиморфизма гена СУР1А2. Установлено, что полиморфизм 1 интрона гена СУР1А2 (-163А/С СУР1А2*Щ приводит к изменению каталитической активности фермента и увеличению его индуцибельности [8].
Данные анализа полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 (СУР1А1 и СУР1А2) представлены в таблице 1. Распределение частот генотипов по полиморфному маркеру A2455G гена СУР1А1 в
группах женщин-работниц и в контрольной группе оказалось сходным (х2 = 1,20, р = 0,55). Так, частота гомозиготного генотипа *1А*1А была одинаково высока как в группах женщин-работниц (89,66 % и 89,34 %), так и в группе здоровых женщин (90,67 %), а гетерозиготы *1А*2С встречались с частотами 10,34, 10,66 и 8,67 %, соответственно.
При анализе полиморфного маркера Т3801С гена СУР1А1 установлено сходство в распределении частот генотипов в группе женщин-работниц НХП и в контроле (табл. 1) (х2 = 0,57, р = 0,75). Изучение частот генотипов полиморфного маркера -163С/А гена CYP1A2 показало достоверное повышение частоты генотипа *1Р*1Б (-163С/А) до 59,02 % у здоровых женщин-работниц НХП по сравнению с 41,67 % в контрольной группе (х2 = 10,63, р = 0,005). Изучение характера распределения генотипов полиморфного маркера -2467delT гена СУР1А2
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов цитохромов Р450 и глутатион^-трансфераз у женщин-работниц НХП и в контрольной группе
Генотипы аллели Женщины-работницы НХП с репродуктивной патологией (n = 115) Здоровые женщины-работницы НХП (n = 122) Контроль (n = 300)
абс. % абс. % абс. %
локус A2455G гена CYP1A1
*1A*1A 104 89,66 109 89,34 272 90,67
*1A*2C 12 10,34 13 10,66 26 8,67
*2C*2C 0 0,00 0 0,00 2 0,67
локус T3801C гена CYP1A1
*1A*1A 90 78,26 90 73,77 211 70,33
*1A*2A 24 20,87 29 23,77 82 27,33
*2A*2A 1 0,87 3 2,46 7 2,33
локус -163C/A гена CYP1A2
*1F*1F 65 56,52 72 59,02 125 41,67
*1F*1A 44 38,26 42 34,43 151 50,33
*1A*1A 6 5,22 8 6,56 24 8,00
локус -2467delT гена CYP1A2
*1A*1A 74 64,35 81 66,39 191 63,67
*1A*1D 41 35,65 40 32,79 93 31,00
*1D*1D 0 0,00 1 0,82 16 5,33
делеционный полиморфизм гена GSTM1
норма 61 53,51 61 50,00 176 58,67
делеция 53 46,49 61 50,00 124 41,33
делеционный полиморфизм гена GSTT1
норма 93 79,49 94 77,05 236 (78,67)
делеция 24 20,51 28 22,95 64 (21,33)
локус Ile105Val гена GSTP1
Ile / Ile 79 68,70 84 (68,85) 180 (60,00)
Ile/Val 36 31,30 36 (29,51) 113 (37,67)
Val/Val 0 0,00 2 (1,64) 7 (2,33)
локус Ala114Valгена GSTP1
Ala/Ala 97 (84,35) 92 (75,41) 272 (82,42)
Ala/Val 18 (15,65) 30 (24,59) 52 (15,76)
Val/Val 0 (0,00) 0 (0,00) 6 (1,82)
Примечание: номенклатура аллелей генов CYP приведена согласно www.imm.ki.se/CYPalleles: ген CYP1A1 маркер A2455G (Ile462Val) - CYP1A1'1A (Ile) и CYP1A12C (Val); маркер T3801C - CYP1A1'1A (T) и CYP1A12A (C); ген CYPU2 маркер -2467del T - CYP1A2* 1A (T) и CYP1A2* 1D (делеция Т); маркер -163C/A - CYP1A2* 1A (C) и CYP1A2* 1F (A); Жирным шрифтом выделены ячейки, указывающие на статистически достоверные различия с контрольной группой при р < 0,05.
обнаружило сходство между группами женщин-работниц и контролем (табл. 1).
Главная функция системы антиоксидантной защиты организма заключается в детоксикации и нейтрализации гидрофобных и токсичных продуктов метаболизма. Наиболее широка и многообразна активность ферментов семейства глутатион-S-трансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков путем конъюгации с восстановленным глу-татионом [4, 7]. Изучение полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы представлено в таблице 1. Анализ делеционных полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 показал отсутствие различий в распределении генотипов среди женщин-работниц и контроля. Молекулярно-генетический анализ полиморфного локуса Ile105Val гена GSTP1 также продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий в распределении генотипов в выборках женщин-работниц и женщин контрольной группы (х2 = 2,92, р = 0,23). Вместе с тем частота гетерозиготного генотипа Ala/Val полиморфного маркера Ala114Val достоверно чаще встречалась
в подгруппе здоровых женщин-работниц (24,59 % против 15,76 % в контроле; х2 = 6,59, р = 0,04).
Поскольку группа женщин с репродуктивной патологией представлена неоднородными по клиническому статусу выборками, нами был проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов изученных генов в разных группах женшин-работниц (см. объект исследования). Полученные данные представлены в таблице 2.
При сравнении частот полиморфных маркеров A2455G и Т3801С гена СУР1А1, -163С/А и -2467delT гена СУР1А2, делеционного полиморфизма гена GSTM1 и гена GSTT1, Ile105Val и Ala114Val гена GSTP1 между группами женщин с репродуктивной патологией, здоровыми работницами и контрольной группой различий обнаружено не было (табл. 2).
Распределение частот гаплотипов генов CYP1A1, CYP1A2 и GSTP1 в группах женщин-работниц НХП и в контрольной группе представлено в таблице 3. Хотя при изучении характера распределения гаплотипов гена CYP1A1 статистически достоверных различий между группами не выявлено,
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов цитохромов P450 и глутатион^-трансфераз в группах работниц с разными формами репродуктивной патологии и здоровыми
работницами (абс. (%))
Генотипы 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
аллели (n = 19) (n = 48) (n = 48) (n = 122)
локус A2455G гена CYP1A1
*1A*1A 18 (94,74) 45 (93,75) 40 (83,33) 109 (89,34)
*1A*2C 1 (5,26) 3 (6,25) 8 (16,67) 13 (10,66)
*2C*2C 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00)
локус T3801C гена CYP1A1
*1A*1A 12 (63,16) 41 (85,42) 37 (77,08) 90 (73,77)
*1A*2A 7 (36,84) 6 (12,50) 11 (22,92) 29 (23,77)
*2A*2A 0 (0,00) 1 (2,08) 0 (0,00) 3 (2,46)
локус -163C/A гена CYP1A2
*1F*1F 10 (52,63) 31 (64,58) 24 (50,00) 72 (59,02)
*1F*1A 7 (36,84) 14 (29,17) 23 (47,92) 42 (34,43)
*1A*1A 2 (10,53) 3 (6,25) 1 (2,08) 8 (6,56)
локус -2467delT гена CYP1A2
*1A*1A 14 (73,68) 33 (68,75) 27 (56,25) 81 (66,39)
*1A*1D 5 (26,32) 15 (31,25) 21 (43,75) 40 (32,79)
*1D*1D 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 1 (0,82)
делеционный полиморфизм гена GSTM1
норма 14 (73,68) 26 (54,17) 21 (44,68) 61 (50,00)
делеция 5 (26,32) 22 (45,83) 26 (55,32) 61 (50,00)
делеционный полиморфизм гена GSTT1
норма 16 (84,21) 37 (75,51) 40 (81,63) 94 (77,05)
делеция 3 (15,79) 12 (24,49) 9 (18,37) 28 (22,95)
локус Ile105Val гена GSTP1
Ile/Ile 13 (68,42) 37 (77,08) 29 (60,42) 84 (68,85)
Ile/Val 6 (31,58) 11 (22,92) 19 (39,58) 36 (29,51)
Val/Val 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 2 (1,64)
локус Ala114Valгена GSTP1
Ala/Ala 17 (89,47) 41 (85,42) 39 (81,25) 92 (75,41)
Ala/Val 2 (10,53) 7 (14,58) 9 (18,75) 30 (24,59)
Val/Val 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00)
обнаружено повышение частоты гаплотипа *2А в 1 группе до 16,67 % по сравнению с 8,16 % у здоровых женщин-работниц НХП и 9,74 % в контрольной группе. Одновременно для гаплотипа *2В показана протективная роль относительно риска развития бесплодия у женщин-работниц, поскольку в 1 группе данный гаплотип не обнаружен, а в других подгруппах его частота варьировала от 2,87 % до 4,55 %. Аналогичные результаты получены при изучении гаплотипа *Ш гена GSTP1, который также можно назвать протективным ввиду его отсутствия у женщин с бесплодием и наличием с частотой 6 — 7 % в других группах.
Анализ распределения гаплотипов гена СУР1А2 показал наличие статистически достоверной разницы между женщинами 1 группы с бесплодием и контролем (х2 = 4,01, р = 0,034). Установлено повышение частоты гаплотипов и *Ш у женщин 1 группы, страдающих бесплодием, на которых приходилось 66,67 % и 11,11 % соответственно, против 47,67 % и 3,00 % в контроле и 57,00 % и 3,00 % у здоровых женщин-работниц. При расчете показателя отношения шансов достоверные значения получены для гаплотипов (OR = 2,25) и *Ш (OR = 4,0), которые являются маркерами повышенного риска развития бесплодия. Наряду с этим, гаплотипы *1А и у женщин 1 группы встречались реже, чем у здоровых женщин и в контроле (табл. 3). Так, частота гаплотипа *1А в 1
группе составила 19,44 %, тогда как в контроле он выявлен в 32,33 % случаев. Гаплотип *1L также достоверно реже встречался у женщин с бесплодием, где на его долю приходилось 2,78 % по сравнению с 18,00 % у здоровых женщин-работниц и 17,00 % в контроле (х2 = 3,915, р = 0,047) (табл. 3). При расчете показателя отношения шансов достоверные значения получены для гаплотипов *1А (OR = 0,5) и *1L (OR = 0,15), которые являются маркерами пониженного риска развития бесплодия.
Репродуктивное здоровье женщин-работниц НХП рассматривается в качестве чувствительного индикатора степени загрязнения производственной среды и экологического риска. В своей работе мы сделали попытку определить взаимосвязь полиморфных вариантов генов систем цитохрома Р450 и антиоксидантной защиты. В результате проведенного исследования выявлены генетические маркеры, ассоциированные с риском развития патологии репродукции у женщин-работниц НХП. Маркерами повышенного риска развития бесплодия являются гаплотипы *1F (OR = 2,25) и *1D (OR = 4,0), гена CYP1A2, генетическими маркерами пониженного риска развития бесплодия являются гаплотипы *1А (OR = 0,5) и *1L (OR = 0,15) того же гена.
Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ № 08-04-97007-р_поволжье_а)
Таблица 3
Распределение частот гаплотипов генов CYP1A1, CYP1A2 и GSTP1 в группах женщин-работниц НХП и в контрольной группе (абс. (%))
Группы Гаплотипы гена CYP1A11 P
*1A *2A *2C *2B
1 группа 29 (80,56) 6 (16,67) 1 (2,78) 0 (0,00) 0,386
2 группа 89 (89,00) 7 (7,00) 1 (1,00) 3 (3,00) 1,000
3 группа 203 (83,20) 28 (11,48) 6 (2,46) 7 (2,87) 0,844
4 группа 83 (84,69) 8 (8,16) 2 (2,04) 5 (5,10)
Контроль 130 (84,42) 15 (9,74) 2 (1,30) 7 (4,55) 1,000
Гаплотипы гена CYP1A22
*1F *1D *1A * 1L
1 группа 24 (66,67) 4 (11,11) 7 (19,44) 1 (2,78) 0,053
2 группа 69 (69,00) 4 (4,00) 16 (16,00) 11 (11,00) 0,363
3 группа 144 (59,02) 0 (0,00) 58 (23,77) 42 (17,21) 0,075
4 группа 57 (57,00) 3 (3,00) 22 (22,00) 18 (18,00)
Контроль 286 (47,67) 18 (3,00) 194 (32,33) 102 (17,00) 0,279
Гаплотипы гена GSTP13
*A *B *C *D
1 группа 30 (78,95) 6 (15,79) 2 (5,26) 0 (0,00) 0,471
2 группа 78 (81,25) 11 (11,46) 0 (0,00) 7 (7,29) 0,239
3 группа 72 (75,00) 15 (15,63) 5 (5,21) 4 (4,17) 0,759
4 группа 188 (77,05) 27 (11,07) 12 (4,92) 17 (6,97)
Контроль 436 (72,67) 100 (16,67) 27 (4,50) 37 (6,17) 0,308
Примечание: номенклатура гаплотипов приведена согласно www.imm.ki.se/CYPalleles: 1 для гена CYP1A1 (маркеры 2455A/G и 3801T/C): *1A - 2455A/3801T; *2A - 2455A/3801C; *2C - 2455G/3801T; *2B - 2455G/3801C; 2 для гена CYP1A2 (маркеры -163C/A и -2467delT): *1A - (-2467)T/(-163)C; *1F - (-2467)T/(-163)A, *1D - (-2467) delT/(-163)C; *1L - (-2467)delT/(-163)A;3 Ген GSTP1 (маркеры Ile105Val и Ala114Val): *A - (1-1) (105) Ile/ (114)Ala; *B (2-1) - (105) Val/(114)Ala; *C (2-2) - (105) Val/(114)Val; *D (1-2) - (105) Ile/(114)Val; Жирным шрифтом выделены показатели, указывающие на статистически достоверные различия с 4 группой и контролем при р < 0,05.
и Российского гуманитарного научного фонда (гранты РГНФ № 07-06-0058а, №07-06-00381а).
литература
1. Баранов В.С. Тестирование генов системы детоксикации в профилактике некоторых мультифакториальных болезней / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т. LII, № 2. - С. 11-16.
2. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова. — М.: Наука/Интерпериодика. — 2001. — 340 с.
3. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. — 1999. — № 1. — С. 8—12.
4. Райс Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Райс, Л.Ф. Гуляева. — Новосибирск. — 2003. — 203 с.
сведения об авторах:
5. Agarwal A. Oxidative stress and its implications in female infertility — a clinician's perspective / A. Agarwal, S. Gupta, R. Sharma // Reprod Biomed Online. - 2005. - Vol. 11(5). - P. 641-650.
6. BIOSTATISTICA. Primer of biostatistics version 4.03 by Stanton A. Glanz, McGraw Hill, перевод на русский язык программа BIOSTAT (для IBM PC) Практика, 1998.
7. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / А. Hatagima // Cad. Saude Publica. - 2002. - Vol. 18 (2). - P. 357-77.
8. Hayashi S. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene / S. Hayashi, J. Watanabe, K. Kawajiri // J. Biochem. - 1991. -Vol. 110. - P. 559-655.
9. Nebert D.W. 3rd. Ecogenetics: from ecology to health / D.W. Nebert, M.J. Carvan // Toxicol Ind Health. - 1997. - Vol. 13. - P. 163-192.
Викторова Татьяна Викторовна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологии, Башкирский государственный медицинский институт, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 89174487721, e-mail: t_vict@mail.ru. Зав. лабораторией экологической генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, г. Уфы, пр. Октября, 79. Тел. 8 (347) 2356088.
Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, г. Уфы, пр. Октября, 79. Тел. 8 (347) 2356088, e-mail: ecolab_203@mail.ru.
Кочетова Ольга Владимировна, к.б.н., н.с. лаборатории экологической генетики человека. Сафина Кадрия Флюровна, м.н.с. лаборатории экологической генетики человека. Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека, Уфа, Ст. Кувыкина, 94, т. 8 347 254-87-66. Якупова АйгульХамитовна, м.н.с. отдела охраны здоровья работающих.
Валеева Эльвира Тимерьяновна, к.м.н., доцент, руководитель отдела охраны здоровья работающих. Гайнуллина Махмуза Калимовна, д.м.н., профессор, вед. н.с. отдела охраны здоровья работающих.
